Способ получения трипептидов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07K5/83 C07K1/08 A61K38/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИПЕПТИДОВ ИЛИ ИХ .СОЛЕЙ где n и RS указаны выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы :кв-х, Ш) где X - изоцианатная группа, в гексаметилфосфортриамиде или с изобут вым эфиром хлормуравьиной кислоты в тетр гидрофуране с последующим взаимодействием полученного продукта с соединением формул Ke-i ОЬ) где У - аминогруппа, в результате получают производное N-заме щенной аминокислоты формулы О NH -CM -C-HHR |ЧН где RS и RS указаны выше, затем ведут постепенное образование нужно пептидной структуры последовательным сочет нием диметилформамиде п-нитрофениловых зфи}юв оставшихся аминокислот по методу ак тивированных эфиров, причем хромофорную группу используют в качестве защитной груп для С-конечной карбоксильной группы первой аминокислоты. Анализ элюатов проведен хроматографией в тонком слое силикагеля марки F 254 фирмы AGE Мерк, Дармийарт (ФРГ) в различных системах растворителей: А: «-Бутанол - уксусная кислота - вода (3:1:1); В: «-пропанол - этилацетат - вода (7:1:2) С: н-гептан - н-бутанрл - уксусная кислот (3:2:1); Р: хлороформ - метанол (9:1). Пятна на хроматограммах обнаруживают вн чале ультрафиолетовым светом (при 254 мк) затем хлортолуидиновой кислотой. При описании экспериментального материал использованы следующие шкрашения: Бок - 77 ег-бутшюксикарбонил; Вз - бензоил; Взл - бензил: Кбо - карбобензокси; На - нафтиламин; ОпИФ л-нитрофенокси; «На - н-нитроапилид; иТос - «-толуолсульфонил; Фе - фенилалаиин; Лиз - лизин; Вал - валин; Apr - аргинин; Иле - изолецин; Лей - леЙ1щн; тех - хроматография в тонком слое. Гели Сафа;:1екс G-15 и G-25, применяемые для фильтрования, представляют собой сигитые декстрановые гели с различной степенью сшивания, фирмы Фармация Фаин Кемикелс, Упсала (Швеция); гель Сефадекс LH-20 представляет собой оксипропилированный сшитый декстрановый гель фирмы Фармащ1я Фаин .Кемикелс, Упсала (Швеция). Пример 1. Н-Лей-Лей-Арг-/1На«2НС1 (}. А. CIO-Apr(NO2)-«Ha (Та). В раствор 35, 3 г (0,01 моль) сухого Кбо-Apr (N0)-ОН в 200 мл свежеперегнанного N, N, N/ N N N-гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре при перемешивании, добавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина и 24,6 г (0,15 моль) и-нитрофенилизоцианата. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в 2 л 2%-ного раствора бикарбоната натрия при перемешивании. Вьп1авший осадок отфильтровывают, три раза промывают по 0,5 л 2%-ного раствора бикарб ната натрия, два раза по 0,2 л дистиллированной воды, два раза по 0,5 л 0,5 н. соляной кислоты и пять раз по 0,2 л дистиллированной воды. Высушенный продукт суспендируют в теплом метаноле. Нерастворивщуюся часть, представляющую собой N. N-бис-и-нитрофеннлкарбамид отфильтровывают. Фильтрат чистят .гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом. Выход 29,8 г (63,0%); fa; т.пл. 185-188С:. омогенность по ТСХ в системе Р; а -1, З (с-1,1, уксусная кислота). Б. Кбо-Лей-Арг(М02)-/1На (1б). Раствор 5,0 г (10.6 ммоль), J а в 21 мл укусной кислоты и 22 мл 4 н. НВг в уксусной ислоте при полностью сухих условиях перемеивают 1 ч и медленно вливают в 200 мл сильо перемешиваемого эфира в осадок выпадает ,5 НВг. H-Apr(N02)-wHa. Эфирный раствор декантируют и гранулироанный остаток обрабатывают еще три раза по 00 мл эфира для удаления бензилбромида и збытка НВг и уксусной кислоты. После сушки в вакууме над пятиокисью фосора выход бромгидратной соли производного минокислоты количественнь1Й (4,87 г). 4,87 г 10,6 ммоль) 1,5 НВг. HApr(NO2)-/jHa раствояют в 50 мл перегнанного диметилформамида. . аствор охлаждают до и добавляют к неу 1,6 г (15,9 ммоль) триэтиламина для выделе ия Н-Арг(М02)-«На из его бромистоводородой соли. Смесь оставляют на I ч в сухих услоиях. Выпавший триэтилбромид отфи чьтровывают и фильтрат охлаждают до . Добавляют 4,3 г (12,7 ммоль) CPO-Leu-OpNP и медленно поднимают температуру раствора. Через 3 ч рас вор снова охлаждают до и буферируют 0,5S г (5 ммоль) триэтиламина. Буферирование повторяют еще раз через 2-3 ч. Через 24 ч раствор упаривают при в вакууме досуха. Остаток обрабатывают три раза по 100 мл дистиллированной водой и сушат в вакууме. Сухой остаток растворяют в метаноле и чистят гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом. :; Выход 6,1 г (98%) аморфного , гомогенность по тех показана в системе Р; Mj/ -33,3 (cjs 1,0 метанол). б. Кбо-Лей-Лей-Арг(М02)-«На (В). Иоюдные вещества: 2,8 г (4,t7 ммоль) Д, б и 2,22 г (5,72 ммоль) Кбо-Лей-ОпНФ. Метод синтеза соответствует примеру J, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 2,5 г (80%) аморфного I в, гомогенность по тех в системе Р; -9,9 (сг ,0 метанол). Г. Н-Лей-Лей-Лрг.лНа-2 HCI (1 г). Для отщепления нитрогруппы, защищающей гуанидиновую функцию аргинина и группы Кбо, в реакционный сосуд прибора Сакакибара помеща ют 134,2 мг(0,192 ммоль) и подают 5 мл сухо го фтористого водорода, реакционную смесь перемещивают в течение 1 ч. Затем фтористый водород отгоняют при пониженном давлении и сухой остаток растворяют в диметилформамиде, добавляют 0,25 мл концентрирюванной соляной кислоты, раствор упаривают и конверсию фтори товодородного производного пептида в его соля нокислую соль повторяют. Очистка. Остаток после последнего выпаривания растворяют в 5095.-НОЙ уксусной кислоте и чистят хроматографией на колонке с Сафадексом G-25 в равновесии с 50%-ной уксусной кислотой. Фракцию элюата, содержащего чистый хлоргидрат трипептида, лиофилизуют. Выход 80,0 мг аморфного вещества X содержание хлора 11,83%, гомогенность по ТСХ в системе А; ,9 (,59, 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот дал следующее соотяо- . щение Лей 2.0; Apr 0,95. Пример 2. N-Бз-Лей-Лей-Арг-пНа.НС Ш). А. М -Бз-Лей-Лей-Арг(ЫО2)-нНа (IJa). Исходные вещества 703 мг (1 ммоль) 1в и 272 мг (1,2 ммоль) бензойного ангидрида Метод синтеза. Декарбоксилирование вещеста ваТ ведут в условиях примера 1, Б. Отфильтровьтвают сухой продукт Д Лeй-Лeй-Apг(N02) -rtИa-HBг. Фильтрат охлаждают до и добавляют 272 мг (1,2 ммоль) бензойного ангиярида. Через 3 ч раствор принимает комнатную температуру. Его снова охлаждают и буферируют 0,07 мл (0.5 ммоль) триэтиламина. Буфсрирование снова повторяют через 3 ч. Через 24 ч раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают и сушат, как описано в примере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография в колонке . с Сафадексом LH-20 в метаноле. Выход 550 мг (827) аморфного вещества Д а; гомогенность по ТСХ в системе Р; .-3,6° (с 1,01 диметилформамид). Б. М Бз-Лей-Лей-Ар лНа«НС1 (Я). Исходное вещество 554, 8 мг (0,828 ммоль) Яа. Синтез в условиях примера 1, Г. Гелевая хроматография на Сефадсксе G-15 в 20%-ной уксусной кислоте и Сефадекс LH-20 в метаноле. Выход 476 мг (87%) лиофилизовапного аморфHoroJJ, содержание хлора 5,30%, гомогенность по ТСХ в системе А; ,0 (, уксусная кислота). Анализ показал следующее соотноще1ше аминокислот Лей 2,0; Apr 0,95. Пример 3. Н-р-циклогексил-Ала-Вал-Арг/iHa-2HCI (Ш). А. K6o-B№Apr(N.Oj)-wHa (Ша). Исходные BeuiecTBa 20,6 г (43,5 ммоль) I а 20,3 г (54,3 моль) Кбо-Вал-ОпПф. Метод синтеза в условиях примера 1, Г. Очистка. Перекристаллизация сырого продука из метанола. Маточную жидкость чистят геевой хроматографией на Сефадексе LH-20 в етаноде. Выход 23,2 г (93,3%) Ш а; т.пл. 200-202 С; омогенность по ТСХ в системах Р, +5,8° (с S1,0 |щметилформамид). Кбо-;3-1шклогексил-Ада-Вал-АрГ(МО2)иНа.(Щв). Исходные вещества 0,48 г (0,83 ммоль) III а 0,53 г (1,24 ммоль) Кбо- -циклогексил-АлаяНф; т.пл. 105-106 С; -28,8 (.O иметилформамид). Метод синтеза в условиях примера 17Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сафадеке LH-20 в метаноле. Выход 531 г (88%) аморуфногоДГ в, гомогеность по ТСХ в системе Р; а - 7,3 (cs2,0 иметилформамид). Н-диклогексш1-Ала-Вал-Ар пПа2НС1 (Ш). Исходное вещество 120,4 г (0,165 ммоль) Iff. Метод синтеза в условиях примера 1, Г. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе -15 в 20 б-иой уксусной кислот),. Выход 55,6 мг (55%) лиофилизованного аморфного 1И. содержание хлора 11,32%, гомо генность но тех в системе А; а - 36,8 (с:0,62, 509 ;-мая уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; |3-цнклогекснл-Ала 1,1; Apr 1,0. Пример 4. N-Бз- -циклогекснл-Ала-Вал-Арг-пНа-НС (IV). А. N Бз-р-циклогексил-Ала-Вал-Apr(NO2)лНа (а). Исходные вещества 243 мг (0,335 ммольЩ в и 93 мг (0,41 ммоль) бензойного ангидрид Синтез в условиях примера 2 А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 147 мг (63%) TVa; тлтл. 148-152С, го могенность по тех в системе Р; а -6,33° (с i 0,84 даметилформамид). Б. N-Бз- ч иклoгeкcил-Aлa-Baл-Apt -лНа-НС (ly б). Исходное вещество 106.0 мг (0,152 ммол . Метод синтеза в условиях примера 1 Г. Очистка. Гелевая хроматография на Сефад се G-15 в 20%-ной уксусной кислоте. Выход 86,7 мг (84%) лиофилизованнаго .аморфного .вещества IV, содержание хлора 5, гомогенность по ТСХ в системе А; оЦ .-77 (с 0,3, 50%-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Д-гексил-Ала 1,2; Apr 1,0. Пример 5. N-Бэ-N-циклoгeкcил- -Aлa-Baп -Арг-/|На«НС1 (7). A.N-Kбo-N- иклoгeкcил-Д-Aлa-Baл-Apг(NO -пНа (Y а). Исходные вещества 286 г (0,5 ммоль) и 300 г (0,7 ммоль) N-CBO-N-циклогексил- -Ала-OpNp. Синтез в условиях примера 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефаде се LH-20 в метаноле. Выход 313 мг (86%) аморфного Tf а, гом генность по ТСХ в системе Р ; 1огЦ +0° (с 1,0 диметилформамид). Б. Ы- Бз-Ы-циклогексил-Д-Ала-Вап-Арг(ЫОз -иНа (У б). Исходные вещества 300 мг (0,413 ммоль) и 123 мг (0,544 ммоль) бензойного ангидрид Синтез в условиях примера 2, А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефаде се LH-20 в метаноле. Выход 243,5 мг (87%) аморфного .V б, го могенность по тех в системе Р; ,5 (с г 0,43 в диметилформамиде). B.N-Б N-днклoгeкcил-(3-Aлa-Baл-ApгpHa НС1 (VB). Исходное вещество 170 мг (0,242 ммоль) Метод синтеза в условиях примера 1, Г. Очистка, fелевая хроматография на Сефадеке LH-20 в метаноле. Выход 126 мг (76%) лиофилизованного морфного вещества V; содержание хлора 5,11%, омогенность по ТСХ в системе А; а) - 38, (с 0,69; 50 с-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал cooTHOirreие Вал 1,0; М-циклогексил-/ -Ала 1.3; Ар.гО,9. П Р и м е Р 6. ыСвз-Вал-Вап.Арг-иНаЧНС (VJ), A.Кбо-Вал-Вап-Арг-(Ы02)-лНа (| а). Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) IlJa и 1,6 г (4,2 ммоль) Кбо-Вал-О«Нф. Метод синтеза в условиях примера 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 1,9 г (82%) аморфного 5 з гомогенность по ТСХ в системе Р. Б. Бз-Вал-Вал-Арг(М02)-иНа ( б) Исходные вещества 1,9 г (2,83 ммоль) YJ а и 0,77 г (3,4 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза по примеру 2, А. Очистка. Геяевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 1,45 г (80/с) аморфного VI б, гомогенность по ТСХ в системе Р; (а.) +5,6° (с si,01, диметилформамид). B. / -Bз-Baл-Baл-Apг-«Ha HCI (). Исходное вещество 362 мг (0,564 ммоль) Vi6. Метод синтеза в условиях примера 1, Г. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход мг (69,79) лиофилизованного аморфного YI; содержание хлора 5,547, гомогенность по ТСХ в системе А; . - 57,0 (с 0,65, 509б-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 2,0; Apr о,9. Пример 7. М Бз-Лей-Вап-Арг-«На-НС1 (VH). A.Kбo-Лeй-Baл-Apт(NO2)-иHa ). Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) 111 а и 1,7 г (4,2 ммоль) Кбо-Лей-ОмНа. Метод синтеза в условиях примера 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 2,05 г (87%) аморфного Я1 а, гомогенность по ТСХ в системе Р. Б. N -Бз-Лeй-Baл-Apг(NOJ)-nHa (УПб) Исходные вещества 1,75 г (2,55 ммоль) VII а и 695 Ml- (3,06 ммоль) бензойного ангидрида Метод синтеза в условиях примера 2, А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 1,49 (91%) аморфного 3J б,гомогенность по ТСХ в системе Р; a)i +2,4 (,01, диметилформамид). B.ГГБз-Лей-Вал-Арг-иНа.НС1 (Vy). Исходное вещество 319 мг (0,486 ммоль) тШб. Метод синтеза в условиях примера 1, Г. Очистка гелевой хроматографией на Сефадск се G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. 276 мг (88%) лиофилизованного аморфного V1J, содержание хлора 5,41%, гомогенность по тех в системе А; aJij -52 (с 0,65, уксусная кислота) аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0 Лей 1,1; Apr 0.95 Пример 8. ГГБз-Иле-Вал-Арг-оНа. HCI О/Ш A.KбoИлe.Baл-Apг(N02)иHa (V а). Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) Ща и 1,7 г (4,2 ммоль) Кбо-Иле-ОяНф, Метод синтеза в условиях примера 1. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 2,0 г (85%) аморфного УТЦ а, гомогенность по тех в системе Р, Б. N -Бз.Иле-Вал-Арг(Ш2)-лНа (). j1cxoAHMe вещества 1,75 г (2,55 ммоль) VIII а и 695 мг (3,06 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза по примеру 2, А, Очистка, Гелевая хроматография на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 1,46 г (89%) аморфного.VIII б, гомогенность по ТСХ в системе, Р. B..Бз-Илe-Baл-Apг-яHaHCI (УЩ). Исходное вещество 319 мг (0,486 ммоль) VIИ Метод синтеза в условиях примера 1, Г. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 264 мг (84%) лиофилизованного аморфного XnTi; содержание хлора 5,43%, гомогенность по ТСХ в системе А; -29,9 (с S 0,59; 50%-ная уксусная кислота) Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Иле 0,9, Apr 1,1. Пример 9.1 / з-Вал-Иле-Арг-яНа.НС (IX) А. K6o-Kne-Apr(NOj)-nHa ( а). Исходные вещества 4,9 г (10,4 ммоль) и 6,2 г (16 ммоль) Кбо-Иле-ОиНф. Метод синтеза в условиях примера 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход,75 г (78,1%) частично кристаллического ТХ. а; гомогенность по ТСХ в системе .Р; а +2,3 (,0 диметилформамйд). Б. 1 о-Вал-Арг(ЫО2)-яНа (б). Исходное вещество 800 мг (1,37 ммоль) PC а и 615 мг (1,65 ммоль) Кбо-Вал-ОиНф. Метод синтеза как описано в примере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 833 мг (88,5%) аморфного 1X6; гомогенность по ТСХ в системе Р; Q jj а +3,2 (с 1.1 яиметилформа мкд). В. N -Бз.Baл-Илe-Apг(NO2)-nHa (). ИсходнЫ1е вещества 500 мг (0,73 ммоль) Щ б и 198 мг (0,876 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза как в примере 2, . Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20, метанол. Выход 374 мг (78%) аморфного 2f в , гомогенность по ТСХ в системе Р; +1,9 (csO,99 диметилформамии). Г. .Бз-Вал-Иле-Арг.нНа-НС1 (S г). .-.-. гI - Исходное вещество 200 мг (0,305 ммоль) IX в. Метод синтеза как описано в примере 1. Г. Очистка. Гелевая хроматог-рафил на Сефадеке G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 153 мг (77,5%) лиофилизованного морфного ; содержание хлора 5,409, гомоенность по ТСХ в системе А; ,4 (сгО,64,50%-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал соотгюигеиеВал1,0; Иле 1,1; Apr i,i. Пример 10. М Бз-Вал-Лей-Арг-лНа-НС (X). А. Кбо-Вал-Лей.АрГ(мо.,).,1На (X а). Исходные вещества 880 мг (1,5 ммоль) I в и 670 мг (1,8 ммоль) Кбо-Вал-О/;Нф. Метод синтеза как в примере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефаде се LH-20 в метаноле. Выход 882 мг (86%) аморфного X. а, гомогенность по ТСХ в системе Р; (.j;-- 6,6 (с 1,01, диметилформамид). Б. N Бз-Baл-Лeй-Apг(NOJ) (X б). Исходные вещества 400 мг (0,583 ) Х, а и 160 мг (707 ммоль) бензойною ангидрида. Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 279 мг (73%) аморфного X, гомогенность по ТСХ в системе Р; «1Д --0,4° (с - 1,04 диметилформамид). N -Бз-Baл-ЛerI-Apг-wHaHCI (Х). Исходные вещества 150 мг (0,23 ммоль) X б. Метод синтеза, описан в примере ). Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход мг (84,5%) лиофяпизованного аморфного X, содержание хлора 5,45%; гомогенность 10 ТСХ в системе А; а -54,0° (с--0,64; 50Л--йая уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Лей 1,1; Apr 1,0. Пример 11. М з-Иле-Илс-Арг.л На«НС1 (х1). А. Кбо-Иле-Иле-Арг.(М02)-«Иа (а). Исходные вещества 800 мг (1,37 ммоль) ,.1ла и 640 мг (1,66 ммоль) Кбо-Иле-О Мф. Метод синтеза описан впримере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек:се LH-20 в метаноле. Выход 838 Ml- (87,5%) частично кристалли ческого Xi а; гомогенность по ТСХ в систем Р; (а) 5 -5,7 (с 1,04, диметилформамид Б. N --B3-Hjie-Apr(Np2)-«Ha ( б). Исходные вещества 440 мг . (0,63 ммоль) Х1 а и 171, мг (0,76 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефад се LH-20 в метаноле. Выход 409 мг (97%) частично кристаллич кого X б; гомогенность по ТСХ в истеме В. | Г Бз-Иле-Иле-. ЛрглНа.НС (в). Исходные вещества 201 мг (0,3 ммоль) X Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 172 мг (87%) лиофилизованного аморфного 1(; содержание хлора 5,33%, гомогенность па тех в системе А; Ial2 - (с 50,67; уксусная кислота). Аминокислотный анализ дач соотношение Иль 2,0; Apr 0,9. Пример 12. N-Бз-Лей-Иле-ApRnHarHCI ( А. Кбо-Лей-Иле-Арг(ы02)-иНа(ХМ а). Исходные вещества 800 мг (1,37 ммоль) ) а и 640 мг (1,66 ммоль) Кбо-Лей-0«Нф. Метод синтеза описан в примере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефа, дексе LH-20 в метаноле. Выход 722 мг (81%) аморфного XII а, г могенность по ТСХ в системе Р; ,3 (с:: 1,02, диметилформамнд). Б. f -Бз-Лей-Иле-Apr(МО2)-пНа (ХИ б). Исходные вещества 500 мг (0,72 ммоль) а и 205 мг (0,8,6 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза описан в примере 2, А, Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 482 мг (82%) аморфного XII в, го могенность по ТСХ в системе Р; аЦ +0,5 (с 11,03, димeтилфopмaмн. В. .(-Бз-Лей-Иле-АрГ-л НзНС (. Исходное вещество 193 мг (0,288 мМоль) Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 3%-ной уксусной кислоте. Выход 166 г (86%) лиофилизованного аморфного XII; содержание хлора 5,34%J гомогенность по ТСХ в системе А; (ссО,67, 50%-ная уксусная кислота). Аминокислотньгй анализ йоказал соотноше ние Лей 1,0; Иле 1,2; Apr о,9. Пример 13. М з-Иле-Лей-Apr -пНа.НС (ХТ|0. А. Kбo-Лeй-Лeй-Apr(NOJ)-nHa ( а) Исходные вещества 880 мг (1,5 ммоль) и 696 мг (1,08 ммоль) К)о-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход ,750 мг (71%) аморфного ХЦ а, гомогенность по ТСХ в системе Р; lul -9,85 (,05, диметилформамид). .; Б. N -Бз-Лле-Лей- Арг(МО2) -«На (Х.т,б). Исходные вещества 498 мг (0,71 ммоль) XIJ1 а и 193 мг (0,85 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелевая. хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Вьш}д 345 г (73%) частично кристаллического xffil б, гомогенность по ТСХ в системе Р; -5,7° (,04, в диметилформамиде). В. N з-Иле-Лей АрР-«На.НС1 (рЗ). , Jjcxoдныe вещества 170мг (0,254 ммоль) (ХД.1 б). Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 129 мг (77%) лиофилизова1шого аморфного XIII; содержание хлора 5,31%, гомогенность по ТСХ в системе А; ,9 (с--:0,68, 50%-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал соотнощекие Лей 1,0; Иле 1,1; Apr },05. 14. N -Бз-Лей-Лей- Apr При м Р -2На.НС1 (Х1У). K6o-Apr(NO2)-«Ha (XIV а). К раствору 3,6 г (10 ммоль) сухого K6o-Apr(NO2)-OH в 200 мл тетрагидрофурана добавляют 1,0 г (10 ммоль) тризтиламина и охлаждают до --10 С в полностью сухих условиях. К охлажденному раствору в течение 10 мин добавляют раствор 1,3 г (10 ммоль) изобутилхл()роформиата в 10 мл тетрагидрофурана. Спустя Ш мин вводят 1,72 г (10 ммоль) 2-нафтиламина. Температуру реакционной смеси подашмагот до комнатной и смесь оставляют при этой температуре на 24 ч. Затем упаривают в вакууме досуха, обрабатывают 3-5 раз дистиллированной водой, 3-5 раз 5%-ным раствором бикарбоната натрия и снова 3-5 раз дистиллированной водой, после чего продукт сущат в вакууме. Очистка. Гелевая хроматография, на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 4,05 г (84%) частично кристаллического XIV а, гом6ге шость по ТСХ в системе Р; a5jj +7,34° (сsi,О, диметилформамид). Kбo-ЛeйApг(NOJ)-2-Ha (Xjy б).. Исходные вещества 1,5 г (3,1 ммоль) XIV а и 1,43 г (3,1 ммоль) Кбо-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 1, Е. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 1,6 г (86%) аморфного б гомогефюсть по тех в системе Р; lajjj -9,1 (,0, диметилформамид). Кбо-Лей-Лей-Apr(N02)-2-Ha ()(У в). Исходные вещества 1,35 г (2,26 ммоль) XIV б и 1,05 г (2,72 ммоль) Кбо-Лей-ОиНф. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выхо 1,0 г (62,4%) частично кристаллического ЙУ в; гомогенность по ТСХ в системе Р « -20,6 (, диметилформамид). Ы -Бз-Лей-Лей-Арг(МО2)-2-На 0 г). Л1сходные вещества 900 мг (1,4 ммоль) ХГУ в и 407 мг (1,8 ммоль) бензойногоангидрида. Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 800 мг (84%) аморфного Х1У г; го могенность по ТСХ в системе Р; ,4 (cd .0; диметилформамид). N Ba-Лей-Лей-Apr-2-На-НС1 (ХДУ). Исходное вещество 350 мг (0,52 ммоль) )уу г Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се G-15 в уксусной кислоте. Выход 260 мг (75%) лиофнлизованного амо|х1)ного JOV; содержание хлора 5,3% гомо генность по ТСХ в системе А; lo:lj -51,8° (сгО,57; уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Apr. 0,95. Пример . N -Бз-Лей-Лей-Apr-1-нитро-2-На НС1 (JW). K6o-Apr(NOj)-l-HHTpo-2-Ha (XV а). Исходные вещества 3,6 г (10 ммоль) K6o-Apr(NO2)-OH и 2,26 г (12 ммоль) 1-1Шт ро-2-нафтиламина. Метод синтеза описан в примере 14, А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек се LH-20 в метаноле. Выход 3,1 г (58,7%) аморфного ){у а гомогенность по ТСХ в системе Р; a}j| -11,8 (csl ;0 диметилформамид). Кбо-Лей-Арг(М02)-1-нитро-2-На (W б). Исходные вещества 950 мг (1,8 ммоль) }5 а и 850 мг (2,2 ммоль) Кбо-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек7 се LH-20 в метаноле. Выход 900 мг () аморфного JQJ б; гомогенность по ТСХ в системе Р; ск -10,2 (csl,02, диметилформамид).. Кбо-Лей-Лёй-Арг(ЫО2)-1-1Штро-2-На (XV в). Исходные вещества 900 мг (1,4 ммоль) ХУ б и 650 мг (1,7 ммоль) Кбо-Лей-О/;Нф. Метод синтеза описан в примере I, Г. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 810 мг (77%) аморфного XV. в, гомогенность по ТСХ в системе Р; . -18,2 (,01; диметилформамид). N-Бз-Лей-Арг(МО2)- 1-нитро-2-На (XV г). Исходные вещества 680 мг (,0,88 ммоль) XV в и 260 мг (1,15 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 480 мг (73%) аморфного JO/ i, гомогенность по тех в системе Р; а д -34,4 (,9 даметилформамид). М -Бз-Лей-Лей-АрГг1-нитро-2-На. HCI (XV}. Исходное вещество 74 мг (0,1 ммоль) XV г. Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадеке G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Выход 47 мг (66%) лиофилизованного аморфного V; содержание хлора 4,949, гомогенность по ТСХ в системе А; ..б (csO,74, 507п-ная уксуснаякислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Apr 0,9. Пример 16. N -Бз-Лей-Лей-Арг-4-нитро-1-На.НС1 (). Кбо-Арг(МО2)-4-нитро-1-На. Исходные вещества 3,6 г (10 ммоль) 6o-Apr(NO2)-OH и 2,26 мг (12 ммоль) 4-Нито-1-нафгиламина. Метод синтеза описан в примере 14, А. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадеке LH-20 в метаноле. Выход 2,9 г (557с) аморфного }фГ, гомоlalj -n,4 енность по ТСХ в системе Р; сс1,01, днмети:1формамид). Кбо-Лей-Apr (Ы02.)-4-нитро-1-На (XVI G). Исходные вещества 650 мг (1,23 ммсль) 1 а и 560 мг (1,45 ммоль) Кбо-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадеке LH-20 в метаноле. Выход 520 мг (66%) аморфного .XVI б, гоогенш)сть по ТСХ в системе Р и В; -11,8° (,2, диметилфор.мамид). Кбо-Лей-Лей-Арг(ЫО2)-4-нитро-1-На ( в). Ислодные вещества 520 мг (0,81 м.моль) 7l б и 375 мг (0,87 ммоль) КГю-Лсй-ОиИф. Метод синтезаописан н при.мере 1, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадеке LH-20 в метаноле. Выход 378 мг (64%) частично кристаллического )W1 в; гомогенность по ТСХ в системе : Р; а У -18,о (cs,0, диметилформамид). М -Бз-Лей- Лей- Apr.(NOj) -4-нитро-1 -На ( г) Исходные вещества 150 мг (0,2 ммоль) в и 57 мг (0,25 ммоль) бензойного анпщрида. Метод синтеза описан в примере 2, А. Очистка. Гелевая хроматография иа Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 120 мг (83%) аморфного 1 г; гомогенность по тех в системе Р; ,9 (csO,95; диметилформамид). К1 :Бз-Лей-Лей-Аргг4-нитро-1-На.НС{ ()..; Исходное вещество 120 мг (0,165 ммоль) г Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе GlS в 33%-иой уксусной кислоте. Выход 48 мг (42%) лиофилизованного аморфного XVI; содержание хлора 4,95%, гомогенность по ТСХ в системе А; (а 36,0 (сЛ,71, 50%-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0;Ар,9. . Пример 17, N -Бз-Лей-Лей-Лиз-TiNajiHCt (). ;А. М Вок-Лид-(6-Кво)-йНа (5Cvil а). К раствору 6,3 г (11,2 ммоль) N -Бок. Лиз-(§-Кбо)-ОН дициклогексиламина в 40 мл сухого свежеперегнанного N, N, N, N-гексаметилфосфортриамид при. комнатной температуре добавляют 5 г (30,5 моль) я-нитрофеннлизоцианата при перемешивании в сухих условиях. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре, затем обрабатывают как в примере 1, Д. НерастворивШ)тося часть, состоящую из N N-бис-п-иитрофенилкарбамида отфильтровывают, фильтрат тастят гелевой хроматографией иа колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии с метанолом. Выход 4,17 г (74,5%) частично кристаллического ХС а; гомогенность по ТСХ в системе Р; ,7 (csl,0, диметилформамид). Б. Ы -Бок-Лей-Лиз.).яНа (XVII б). 2,20 г (4,4 ммоль) а растворяют в 10 10 мл свежеперегнанной трифторуксусной кислоты в безводных условиях. Реакционную смес перемеишвают 1 ч при комнатной температуре, затем медле шо вьшивают в 150 мл сухого сильно перемешиваемого эфира, после охлаждения выпадает в осадок СРзСООН Н-Лиэ- ( -Кбо)-пНа. Эфирный раствор декантируют ц доорфный осадок обрабатывают эфиром (3 х х75мм). После сушки в вакууме над PjOs и NaOH выход трифторуксусной соли алошокис 10ТНОГО производного количественный (2,25 г). Раствор 2,25 г (4,4 ммоль) CFjCOOH-H-Лиз-(-Кбо)-пНа в 10 мл диметилформамида охлаждают до -10° С и к нему добавляют 0,78 мл (5,5 моль) триэтиламина для выделения аминокислотной соли. Добавляют 2,4 г (6,5 ммоль) Бок-Лей-ОиНф и .температуру раствора поднимают до комнатной. Через 3 ч раствор вновь охлаждают до -10°С и буферируют 0,31 мл (2,2 ммоль) триэтиламина. Буферирование повторяют еще раз через 2-3 ч. Через 24 ч раствор упаривают при 40° С в вакууме досуха. Остаток обрабатывают дистиллированной водой (3x20 ммл), затем сушат в вакууме. Сырой сухой остаток растворяют в метаноле и чистят гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом LH-20 в равновесии Выход 1,70 г (70%) аморфного XVII б, гомогенность по ТСХ в системах Р и В; Н;4, (cj:l,l; диметилформамид). В. М -Бок-Лей-Лей-Лиз-(-Кбо)-иНа (JWJb). сходные вещества 950 мг (1,55 ммоль) б и 1,16 мг (3,1 ммоль) Бок-Лей-ОиНф. Метод синтеза описан в примере 17, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 985 мг (88%) аморфного XVII в, гомогенность по тех в системе Р; (aj-i° -22,0° (cd,0; диметилформамид). Г. N -Бз-Лей-Лей-Лиз-(5 -Кбо)-«На. 1сходные вещества 1,25 г (1,4 ммоль) Хщ1 в и 384 мг (1,7 ммоль) бензойного ангидрида. JMeтoд синтеза. Декарбобутилоксилирование 3WJ ведут в условиях, описанных в примере 17, Б. Раствор сухого СР,СООН«Н-Лей-Лей-Лиз-(6 Кбо)-пНа в 20 мл диметилформамида охлаждают до -10° С затем добавляют 200 мл (1,45 ммоль) триэтиламина для выделения амина пептида из его соли. В раствор при -10° С вводят 384 мг (1,7 ммоль) бензойного ангидрида, после чего буферирование и обработку осуществляют, как описано в примере 17, Б. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе LH-20 в метаноле. Выход 920 мг (90%) частично кристаллического XVll г; гомогенность по ТСХ в системах Р и В; ,95° (сг1,02; диметилформамид). . Д. N -Бз-Лей-Лей-Лиз-пНа«НС1 (). Исходное вещество 300 мг (0,41 моль) 3W)l г. Метод синтеза описан в примере 1. Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе G-15 в 33%-но.й уксусной кислоте. Выход 170 мг (66%) лиофилизованного аморфного содержание хлора 5,51%; гомогенность по тех в системе А; la -50,5° (csO,62; уксусная кислота).

Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Лиз 0,35. ,

Пример 18. N -Бз-Фe-BaлAp (Xylll).

.А. K6o-Apr(N02)-«Ha (XVJJ а).

1),К раствору 35,3 г (0,1 моль) сухого КбоАрг (NOj)-OH в 200 мл сухого свежеперегнанного N, N, NjNjN N -гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре при перемешивании добавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтнпамина и 24,6 г (0,15 моль) паранитрофенйлизош аната без доступа влаги. После 24-часовой выдержки при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 2 л 2%-иого раствора бикарбоната натрия при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают, трижды промывают 0,5 л 2%-ного раствора бикарбоната i натрия, дважды 0,2 л, дистиллированной воды, затем дважды 0,5 л 0,5 н. соляной кислоты и пять раз 0,2 л дистиллированной воды. Высушенный неочищенный продукт зкстрагаруют теплым (нагретым) метанолом, при этом растворяется целевой и некоторое количество побочных. Нерастворимый остаток, состоящий из N,N -биспаранитрофенилкарбамида отфильтровывают, фильтрат огишают, пропуская через колонку с Сефадексом LH-20, набухщим в метаноле.

Получают 29,8 г (63% XVTfl а), т.пл. 185188° С однородный продукт по данным тонкослойной хроматографии в системах Р и В; -1,3 (,1; уксусная кислота).

2)Растворяют 35,3 г ( 0,1 оль) сухого Кбо-Apr(NOs)-OH в 600 мл смеси тетрагидррфурандиметилформамид (1:1). Вносят 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина, после чего раствор охлаждают до -10 С в абсолютно сухих условиях.

Затем в охлажденную смесь в течение 10 мин по каплям приливают раствор 13,7 г (0,1 моль) изобутилхлорформиата в 50 мл тетрагидрофурана, затем через десятиминутный интервал висюят 16,4 г (0,1 моль) паранитроаиилина. Температуру реакционной массы поднимают до комнатной, раствор оставляют пря этой температуре на 24 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток обрабатывают по 3-5 раз дистиллированной водой, 5%-ным раствором бика боната натрия, опять диспшлиро-ванной водой после чего остаток сушат в вакууме.,

Очистка. Двойная перекристаллизация из метанола. Маточник фильтруют через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 23 г (48,5%) соеданения JL а с теми же физическими свойства ш, что и в предыдущем примере.

3)Раствор 35,3 г (0,1 моль) Кбо-АргХМОг)-ОН в диметилформамиде охлаждают до -10°С

вводят в него 20,6 г (0,1 моль) дициклогексилкарбодиимида и 16,4 г (0,1 моль) паранитроанилииа. Реакционную массу вьщерживают при комнатной температуре, раствор упаривают

досуха и обрабатьшают по 3-5 раз дистиллированной водой, 5%-ным раствором бикарбоната натрия, дистиллированной водой, 0,5 н.соляной кислотой и вновь дистиллированной водой. Остаток сушат в вакууме.

Очистка. Гель-фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.

Получают 14,7 г (34%) соединения т.пл. 186-188 С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах Р

и С; «1 -1,38° (,0; уксусная кислота). Б. Kбo-Baл-Apг(NQ2)nHa б). К 20,6 г (43,5 ммоль) соедине1шя XVIII а добавляют 110 мл уксусной кислоты и 110 мл 4. н. бромистого водорода в уксусной кислоте

в отсутствии влаги. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после чего ее медленно вливают в.750 мл эфира при энергичном перемешивании, в осадок выпадает 1,5 НВг, Н Арг-(,мО2)-«На. Эфирную фазу декаптируют, осадок четыре раза промывают 250 мл сухого эфира для удаления образовавшегося бензилбромида, избытка бромистого водорода и уксусной кислоты. После сушки в вакууме над пятиокисью фосфора получают броМИД производного аминокислоты с ко1гичсственным выходом (20, г).

Раствор 20 г (3,5 ммоль) 1,5 НВг Н -Apr (ЫО2)-иНа в 150 мл в диметилформамиде охлаждают . Затем в него вносят 6,60 г

(65,2 ммоль) тризтиламина для выделения H-Apr(NO2)-/iHa из ее гидробромида. Отфильтровывают образовавшийся бромгидрат триэтил9мина и в фильтрат, охлажденный до -10 С рносят 20,3 г (54,3 ммоль) Кбо-Вал-«-нитро()енокси. Через несколько часов, нагретый до сомнатной температуры реакционный раствор рновь охлаждают и буферируют 2,2 г (21,7 |;1моль) триэтиламина. Буферирование повторяют через каждые 3 ч. Спустя 24 ч реакции

смесь сушат при в вакууме. Остаток обрабатывают трижды 100 мл дистиллированной воды, после чего сушат в вакууме.

Очистка. При двойной перекристаллизации неочищенного вещества из метанола получают

12,4 г (50%) чистого вещества. Маточник очищают фильтрадаей через гель в колонке с Сефадексом LH-20 набухшим в метаноле. Из злюага отбирают фракцию, дающую еще 10,8 г чистого вещества.

В. Кбо-Фе-Вал.Арг(ЫО2)-пНа (XVIJl в).

Исходное 28,6 г (50 ммоль) jwil б и 31,5 г (75 ммоль) Сво-фе-нитро| енокси.

Метод синтеза такой же, как в примере 18,Б

Очистка. Тройная перекристаллизация неочищенного вещества из метанола дает 14,4 г чистого продукта однородного по да1шым тонкослойной хроматографии/ в системе Р. Матощшк очищают фильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле, получают еще 19,6 г чистого вещества однородного по данным тонкослойной хрюматографии в системе Р.

Итого 34 г (94,4%) 1.в; т.пл. 219,5-2224, гомогенного по данным тонкослойной хроматографии в системе Р и 1а.в -17,I (c5l,0; диметилформамид - уксусная кислота 99:).

Г. Ы -Бз-Фе-Вал-Арг(ыО1)-Оме ( г).

Исходные вещества 30,7 г (50 ммоль) Кбо-Фе-Вал-Арг(М02)-Оме и 16,0 г (75 ммоль бензойного аетидрида.

Метод синтеза. Декарбобензооксилйрование Кбо-Фе-Вал-Арг1(МО2)-Оме осуществляют, как

описано в примере 18, Б.

Раствор 30 г (50 ммоль) 1,5 НВг-Н-фе-Вал-Арр(М02)-метилокси в 350 мл диметилформамвда охлаждают до , затем, вносят 7,6 г (75 ммопь) триэтиламина. Раствор перемешивают 1 ч в безводных условиях, после чего отфильтровывают образовавщийся гидробромид триэтиламина. Фильтрат охлаждают до и пршгавают к нему 16 г (75 .ммоль) бензойного ангидрида. Реакционную массу выдерживают 3 ч. при комнатной температуре, вновь охлаждают и буферируют г (25 ммоль) триэтиламина. Операцию буферирования повторяют каждые 3 ч. Реакция протекает в общей сложности в течение 24 ч. Затем раствор упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают и сущат, как описано в примере 18, Б

Очистка. Фильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле.

Получают 26 г (88.9%) соединения XV1I1 в, т.пл. 138-141°С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р) и -39,8 (cil; метанол).

Д. N -Бз-Фе-Вал Apr(NO2)-OH (ЗОДЦ г).

Раствор 11,7 г (20 ммоль) соединения

30/JH г в 200 мл 50%-ного этанола приливают к 200 мл 1н. раствору КОН в 95% этаноле и перемещивают в течение 75 минут при комнатной температуре, пропуская через раствор COj пока рН не достигнет 7.

Раствор упаривают в вакууме до 25 мл, затем разбавляют водой до 500 мл. Раствор четырежды экстрагируют этилацетатом, затем водную фазу подкисляют 1н. соляной кислотой до рН 2,8.

Выпавшую при этом в осадок бензоилтрипептидную кислоту, отфильтровывают и несколько

раз промывают дистиллированной водой. Вещество сушат в вакууме.

Очистка. Двойная перекристаллизация из метанола. Маточник очищают фильтрацией через

Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 10,1 г (88,5%) соединения 1 е в аморфном виде с эквивалентным весом 555,7 г, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах А и В.

Е. М -Бз-Фе-Вал-Арг(мо2).«-нитроанилил ( е).

1)Исходные вещества 7,2 г (10 ммоль) соединершя 1, в и 3,4 г (15 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза аналогичен описанному в примере 1, Г.

Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле..

Получают 5,2 г (75,5%) соединения г, т.пл. 236-237 С, гомогенного-в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах Р и С; o:lj| (, диметилформамид).

2)Исходный материал 5,7 г (10 ммоль) соединения XV1U е. и 2,46 г (15 ммоль) «-нитрофенилизошганата. Метод синтеза в соответствии с описанным в примере 18, А 1). Очистка. Фильрация через Сефадекс LH-20 в метаноле,

Получают 5,3 г, (75,5%) соединения )CV1U е

с т.пл. 235-237°С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах Р и Д; al3j -23,5 (, диметилформамид).

Ж. N -Бз-Фе-Вал-(Арг-л-нитроанш Ид)-HCI (ХУГЦж).

В реактор Сакакибара загружают 345 мг (0,5 ммоль) соединения е и конденсируют в нем 5 мл сухого фтористого водорода. Реакционную смесь перемещивают 1 час при 0°С при этом отщепляется нитрогруппа, защищающая гаунидиновую группу (функцию). Фтористый водород отгоняют в вакууме, сухой остаток растворяют в диметилформамиде. ,Для перевода фтористоводородного производного пептида в его гидрохлорид в димйтилформам;1дньш раствор вносят 0,25 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор упаривают досуха в вакууме. Операцию конверсии повторяют. Остаток растворяют в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 375 мг (80,77о) соединешш XV}U после лиофилизации в виде аморфного порощка с 5,12%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией :В системе А; ( -43,5° (сгО,69; 50%-ная уксус 1ая кислота).

Анализ аминокислот. Валин 1,0; фенилаланин 1,2; аргинин 0,99.

Пример 19. N -3-фенилт1 рпионил-Фе-Вал-Ар1--и-нитроаннлид« НС1 (). (eIшлnpoпинил-Фe-Baл-Apr(NO2)-мeти окси (). Исходиые соединения 30,7 г (50 моль) Кбо-Фе-Вал-Арг(МО2)-метилокси и 16,3 г (60 ммоль) 3-фенилпропионил-к-нитрофенокс Метод синтеза. В соответствии с примерам 18, Б. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 25,2 г (82,5%) соедине ния XlX а, гомогенного в соответствии с тон кослойной хроматографией в системах Р и В N -3- Фeнилпpoпиoш л-Фe-BaI Apг(N02)-OH(m:б). Исходный материал 7,1 г (11,5 ммоль) со динения XIX а. Метод синтеза. В соответствии с описанньш в примере 18.. Ошстка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Пол чают 6,5 г (93%) соединения XIX б с эквивалентным весом 584,1 г гомогенного в соответствии с тонкослойной хрома тографией всистемах А и В; -9,3 (csl,0, метанол). Ы З-Фенилпропионил- Фе- Вал- .ApiXNO ) -и-нитроанилид (Xj)C в). Исходный материал 3 г (6 ммоль) соедине ния 5.6 И 1,23 г (7,5 ммоль) п-нитрофени изоцианата. Метод синтеза. В соответствии с описанным . в примере 18, А, 1). Очистка. Фильтращя через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 2,65 г (66,3%) соедине ния XIX в, гомогенного в соответствии с тон кослойной хроматографией в системе Р. N -3-Фенилпропионил-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид.НС (). Исходный материал 179 (0,25 ммоль) соединения ЗФС в. Метод синтеза-в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 45 мг .(26,5%) соединения после лирфильной сушки (сушки вымораживанием) в аморфном виде, с 4,91%-ным содержанием хло-ра, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; -36,7° (о 0,71; в 50%-ной уксусной кислоте) . Анализ аминокислот: Валин 1,0; фенилаланин 1,1; аргинин 0,99. Пример 20. Н-Фе-Вал-АрГ(И-нитроанилид-2.НС1 (. Исходный материал 198 мг (0,28 ммоль) соединения ХУП1 в. Метод синтеза. В соответствии с примером 1 Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-25, в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 170 мг (61,0%) аморфного :лиофилизованного сое;у нения Ш, с 11,37%-ным содержанием )атора. гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А «ljf --26,3 (сл0,61; 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот; Валин 1,0; фенилаланин 0,95; аргинил 1,0. Пример 21. Н-Фе-Вал-Арг-п-нитроаншшд,2НС1 (XJI). А. Кбо-Фе-Вал-Арг(МО2)-«-нитроа Шлид (XXIn). Исходные материалы 335 мг (0,46 ммоль) соеданения XVlII в и 317 мг (0,75 ммоль) , Сво-Фе-п-нитрофенокси. Метод синтеза. В соответствии с примером 18, Б. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в диметилфо мамиде. Получают 282 мг () соединенияXXI а; т.пл. 201-204°С; гомогенного в соответствии с тонкослойной хромато- . графией в системе Р; ( -1,02 (ciO,98, диметилформамид). Б. Н-Фе-Вал-Арг-я-нитроанш1Ид НС1 0). Исходные материалы 92,9 мг (0,107 ммоль) соединения ХХГ а. Метод синтеза. В соответствии с примером 18, Б. Очистка. Фильтрацией через Сефадекс G-25, в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 59,5 мг (73,1%) аморфного лиоилизованного соединения XSl с 9,18%-ным одержанием хлора, гомогенного в- соответстии с тонкослойной хроматографией в систее А; а 2.19,7° (саО,76; 50%-ная укусная кислота). Анализ аминокислот: Валин 1,0; фенилалаин 2,2; аргинин 0,98. Пример 22. w-Me-Bz-Фе-Вал-Аргнитроанилид.НС (ХХ|Г). А. и-М|-в2-Фе-Вап-Лрг(МО2)-и-нитроилид (XXII а): Исходный 1атериап 155 мг (0,216 ммоль) оединения в и 83,2 мг (0,324 ммоль) - Ме-Вг-п-нитрофенокси, т.пл. 169-172°С. Метод синтеза. Аналогично описанному в приере 18. Очистка. Фильтрацией через Сефадекс LH-20 метаноле. Получают 69,5 мг (45%) аморфного соединеН а, гомогенного в соответствии с тонслоиной хроматографией в системе Р; -26,1° (сгО,69; ддаметалформамид). Б. «-Ме-Вг-Фс-Вал-Арг.-,и-нитроилид-НС (). Исходный материал 68,98 мг (0,0965 ммоль) единения ЗКИ а.; Метод синтеза. В соответствии с примем 18,

Очистка. Фильтрацией через Сефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте.

Получают 44,5 г (66%) аморфнор) сублима{фонно высушенного соединения XXII в 5,01%ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; Ialj ,8 (,70; 50%-ная уксусная кислота).

Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0;

АргЛД

Пример 23. N -Ацетил-Фе-Вал-Арг-.

-и-нитроакилид НС1 (XXJU)А. N Aцeтил-Фe-Baл-Apr(NO2)-л-китроанилид (56(111 а).

Исхойньш материал 233 мг (0,33 ммоль) соедине1шя в и 41 мг (0,40 ммоль) уксусного ангид да.

Метод синтеза. В соответствии с примером 1

Ошстка. Фильтрация через Сефадекс LH-2b :в метаноле.

Получаиот 118 мг (66%) етединения ТОЧИ а гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в систейе Р; -3,6 (сг1,16; даметилформамид).

Б. М 1Ацетил-Фе-Вал-Арг;и-нитроанилид НС1.

Исходный латериал 116 мг (0,185 ммоль) соединения 3Q а.

Метод синтеза в соответствии с примером 1, Г.Очистка фильтрацией через Сефадекс G-155 в 20%-ной уксусной кислоте.

Получают 90 мг (79%) аморфного сублимационно высушенного соединения ЗЙ в 5,59%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии. с тонкослойной хроматографией в системе А; a}Ji -21,0° (csO,62; 50%-ная уксусная кислота).

Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,2; Арг1,1.

Пример 24. N -и-октаноил- -Вал-АрГгя-нитроашшидНС (5).

А. N н ктaнoилФe-Baл- Apf(NO2) -и-нитроанилнд (JOflV а).

Исходный 1 ериал 207 мг (0,283 ммоль) соединения XV1U в и 109 мг (0,41 ммоль) п-1штрофенилового эфира каприловой кифоты.

Метод сшггеза. В соответствии с примером 18, Б.

Очистка. Фильтращ1я через Сефадекс LH-20 в метаноле.

Получают 172 мг (84%) аморфного соединения XXIV а, гомогещюго в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; ( (с 0,5 диметилфор}М амид),

Б. N-/ -Oктaинoил-Фe-BaлApfrл.ffltpoaни га1Д«НС1 ().

Исходный мдтериал 129,4 мг (0,182 ммоль) соединения XXlVa/,

Метод синтеза в соответствии, с примером 18

Очистка фильтрацией через Сефадекс Gr, в 33%-ной уксусной кислоте.

Получают 109 мг (85%) aмopфнoJ;p высуиюнного сублимацией соединения XJUV с 4,96%ным содержанием хлора, гомогенного согласно тонкослойной хроматографии в системе А; -29,5 (,7, 50%-ная уксусная кислота).

Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0; Apr. 0,95.

Пример 25. N -Циклогексилкарбонил-Фе-Вал-Арг.я-нитроанилид.НС (Х).

А. N -Циклогексилкарбонил-Фе-Вал Apr (NO2-и-нитроанилид ( а).

Исходный материал 233 мг (0,33 ммоль) соединения в и 100 мг (0,40 ммоль) и-нитроф нилового эфира циклогексилкарбоно.вой кислоты.,

Метод синтеза аналогично примеру XVIII.

бчисткафильтраадей через Сефадекс Тн-20 в метаноле.

Полазают 117 мг (50%) аморфного соединения Л1 а, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; -10,90 (ciiO,23 диметнлформамид).

Б. fv -Циклoгeкcи Jкapбoнил-Фe-Baл-Apr-и-нитpoaнилид HCI (.

Исходный jjiaTepHan 48,02 мг (0,069 ммоль) соединения а.

Метод синтеза в соответствии с примером 18, Е.

Очистка фильтрацией через Сефадекс G-15 в 50%-ной уксусной кислоте.

Получают 33,7 мг (81%) аморфного сублиNiaimoHHo высушенного соединения JJXV в 5,11%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; , -32,3° (саО,68, 50%-иая уксусная кислота).

Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,3; Apr-. 1,0

Пример 2 Ы -Тос-Фе-Вал-АрГ; -нитроанилид ИС1 CXXVI).

А. млГос Фе-Вал-АргХ Рг)-и-нитро1ш1лид (XXVI а),

Исходный материал 360 мг (0,5 ммоль) со,динеш1я XVIII в и ISO мг (0,95 ммоль) л-толуолсульфохлорида. i Метод синтеза. Раствор 360 мг соединения |XV|p в в 1 мл уксусной кислоты и 1 мл

5,6 и, НВг в уксусной кислоте в безводных условиях перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем по кап,лям приливают в перегнаннь зфир П|Я энергичном перемешивании; в осадок выпадает

350 мг 1,5н;-НВг H-Фe-Baл-Aprj N02)-я.нитpo{цвиМЁДа.

Эфирную фазу декантируют, осадок трижды {намывают эфиром. После сушки в вакууме над пятиокисью фосфора получают гидроброми производного аминокислоты с количественным выходом. Гидробромид растворяют в 4 мл да метилформамида. Раствор охлаждают до -ЮС и |1обавляют 75 мг (0,75 ммоль) триэтиламина для вьщеления Н-Фе-ВалАрг М02)-и-нитроанилида из его гидробромида. Реакция длится 1 ч в безводных условиях. Отфильтровывают образовавшийся гидробромид триэтиламина, фильтрат оставляют на 3 часа при комнатной температуре, затем охлаждают до -ЮС и бу ферируют 25 мг (0,25 ммоль) триэтиламина. Операцию буферирования проводят каждые 23 ч. Реакцию продолжают в общей сло)остн 24 ч, раствор упаривают досуха при в вакууме. Остаток трижды обрабатьтают дистил лированной водой и сушат в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и чистят гельфильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 135 мг (26,5%) аморфного соединения tit а, гомогенного в соответствии с тон кослойной хроматографией в системе Р; 1о:1« +0 (cj:l,0; диметилформамид). Б. М Тос-Фе-Вал-Арг:ПтНитроанилид на (). Исходиый материал мг (0,11 ммоль) соединения 5CXVI а. Метод синтеза в соответствии с примером 18 Очистка фильтрацией через Сефадекс G-I5 в 20%-ной уксусной кислоте. Получают 63 мг (78,4%) аморфного сублимационно высушенного соединения XXyf-B 4,79%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; if)° (сЮ,73; 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот. Вал 1,0; Фе 1,2; Apr. 1,0 Пример 27. А. Ы -Амино-Бз-Фе-Вал-Арг-и-нитроаннлид«2НС1 (). Кбо-и-Амино-Бз-Фе-Вал-Арг(М02)-п-нитроанилид (XXIII а). Исходньш материал 233 мг (0,33 ммоль) соединения в н 170 мг (0,44 ммоль) Кбо-«-амино-Бз-п-нитрофенокси; т.пл. 169-172 0 Метод синтеза аналогично описанному в примере 18. Очистка фильтрацией через Сефадекс LH-20 в метаноле. Попучаюг 55 мг (20%) аморфного соединения X. а, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; -30,2 (с:50,53, диметилформамид). Б. М и-Ам-Бз-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид.2НСГ(5«у11). Исходный материал 46,81 мг (0,056 ммоль) соединения XXVII а. Метод синтеза в соответствии с примером 18, Е Очистка фильтрацией через Сефадекс G-15 в уксусной кислоте. Получают 15 мг (37%) аморфного сублимационно высушенного соединения XJCVII в 9,42%ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; «1 -46,7° (,74; 59%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот;В 1,0; Фе 1,0; Apr 0,95. Пример 28. ГуП-б-Аминогмссаноил-Фе-Вал-Арг,я-нитроанилид. 2HCI (). А. Kбo-6-aминoгeJccaнoил-Фe-Baл-Apг(NO2)-и-нитроанилид (KXVECI а). Исходный материал 360 мг (0,5 ммоль) соединения XVllJ в и 290 мг (0,75 ммоль) п-нитрофениловогр эфира Кбо-6-аминокапроновой кислоты. Метод синтеза аналогичен примеру 18, Б. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.. Пштучают 398 мг (95,5%) аморфного XXVIU а, гомогенного в соответствии с тонко-5,7° (,1;. слойной хроматографией; диметилформамид). Б. М -Аминогексанош1-Фе-Вал-и-нитроанилид42НС( ( 6). Исходный материал 300 мг (0,301 ммоль) соединения а. Метод синтеза в соответствии с примером 18, Г. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 127 мг (48%) аморфно о сублнмационно высушенного соединения 52L с 9,68%ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе А; -32,0° (с50,72; 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Apr 1Д Приме . Н-Фе-Ле-Арги-нитроанилид.2НС1 (ЗШХ). А. Кбо-Лей-Арг(М02)-п-нитроаниид (ХХ1Х:а). Исходтий материал 5 г (10,6 ммоль) соедиений а и 4,92 г (12,6 ммоль) Кбо-Лейи-нитрофенокси. Метод синтеза в соответствии с примером 18, Б. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 6,1 г (98%) аморфного соединения XJX а, гомогенного в соответствии с тонкослой-.. ной хроматографией в системе Р; ,5° (С51,0; метанол). Б. Kбo-Фe-Лeй-Apr(NO2)-и-нитpoaнилид (XXIX б). Исходный материал 3,6 г (6,5 ммоль) соенения ХХТХ а. 3,27 г (7,8 ммоль) Кбо-Фел-нитрофеноксн. Метод синтеза в соответствии с примером 18 Ошстка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 2,95 г (69%) аморфного соединения Х) б, гомогенного, хроматография в тонком слое в системе Р; ajJ/ -6,2 (с1,0; диметилформамид). В. Н-Фе-Лей-Арг: -нитроанилид«2НС (XxIX)Исходный материал 124,9 мг (0,17 ммоль) соецине1шя ОДХ б. Метод синтеза в соответствии с примером 18 Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-25 в 50%-иой уксусной кислоте. Получают 65 мг (61%) аморфного сублимационно высушенного соединения с 11,15% ным содержанием хлора, гомогенного, хроматография в TOHKQM слое в системе А; -24,4° (с,63, 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот: Лей 1,0; Фе 1,1; Арг.1,0. Пример 30. М ;-Бз-Фе-Лей-Арг-. . -п-нитроакилид« HCI (XXX). А. М -Бз;Фе-Лей-Лрг(ТдО2)-п-нитроанилид (XXX а). Исход11Ь ц,материал 734 мг (1 ммоль) соединения XXIX б и 272 мг (1,2 ммоль) бензой ного ангидрида. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка фильтрацией через Сефадекс LH-20 в этаноле. Получают 589 мг (84%) соединения XXX а, т.пл. 196-197С гомогенного, хроматография в тонком слое, в системах Р и С; (а 5/ -19,1° (с-1,01; диметилформамид). Б. N -Бз-Фе-Лей-АрГ.л.нитроанилид«НС1() Исходный Jиaтepиaл 198, 5 мг (0,282 ммоль соединения XXX а. Метод синтеза в соответствии с примером 1, Г. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 188 мг (96%) аморфного сублима ционно высушенного соединения JQCX, с 4,96%ным содержанием хлора,, гомогенного, хромато графия в тонком слое в системе А; laljj « -38,3° (csO,69; 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот: Лей 1,0; Фе 1,0; Apr.l.o Пример 31. Н-Фе-Изолей-Арг-и-шггроанилид. 2HCI (XXXI) А. КбоИИ золей-Арг(НО2)-л-иитроанилид (XXXI а). Исходный материал 1 г (2,1 ммоль) соединения ЗОШ1 а и 0,098 г (2,46 ммоль) Кбо- Изолей-п-нитрофенокси. Метод синтеза в соответствии с примерюм 18, Б.. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле., Получают 1,12 г (91%) соединения , т.пл. 195-202°С,, гомогенного, хроматография в .тонком слое в системе Р; +2, (oi ,0; диметилформамид). Б. Кбо-Фе-Изолей- Apr(NOj)-n-HHTpoанилид ( б). Исходный материал 0,8 г (1,36 ммоль) соединения XXJCl а. 0,69 г (1,63 ммоль) Кбо-Фе-л-нитрофенокси. Метод синтеза аналогично описанному в примере 18, Б. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 445 мг (41%) соединения XXXI б; т.пл. 219-222 гомогенного хроматогра я в тонком слое в системе Р; a)j -7,1 (с«1; диметилформамид). В. Н-Фе-Изо й-Арг-п-нитроанилид.НС1 (). Исходный материал 166,43 мг (0.226 ммоль) 5CXKI б. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 95,3 мг (67 аморфного сублимационно высушенного XjiJCl с 11,17%-ным содержанием хлора, гомогенного, хроматография в тонком слое в системе А; п -32 (свО,63, 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот: Изолей 1.0; Фе 1,1; вС. Пример 32. N -Бз-Фе-Изолей-Аргп-нитроанилид.НС1 (ХЗ$5(П). А. N -Бз-Фe-Изoлcй-Apr(N02)-n-нитроанилид ( а). Исходный штериал 250 мг (0,34 ммоль) соединения XXX б и 92 мг (0,4 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 210 мг (88%) соединения XXXII а с т.пл. 244-245 С, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; а -22,3° ( диметилформамид). Б. N -Бз-Фе Изолей-Apr, д. иитроанилидНС (XXXU). Исходный материал 182,7 мг (0.26 ммоль) -Wli а. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очисгка. Фильтрацией через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 176,9 мг (97%) аморфного сублимационно высушенного соединения с 4,98%-ным содёржа шем хлора, гомогенного, тонкослойная хроматография в системе А; о -41,5 (,69, 50%-ная уксусная кислотд). Анализ аминокислот: Изолей 1,0; Фе 1; Apr 1,1. Пример 33. Н-Фе-Фе-Арг-нитрбанилид.2НС1 (). A.Кбо-Фе-Арг(Ы02)-п-нитроанш1Иц (ХХ Исходный материал 1 г (2,1 ммоль) соеди нения JC fflll аи 1,06 г (2,46 ммоль) Кбо-Фе и-нитрофенокси. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 1..Я5 г (96%) соединения с т.пл. 198-204°С гомогенного, тонкослойная хроматография в системе Р ; +4,2 (сг1,0; диметилформамид). Б. Кбо-Фе-Фе-Арг(М02 - -нитроанилид (XXYin б). ИсходТГый материал 0,9 г (1,450 ммоль) соединения Х)111 а и 0,737 г (1,74 ммоль) Кбо-Фе-и-нитрофенокси. Метод синтеза аналогичен примеру 18, Б. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 635 мг (58%) соединения ХХХП с т.пл. 201-203 С гомогенного, тонкослойная хроматография в системе Р; 23 (с я «1,0; диметилформамид).. B.Н-Фе-Фе-Арг.п-нитроанилид 2НС1 (XXXII Исходный материал 196,$ мг (0,257 ммоль) XXXTll б. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 75,8 мг (46%) аморфного сублимаиионно высушенного соединения XXXtll с . 10,65%-ным содержанием хлора, гомогенного, хроматография в тонком слое в системе А; (а}у -6,7 (с-0,65, 50%-ная уксусная кислота) . Анализ аминокислот: Фе 2,0; Apr 1,1. Пример 34. М -Бз-Фе-Фе-АрГгП-нитроанилид, HCI (). N -Бз е-Фе-Арг(мО2)-п-нитроанилид ( а). И Ходный материал 250 мг (0,325 ммоль) ХХХ1И и 90 мг (0,312 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Ползают 220 мг (92%) аморфного соедине ния а, гомогенного, хроматография в тон ком слоеВ системе Р; 36,б (csO,95t диметилформамид). Ы Ъз-Фе-Фе-Арг-и-нитроанилид.НС ( б сходный материал 114,6 мг (0,156 ммоль) xxjav а. Метод cjiHTeaa аналогичен примеру 18. Очистка. Фильтраадя через Сефадекс G-25 в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 77,4 мг (68%) аморфного сублимационно высушенного с 4,8%-ным со дер жанием хлора, гомогенного, хроматография в тонком слое в системе А; -25,5° (с.«Ю,72; 5да,-ная уксусная киаюта). Анализ аминокислот: Фе 2,0; Apr о,97. Пример 35. Н-Д-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид.2НС1 (). Кбо-Д-Фе-Вал-Apr(NOj)-«-нитроанилид (XXXV а). Исходный материал 480 мг (0,83 ммоль) соединения I б и 530 мг (1,25 ммоль) Кбо-Д-Фе-п-нитрофенокси с т.пл. 126,2-126, aljx +24,75 (сsi,О; диметилформамид). Метод синтеза аналогично примеру 1, Б. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.-. Получают 587 мг (98%) аморфного XXXV а, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; +18,9 (ся2,0; диметилформамид). Н-Д-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид,2 HCI (Xx5v6). Исходный материал 153,8 мг (0,212 ммоль) соединения XXJIV а. Метод синтеза в соответствии с примером 17. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в 20%-ной уксусной кислоте. Полуг|ают 36,3 мг (28%) аморфного сублимаионно высушенного XXXV с 11,34%-ным содераниел хлора, гомогенного в соответствии с СХ в системе А; 70,3 (с:Ю,61; 50%.ая уксусная кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0; Apr 1,0. 36. N -Бз-Д-Фе-Вал-Apr «Пример(X)iiiVI). HCI нитроанилид N -Бз-Д-Фe-Baл-Apг(NO ;7-нитpoнилид (XXXVa). Исходный материал 244 мг (0,34 ммоль) XXV а и 92 мг (0,41 ммоль) бензойного аяидрида. Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 метаноле. Получают 181 г (П%) а с т.пл. 21115 С, гомогенного в соответствии с ТСХ в истеме Р; а -1,36 (ст«0,8; диметилормамид) . N Бз-Д-Фе-Вал- Арг. .нитронилид. HCI (XXXVI). . Исходный материал 128,3 мг (0,186 ммоль) iXyi а. Синтезе соответствии с примером 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-25 5й-ной уксусной кислоте. Получают. 103,8 мг (81%) аморфного субимациоино высушенного с 5,15%-ным одержанием хлора, гомогенного в соответстии с тех в системе А; -36,9 ciO,68; 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 0,9; Apr ,0,9 Пример 37. Н-Тир-Вал-Арг-и-нитроанилид . HCI (XXjVM). Кбо-Тир- (ОБз)-Вал-Х рГ(Ы02 )- пнитроанилид (XX2.ViI а). Исходный материал 480 мг XVIII б (0,83 ммоль) и 660 мг (1,25 ммоль) КбоТир-(ОБз)-п-}Штрофенокси с т.пл. 147,5- а -8,5 (,0; диметилформамид) Метод синтеза в соответствии с примером 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. lloлyцзю 460 мг (65%) аморфного соедин ния XXXVII а, гомогенного в соответствии с тех в системе Р; -9,66° (cslfl; диметилформамид) . Н-Тир-Вал-Арг.нитроашшид.НС1 ( б). Исходный материал 144,7 г %. (0,169 ммоль) XXXVII а. Метод си1ггеза в соответстэин с примером 18, Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в уксусной кислоте. Получают 65,4 мг (62%) аморфного сублимационно высушенного XXIX с 11,20%-ным со держанием хлора, гомогенного в соответствии с тех в системе А; -29,8 (csO,63; 50%-Ная уксусная кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Тир 1,2; Apri 1 Пример 38. М -Бз-Тир-Вал-,Ар1; -я-нитроанш1ид. HCI (XXXVlll). Бз-Тир-Вал-Арг,(ЫО)-п-нитроанилид. Исходный материал 246 мг (0,287 ммоль) XXXVIIа и 65 мг (0,29 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18, Г. Бензольная группа, защищаюшая тирозин-ОН отщепляется до некоторой степени в процессе обработки бромистым водородом. Выход поэтому ниже и ггоодукт состоит из соединения XXXVIIIа и N -Бз-Tиp-(OБз)-Baл-Apf,J(NOJ). -п-нитроанилнда. Очистка. 1Ч1льтрация через еефадекс LH-20 в метаноле. Получают 193 мг (81%) аморфного вещест ва, содержащего два вещества в соответствии с тех в системе Р. N -Бз-Тир-Вал-Арг -п-нитро.анш1ИД«НС1 (XXXVlll). Исходный материал 138,9 мг N -Бз-Тир-(ОБз)-Вал-АргХМ01) #нитроанилида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через еефадекс G-15 в 50%-ной уксусной кислоте.. Получают 75, аморфного субпимаЦионн высушенного XXXVlll с 5,3%-ным содержание хлора, гомогенноТо в соответствии с ТеХ в системе А; lot)J) 34,7° (сгО,7; 50%-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот Вал 1,0; Тир 1,2; Aprj,o Пример 39. N -4-Аминоэтилцикло1ексю карбонил-Фе-Вап-Арг..и.нитроанилид.2НС1. Кбо-4-Аминоэтилциклогексилкарбонил-Фе-Baji-Арг.п-нитроанилид (.X а). Исходный материал ,268-мг (0,65 ммоль) Кбо-4-аминоэтилциклогексакарбонил-я-нитрофенокси и 360 мг (0,5 ммоль) XVIII. Метод синтеза соответственно примеру 18, Г. Очистк а. Фильтрация через еефадекс LH-20 в метаноле. f Получают 265 мг (62%,) аморфного а, гомогенного в соответствии с ТеХ в системе Р; -8,5° (csO,5I; диметилформамид). Ы Д-Аминоэтилциклогсксилкарбонил-Фе-Вал-Apr..л-нитроанилид 2НС1 (ХХД1Х б). Исходный 137 мг (0,16 ммоль) а. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через еефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 82,2 мг (68,5%) аморфного субимационного BbicyufCHHoro Х)ЩХ с 9,37%ным содержанием хлора, гомогенного в соот а -35,2 ветствии с тех в системе А; (,73; 50%-наи уксусная кислота). Анализаминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Apr. 1,0. Пример 40. N -2-Циклогексилацетилt VФе-Вал-Арг и-нитроанилид «HCI (XL). N -2-Циклогексилацетил-Фе-Вал-Арг(МО2)«-{штроанилид (XL а). Исходный материал 197 мг (0,75 ммоль) иклогексилацетил-«-нитрофенокси и 331 мг (0,46 ммоль) соединения в. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через еефадекс LH-20 метаноле.. Получают 205 мг (63%) аморфного XL а, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; а}-п -5,0° (сеО,5; диметилформамид). N - 2-Циклогексилацетил-Фе-Вал-Арг-лнитроанилид НС1 (XL б). Исходный мате:| иал,173 мг (0,244 ммоль) XL а. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через еефадекс G-15 33%-ной уксусной кислоте. Получают 139 мг (81%) аморфного высуенного сублимацией xLa с 5,0%-ным содеранием хлора, гомогенного в соответствии с ех в системе А; 1а -32,0° (,35; 0-ная уксусная 1Й1слота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Арг.1,0. Пример 41. 4-Аминоб рил-ФеВал-Арги-нитроанилид«2НС1 (XLl ). Кбо-4-аминоб ирил-Фе-Вал-Арг.() -пнитроанилид (XEl а). Исходный материал 234 мг (0,65 ммоль) бо-4-аминобутиЕ.ил-л-шстрофенокси и 360 мг 0,5 ммоль) )11 в. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадскс LH-20 в метаноле. Получают 297 мг .(74/) аморфного )|1а, гом гешюго в соответствии с ТСХ в системе Р; а -5,0 (csO,6; димстилформамид). 4-Лминобутирил-Фе-Вал-Арг -п-нитроанилид. 2HCI (Xj,). Исходный материал 291 мг (0,362 ммоль) xTla. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в уксусной кислоте. Получают 167 мг (66%) аморфного, сублимаиионно высутненного XLI с 10,05%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; 1а1- -35,3 (с().72; 5(У/.-ная уксусная кислота). Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0; Apr l. ll р и м е р 42. 2.(4-Аминофенил)- -ацетил-Фе-Вал-Арг-«-нитроанилид- 2HCI (Х 2- (4- Кбо- Аминофенил) - ацетцл- Фе- Вал- Apr(NO2) -«-нитроанилид (XiJI а). Исходный материал 200 мг (0,278 ммоль) в и 152 мг (0,371 ммоль) 2-(4-аминофенил) -ацетил-п-нитрофенокси. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 201 мг (857г) аморфного XLila, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; о1 --4,3 (,5; диметилформамид). 2- (4-Аминофенил) - ацетил-Фе-Вал-Apr. л-нитроанилид 2НС1 (ХЫ1 б). Исходный ма1ериал 57,5 мг (0,114 ммоль) Ху1 а. Метод синтеза , аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс- G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 43,5 мг (51)а.морфного сублимационно высушенного ХЫТ , с 9,47%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; а -33° («0,75; 50%-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ: Вал 1,0; Фе 1,1; Apr 1,1. Пример 43. N -Бз-Фе-Гли-Вал-Apr г -р-нитроанилид.НС () Кбо-С-ФЬТли-Вал- )- п-нитроанилид (X LIU а). Исходный материал 230 мг (0,568 ммоль) Кбо-С-Фе-Гли-л-нитрофенокси и 250 мг (0,437 ммоль) XVill б. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 292 мг (95) аморфного XLJI/a, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; a1-n +8,2 (,50: диметилформамид). М -Бз-Фе Гли-Вал- Apfi(NOj )-п-китроанилид (ХЬП; б). Исходный материал 290 мг (0.41 ммоль) Xljjl а и 130 мг (0,575 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 211 мг (76%) аморфного ХЫИб, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; г+10,4° (,51; диметилформамид). М -Бз-С-Фе-Гл 1;Вал-Арг.п-нитроанилидгидрохлорид (ХЫП ). Исходный материал 200 мг (0,296 ммоль) XLin б. Метод синтеза аналогично примеру IX. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в 33%.-ной уксусной кислоте. Получают 186 мг (95%) аморфного сублимационно высушенного XLlIf с 5,25/-ным содержанием хлора, гомогсшгого в соответстВИИ с ТСХ в системе А; «1; -27 (,67; 50%-ная уксусная кислотгОАнализ аминокислот: Вал 1,0; С-Фе-Гли 1,2; АргО,9. Пример 44. N -Бз-Фе-Фе-Вал-Арг-п-нитроанилид 1HCI (XL IV). Ы -Бз-Фе-Фе-Вал; AprTvlGj)- -нитроанилид (XL IV а). Исходный материал 141 мг (0,16. ммоль) XXI а и 90 мг (0,4 ммоль) бензойного ан-. гидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в меганоле. Получают 114 мг (84%) аморфного XLlVa, гомоген1 ого в соответствии с ТСХ в системе Р; ( -0,75 (с-1,2;. диметилформамид). N - Бз-Фе-Фе- Вал-Арг-п-нитроанилидгидрохлорид ( IV). Исходный материал 71 мг (0,087 ммоль) xtTv а. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 уксусной кислоте. Получают 47 мг (60%) аморфного сублиационно высун1енного XiK с 4,2%-ным соержанием хлора, гомогенного в соответствии ТСХ в системе А. Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 23, Apr 1,0. Пример 45. М -Лл -С-Фе-ГлиВал-Арг--нитроаш1лид НС1 (XLy). Кбо-Дл-С-Фе-Гли-Вал- ) -пнитроанилид (xjv-a).

Исходный материал 285 мг (0,5 ммоль) соединения XVHI б и 285 мг {0,7 ммоль) Кбо-Дл-С-Фе-Гли-нитрофенокси с т.пл. 107lOS C.

Метод синтеза аналогично примеру 1$.

Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.

Получают 353 мг (81%) аморфного соединения XEv а, гомогенного в соответствии с тех в Системе Р.

Ы -Бз-Дл-С-Фе Глн-Вал-АррХМОг) л-нитроанилид (ху/ б).

сходный материал 285 мг (0,403 ммоль) XLy аи 181 мг (0,8 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза аналогично примеру 18.

Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.-,

Получают 226 мг (83%) аморфного XLV б, гомот-енного в соответствии с ТСХ в системе Р

N -Бз-Дл-С-Фе-Гли-Вал-Арг-п-нитроанилид НС1 (XlV).

Исходный материал 101 мг (0,15 ммоль) соединения XLV 6.

Метод синтеза в соответствии с примером 18

Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в уксусной кислоте.

Получают 61 мг (61%) аморфного сублимационно высушенного XLlH с 5,21%-ньгм содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А.

Аминокислотный анализ: Вал 1,0; С-Фег -Гли 1,2; Apr. 0,9..

Пример 46. J -Бз-Фе-Вал-Арг.-2-нафтиламин tHCI (XI.VI).

Kбo-Apг(NOJ)2-нaфтилaмин (XliVI а).

Исходный материал 3,6 г (10 ммоль) КбоApr(N02)-OH и 1,72 г (12 ммоль) 2-нафтиламкна.

Метод синтеза аналогично примеру 18, а...

Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.

Получают 4,05 г (84%) аморфного l а гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; а),4 (сл1,0; диметилфо1)мамид)

Сво-Вал-Арг ЫО1)-2-нафтилалпш (OL,yi б).

Исходный материал 1,5 г (3,1 ммоль) аи 1,38 г (3,7 ммоль) Кбо-Вал-п-нитрофенокси.

Метод синтеза аналогично примеру |8.

Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.

Получают 1,66 -г (95%). частично кристаллического XXiVI в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,0° (сг1,01; диметилформамид).

Кбо-Фе-Вал- Арг(м02)-2-нафгиламин (Xl.yi в

Исходный материал 1,65 г (2,84 ммоль) XlVt б и 1,43 г (3,4 ммоль) Кбо-Фе-«-нитрофенокси.

Метод синтеза аналогично примеру 18.

Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20

в метаноле..

Получают 1,55 г (75%) аморфного XliVI в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; (,9° (cshOl; диметилформамид,, N Бз-Фe-Baл-Apf(NQ2)-2-нaфтшlaмин (XLVfr).

Исходный материал 1,15 г (1,58 ммоль) Xiyi а и 465 мг (2,05 ммоль) бензойного ангидрида.

Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.

Получают г (80,3%) частично кристаллического XLyi, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,1 (lfll; диметилформамид).

М Бз-Фе-Вал-Apr 2-нафтш1амин.НС1 (xSyi).

Исходный материал 620 мг

(0,89 ммоль) XLVI г.

Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в 50%-ной уксусной кислоте.

Получают 385 мг (63%) аморфного, сублимационно высушенного с 5,12%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с тех в системе А; ,8° (,71; 50%-нал уксусная кислота).

Аминокислотный анализ: Вал 1,0; Фе 1,1; Apr 1,0.

Пример 41 N -Бз-Фе;Вал-Арг-1.нитро-2-нафтиламин HCI (X vTl)..

Кбо-Apr (NOj) -1-нитро-2-нафтиламин ().

Исходный материал 3,6 г (10 ммоль) Кбо-Apr(NO2)-OH и 2,26 ммоль 1-нитро-2-нафтиламина. Метод синтеза аналогично примеру 18.

Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.

Получают 3,85 г (73,1%) аморфного XbVIU, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; lajj,e-ll,8 (csl,0; диметилформамид).

Кбо-Вал-Apr (ГУЮ ) -1-нитро-2-нафтнламин (ХЙ1 б).

Исходный материал 950 мг (1,8 ммоль) Щ а и 825 мг (2,2 ммоль) Кбо-Вал-л-ттрофенокси.

Метод синтеза аналогично примеру 18.

Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20

в метаноле.

Получают 0,9 г (80%) частично кристаллического х1|1 б, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,05° (сз4,0; диметилформамнд). Кбо-Фе-Вап-Арг(М02)-1-11Игро-2-пафтиламии (XLVII в). Исходный материал 800 мг (1,27 ммоль) XlVII б и 640 мг (1,52 ммоль) Кбо-Фе-«-нитрофенокси. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 785 мг (79,9%) аморфного )Ф1 гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,0° (cd,02; диметилформамид). М -Бз-Фе-Вал-Арг NO2)-lнитpo-2-нaфтиламин (XbVII г). к,xoдный материал 680 мг (0,88 ммоль) XLVIi б и 260 мг -(1,15 ммоль) бензойного анТидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Гель-фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле.„ Получают 480 мг (73) аморфного Xljyil гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; (,Z-31,4 (с,9; диметилформамид). N -Бз-Фе-Вал-.Apгl.цитpo-2-нaфтилaмин n дpoxлopид (XLVII).. Исходный материал 480 мг (0,65 ммоль) г. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очнстка. Гель-фильтрация через Сефадекс G-15 в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 268 мг (57%) аморфного сублимационно высушенного хЩ с 4,807с-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; ,7° (,73; ,-ная уксусная кислота). Пример 48. Ы -Бз-Фе-Вал-АрГЬ -нитро-1-нафтнпамин« HCI (XljVIII). Кбо-Арг(МО2)-4-нитро-1-нафтиламин (Х1 а). Исходный материал 3,6 г (10 ммоль) Кбо -Apr(N02)-OH и 2,26 г (12 ммоль) 4-нитро-1-нафтиламина. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Гель-фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаНоле. Получают 3,61 г (60%) частично кристаллического, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; а -11,4° (сэ1,01; диметил формамид). Кбо-Вал-AprXNOj) -4-нитро-1 -нафтиламин (XLVIII 6). Исходный материал 650 мг (1,23 ммоль) XLlll а и 556 мг (1,45 ммоль) Кбо-Вал-п-нитрофеиокси. Метод синтеза аналогично примеру .1, Б. Очистка. Фильтрагдая через Сефадекс в метаноле. Получают 460 мг (609f) аморфного XLviltO, .гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; a)-j}.10, (с«0,55; диметилформамид). Кбо-Фе-Вал-Apr(NO2)-4-нитро-1-пафтиламин (XLvTil в). Исходный материал 450 мг (0,72 ммоль) XLvni б и 365 мг (0,86 ммоль) Кбо-Фе-«-нитрофенокси. Метод синтеза аналогично примеру 18. Ош1стка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 500 мг (90%) частично кристаллического с гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; ,0 (,0; диметилформамид) . , N -Бз-Ф ал-Арг(МО2)-4-{штро-1-нафтиламин (XLVlil в). Исходньш материал 490 мг (0,633 ммоль) XLV111 в и 180 мг (0,80 ммоль) бензойного ангидрида. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 400 мг (84,7%) аморфного XIiVI11 в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; , (,0; диметилформамид) . (Уг-Бз-Фе-Вал-Apr 4-нитро-1-нафтиламипгндрохлорид (XltVlJ). Исхош1ый материал 380 мг (0,51 ммоль) Xl,VIII в. Метод синтеза аналогично примеру 18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в 50/гу-ной уксусной кислоте. Получают 303 мг (81%) аморфного сублимационно высушенного XLVIII с 4, содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; ,7 (с 0,74; 50Л-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ Вал 1,0; Фе 1,1; Apr 0,9. Пример 49. -Бз-Фе-Вал-Лиз-н-нитрофснокси НС1 (UlL4). А. N -БСЖ-.ПИХ-(эпсилон-Кбо)-/ -нитроанилид (XJ L а). Приготовляют раствор 6,3 г (11,2 ммоль) N - БОК-ЛИЗ- (эпсилон-Кбо) -ОП-дициклогексиламина в 40 мл сухого свежеперегнанного NJ N, N N N, N -гексаметилфосфортриамида нри комнатной температуре, после чего поршгями вносят 5 г (30,5 ммоль) «-нитрофенилкзоцианата при перемешивании без достуиа влаги. Перемсншвание реакционной массы продолжают 24 ч при кoмнaт oй температуре, затем реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1, А. Побочными продуктами реакции явлкется NjN-иис-л-нитрофсиилгсарба.Мнд и N-«-Iiитpoфeнилдицllк.:.iсксилкарбамид, слаборастворимые в метаноле. Дли очистки продукта используют фильтрацию через колонку с Сефадексом LH-20, набухшим в метаноле. Получают 4,17 г (74,5%) частичн кристаллического 1 а, гомогенного в соответствии с тех в системе Р; ,7° {сг1,0; даметилформамид). Б. ы -Бок-Вал-.Пиз- (эпсилон-Кбо)-и-нитроанилид ( б). 2,20 г (4,4 моль) соединения х{ а в безводных условиях добавляют 10 мл свежеперегнанной трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную массу вылив ют в 150 мл сухого эфира при энергишом перемешивании. Выпадает СзСООН-Лиз- (эпсилон-Кбо)-п-нитроанилид в виде масла, отверждающицся при охлаждении. Эфирную фазу декантируют, а осадок трижды обрабатывают 75 мл сухого эфира. После суижи , под вакуумом над едким натром и пяти(жисью фосфора получают трифторацетатную соль производного лизина с количественным выходом (2,25 г). Эту соль (2,25 г, 4,4 ммоль) растворяют в 10 мл диметилформамида и охлаждают до -lOC. Приливают 0,75 мл (5,5 ммоль) триэтиламина для выделения аминокислотного производного из ее соли (трифторацетатной), а затем 2 г (5,5 ммоль) Бок-Валл-нитрофенокси. Через несколько часов, когда реакционный раствор достигнет комнатной температуры, его охлаждают вновь и буферируют 0,31 мл (2,2 ммоль) триэтиламина. Буферирование повторяют каждые 2 ч. Через 24 ч раствор досуха в вакууме при 40С. Остаток трижды обрабатывают 20 мл дистиллированной воды и сушат в вакууме.. Неочищенный прюдукт растворяют в метано ле и фильтруют через колонку с Сефадексом LH-20, набухшим в метаноле. Из фракции по из элюата, получают 2,12 г (80,3%) Jtjt в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системах Р и В; ,9° (cjU,0; диметил формамид). Бок-Фе- Вал-Лиз- (эпсилон-Кбо) -и-нитроанилид (). д и-А-Сн-С - ViII где RI - водород, бензил, -циклогексил, бензоил-М-циклогексил, бензонл-/3-циклогексил;Исходный материал 0,85 г (1,42 ммоль) XII б.и 0,77 г (2 ммоль) Бок-Фе-«-нитрофен(жси. Метод синтеза в соответствии с примером Х11б. Очистка. Фильтратшя через Сефадекс LH-20 в метаноле. Получают 0,84 г (79,39) аморфного Xllw в, гомогенного в соответствии с ТСХ В системе Р; ,3° (cd,02; диметилформамид). № Бз-Фе-Вал-Лиз- (эпсилон-Кбо)-л-нитроанилид (Xjli г). ..Исходный материал 600 мг (0,804 ммоль) в и 280 мг (1,25 ммоль) бензойного ангидрида. Метод CHHjfisa декарбобутилоксилирование соединения XlL в осуществляют аналогично описанному в примере 49, Б. К раствору 608 мг CFj СООНН-Фе-Вал-Лиз-(эпсилон-Кбо)-«-нитроанилида в 10 мл диметилформамида охлажденному до - приливают 113 мл (0,8 ммоль) триэтиламина Для выделения пептидного амина из его соли. В раствор вносят 280 мл (1,25 ммоль) бензойного ангидрида при . Затем реакционную смесь буферир)тот и обрабатьтают, как описано в примере XlL 6. После фильтрации неочищенного продукта через колонку с Сефадексом LH-20 в метаноле получают 460 мг чистого продукта, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; laj -22,8° (,99; диметилформамид). Ы Бз-Фе-Вал-Лнз-л-нитроанилид-НС1 (ХД) Исходный материал 280 мг (0,373 ммоль) Xljjr. Метод синтеза аналогично примеру ,18. Очистка. Фильтрация через Сефадекс G-15 в 50/с-ной уксусной кислоте. Получают 172 мг (71%1 аморфного сублимационно Bbicyureinioro xll с 5,39%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; ,2 (сЛ,67; 50%-ная уксусная кислота). Аминокислотный анализ Вал 1,0; Фе 0,9; Лиз 1,1. Формула изобретения Способ получения трипептидов формулы О лн-Сн-С-кнв 6 ifHa)n ,1 Ra - водород, фенил, алкнл C,-Cj . или циклогексил; X - метилен или одинарная связь;

R, прямая, разветвленная или циклическая алкильная группа Сэ-Са;

R4

-прямая, разветвленная или циклическая алкильная группа Сз-Cg, фенил или бензил;

2, 3 или 4;

п

RS

-водород или гуанил;

-фенил, нитрофенил, нафтил, 1-ттR6ро-2-нафтил, 4-нитро-1-нафтил,

или их солей, отличающийся тем, что -защищенную аминокислоту общей формулы .

m -fH-f

(imn VH

I 5

где n и RS указаны вьпие, подвергают взаимодействию с соединением формулы

где А - изоцианатная группа,

в гексаметилфосфортриамиде или с изобутило- вым эфиром хлормуравьиной кислоты, в гетрагидрофуране с последующим взаимодействием полученного продукта с соедине тем формулы

ь-,,

где - аминогруппа,

с образованием производного N-замещенной

аминокислоты формулы

m-% -vHie« (СИЛ

Vw . к-у К

15

где RS и Re указаны выще, с последующим последовательным сочетанием в диметилформамиде и-нитрофениловых эфиров оставшихся; аминокислот методом активированных зфиров, причем хромофорную груп20 пу использ)гют в качестве защитной группы для С-конечной карбоксильной группы первой аминокислоть.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе . .

25

. 1. Шредер Э., Любке fi:., Пептиды, ч. I, М., , 1967, с. 116.