Производные дипиримидо (4,5-в)(5,4-F)(1,4)тиазепина и способ их получения Советский патент 1991 года по МПК C07D513/14 A61K31/519 A61K31/554 

Изобретение относится к новой гетероциклической системе, а именно к производным дипиримидо (4,5-Ь)(5,A-f) (1,4)тиазепина общей формулы (I)г

NRR

оси.

(I)

где R и R - водород или метил,, и к способу их получения.

Эти соединения могут представить интерес как потенциальные биологически активные соединения или п пупродукты для синтеза последних.

Известны производные гетероциклической системы - 5,5-дигидропиримидо(4,5-Ь) (5,4-f) (1,4)тиазепина общей формулы А:

н

OR Cl

HgCO

Л

N

N

(A)

где R - метил, зтил или изопропил, способ получения которых заключается

3722108

во взаимодействии 4-метокси-5-амино-бытком спирта в присутствии эквимо6-меркаптопиримидина (IV) с 4,6-ди-лярных количеств гидроокиси щелочнохлор-5-формилпиримидином (III) и из- ° металлу

CL

HOC-..4N

+

х

С1

к

(IV)

(Hi)

где R имеет указанные значения.

Этим способом нельзя получить дипнримидотиазегшны общей формулы I.

Цель изобретения - химические соединения нового класса, содержащие новое сочетание известных типов связей, а именно 1,4-тиазепиновый цикл, сочлененный с двумя пиримидиновыми Кольцами.

Способ получения производных дипиримидо(4.,5-Ь) (5,4-f) (1,4) тиазепина общей формулы (I) заключается в том, что 4-аминозамещенньй 5-амино-6-меркаптопиримидин общей формулы (II)

5Схема известного способа:

HgCO OR Cl

чх л

N S- N

(А)

где R и R - водород или метил, подвергают взаимодействию с 4,6-дихлор-5-формилпиримидином формулы (III) в присутствии избытка гидроокиси щелочного металла и метанола при комнатной температуре.

Обычно избыток гидроокиси щелоч--: ного металла берут в количестве, превышающем эквимолекулярное количество в два раза.

В качестве гидроокиси щелочного металла целесообразно использовать гидроокись натрия или калия.

(II)

Схема процесса:

С1

NRR

ОСН.

сНдОН ,N. Изучение реакции взаимодействия между 5-амино-6-меркаптопиримидинами и 4-хлор-5-формш1пиримидинами показало, что на характер образующихся продуктов существенное влияние оказывают свойства заместителей, находящихся в 4-ом положении этих молекул. Образование соединений общей формулы (I) в приведенных условиях можн объяснить следующим образом. Как и в известном способе получения 5,6дигидропиримидо(4,5-Ь)(5,4-f)(1,4)ти азепинов при. взаимодействии -аминозамещенного-5-амино-6-меркаптопиримидина с 4,6-дихлор-5-формш11Шримидином образуется сульфид В, который затем циклизуется. в 5,6-дигидроди пиримидотиазепин А. Присутствие в одном из пиримидиновых ядер супь,фида В аминогруппы, а в другом - , атома хлора способствует этому процессу. Здесь следует указать, что атом галогена в 7-ом положении 5,6дигидродипиримидотиазепина А способен легко замещаться под действием различных нуклеофильных агентов. Поскольку в реакционной массе имеется избыток гидроокиси щелочного металла, то по мере образования . динения А, атом хлора в 7-ом жении этой молекулы замещается поло-метоксипьную группу, на 722108 jTo приводит к соединению структуры

NRRV

Н ОН

ОСН.

ПРОИЗВОДНЫЕ ДИПИРИМИД0

Замена атома хлора, обладающего электроноакцепторными свойствами, в 7-ом положении молекулы А.на электронодонорную.метоксильную группу приводит к дестабилизации .циклической формы оксиаминосоединения С и будет способствовать переходу его или в форму сульфида В, или, напротив, приводить к отщеплению элементов воды и образованию соединений общей формулы .(I) .

В последнем случае процесс дегидратации происходит тем быстрее, чем более выражены электронодонорные свойства у заместителя в 4-ом положении .циклического оксиаминосоединения с, и присутствие амино- или алкилзамещенной аминогруппы в этом положении создает благоприятные усповия для превращения промежуточного соединения С в структуру (I),

Соедянения общей формулы (I) в отличие от 5,6-дигидро-дипиримидо (4,5-Ь)(5,4-f)тиазепина общей формулы (А) содержат К С-связь, что приводит к новому сочетанию известных типов связей.

Структура соединения общей формулы (I) подтверяодена как данными элементного анализа, так и их спектральными характеристиками. В массспектрах имеются пики, отвечающие молекулярным ионам полученных веществ.. ПМР-спектры этих соединений характеризуются присутствием трех синглетных сигналов в области 78 М.Д., отвечающих протонам во 2-ом, 6-ом и 9-ом положениях моле5 кулы общей формулы (1) . Положение этих сигналов указывает на то, что протоны расположены при С Ы-связях„ Кроме того, наблюдаются сигналы, указывающие на присутствие в данных соединениях метоксильной группы (3-4 М.Д.), а для соединений, содержащих в 4-ом положении и N(СН у)2-группы - сигналы, отвечающие этим группировкам.

Соединения общей формулы (1) твердые кристаллические вещертва светло-желтого цвета, растворимые в метиловом и в этиловом спиртах, нерастворимые в воде, в петролейном и

0 серном эфирах, имеют температуру плавления в пределах 170-202 с, устойчивы на воздухе.

Нижеследующие примеры Ш1люст.рируют получение соединений общей формулы I.

Пример 1. 4-диметиламино 7метоксид1 пиримидо(4,5-Ь) (5,4-f )(1,4) тиазепин.

К раствору 0,5 г (2,94 ммоль) 4-диметнламино-5-амино-6-меркаптопирймидина в 30 мл метанола, содержащего 0,24 г (6 ммоль) NaOH, прибавляютг

раствор 0,52 г (2,94 ммоль) 4,6-дихлор-5-формилпиримидина в 10 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч (18-20°С). Выпавший осадок отфильтровывают. Получают to 0,49 г (57,6%) 4-диметш1амино-7-метоксипиримидо(4,5-Ь)(5,4-f)(1,4)тиазепина в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 170-172 С (метанол).

Найдено,%: С 50,07; Н 4,27;15

N 29,04; 811,11.

Вычислено,%: С 50,00; Н 4,17; N 29,16, S 11,10„

П РИМ ер 2. 4-метиламино-7-20

метоксидипиримидо(4,5-Ь)(5,4-f)тиззепин«

К раствору 0,5 г (3,2 ммоль) 4-метиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина в 30 мл метанола, содержаще- 25 го 0,24 г (6 ммоль) NaOH прибавляют раствор 0,57 г (3,2 ммоль) 4,6-дихлор-5-формилпиримидина в 10 мл метансша. Реакционную смесь перемешивают в течение В ч при комнатной тем- 30 пературе (18-20 С). Осадок отфильтровывают. Получают 0,65 г (74%) 4-метиламино-7-метоксиднпиримидо (4,5-Ь) (5.,4-f )тназепина в виде желтого кристаллического вещества о Т.пл. 201-202°С (из метанола)., Найдено,%: С 48,33} Н 3,64; N 30,79, S 11,77.

С, H oNgOS

3,68;

Вычислено,%: С 48,17; Н N 30,65,- S 11,67.

П р и м е р 3. 4-амино-7-метоксидипиримидо(4,5-Ь)(5,4-f)тиазепин.

К раствору 0,5 г (2,91 ммоль) 4,5-диамино-6-меркаптопиримидина в 30 МП метанола, содержащего 0|24 г (6 ммоль) NaOH прибавляют раствор 0,52 г (2,94 ммопь) 4,6-дихлор-5- , формилпиримидина в 10 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре Вьтавший осадок отфильтровывают. Получают 0,54 г (71%) 4-амино-7-метоксидипиримидо(4,5-Ь)(5,4-f)тиазепина в виде желтого кристаллическог порошка, т.пл. 193-195 С (метанол).

Найдено,%: С 46,06; Н 3,03; N 32,24.

C oHgNgOS

Вычислено,%: С 46,15; Н 3,07, N 32,30.