метанамином; т. пл. 194°С; а -51,0° (с 1%, в воде).
К фильтрат} добавляют 3,6 вес. ч. 1)-аметилбензолметанамина и всю смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником 10 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 2-гфопанолом и высушивают в вакууме 4 ч при 60°С, получая соль ( + )(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты с (. + )-а-метилбензолметанамином; т. пл. 190, -г52,9°С (с 1%, в воде).
Пример 2. Перемешиваемую смесь из 2,55 вес. ч. соли (-f )-а-метил6ензиламина с H-i+) -Мс Мввилбензил) -5 мидазо.1карбоновой кислотой и 24 вес ч. абсолютно сухого этанола насышают газообразным хлористым водородом. Для завершения реакции перемешивание продолжают в течение 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником, в то время как еш,е пропускается газообразный хлористый водород. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в 30 вес. ч. воды. Полученный в результате раствор доводят до значения рН 6. Юн. раствором гидроокиси натрия и продукт экстрагируют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высушиваю i, фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 2,4 вес. ч. 2-пропанола и раствор фильтруют. Фильтрат подкисляют серной кислотой и немного нагревают. 2,2Оксибиспропан добавляют до помутнения и трут стеклянной палочкой о стенку сосуда, продукт осаждается при охлаждении на ледяной бане. Его отфильтровывают, промывают смесью 2-пропанола и 2,2-оксибиспропана, высушивают, получая 80% R-{ + )этил - 1-(а-метилбензил)-5) - имидазолкарбоксилатсульфата; а +22,5° (с 0,1%, НгО):
Пример 3. Перемешиваемую смесь из 2,55 частей соли S-(-)-1-(1-фенилэтил)1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты с (-)а-метилбензолметаиамином и 24 вес. ч. абсолютно сухого этанола насыщают газообразным хлористым водородом. Для завершения реакции перемешивание продолжают в течение 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником, в то время как еще пропускается газообразный хлористый водород. Реакционную смесь выпаривают и остаток растворяют в 30 вес. ч. воды. Юн. раствора гидроокиси натрия и продукт экстрагир) ют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высущивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитрат в метилбензоле при охлаждении на ледяной бане, получая 52% S-(-)-этил-1-(аметилбензил)-имидазол-5 - карбоксилатнитрата; а -31,9° (с 0,1%, HjO).
П р и м е р 4.
А. Смесь из 1 вес. ч. соли (-г)-а-метилбензиламина с Н-(+)-1-(,а-метилоензил)5-имидазолкарбоновой кислотой и 6 вес. ч. 1 н. раствора гидроокиси натрия встряхивают в закрытой колбе до тех пор, пока все твердое вещество не перейдет в раствор (рН ± II). Полученный ,в результате раствор встряхивают 5 раз в течение 1 мин,
каждый раз после добавления 1,4 вес. ч. 2,2-оксибиспропана. Органические фазы объединяют (щелочную фаз отбрасывают) и выпаривают, получая R-( - )-а-метилбензиламин.
Щелочную водную фазу доводят до значения рН 6,2 при помощи уксуснои кислоты. Во время охлаждения в ледяной воде и при трении о стенку сосуда стеклянной палочкдй проД}кт оваждается. Его отф-и тьт-.
ровывают и кристаллизуют дважды из 2пропанола, получая, после высушивания в течение 3 ч в вакууме при 60С ..К-(-(-)-1-(аметилбензил)-5-имидазолкарбоновую кислоту; т. пл. 155°С; а -4-65,9° (с
1%,Н20).
Б. Повторяют вышеописанный способ за исключением того, что используют эквивалентное количество соли (-)-1-(1-фенилэтил-1П-имидазол-5-карбоновой кислоты с
(-)-а-метилбензолметанамином и получают {-) -1 - (1-фенилэтил) -1 Н-имидазол-5карбоновую кислоту; т. пл. 155,2°С: а - -67,8 (с 0,1%, Н20).
Пример 5.
А. Смесь из 10 вес. ч. К-( + )-1-(а-.метилбензил)-5-имидазолкарбоновой кислоты и 105 вес. ч. хлористого тионила перемешивают и кипятят с обратным холодильником в
течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют 2,2-оксибиспропаном. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 2,2-оксибиспропаном и высушивают, получая 90% гидрохлорида (-f )-l-(lфенилэтил)-1Н-имидазол-5 - карбонилхлорида.
Б. Смесь из 25,5 вес. ч. ( -)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты и 280 вес. ч. сульфинилхлорида перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Продукт кристаллизуется при добавлении 2,2-оксибиспропана. Его отфильтровывают, промывают 2,2-оксибиспропаном, получая 94% гидрохлорида (-)1-(1-фенилэтил)-1П-имидазол - 5-карбонилX лор ид а.
Пример 6. Смесь из 5,5 вес. ч. хлоргидрата (-Ь) -1 - (1-фенилэтил) -1 Н-имидазол5-карбонилхлорида и 80 вес. ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 100 частях воды, подщелачивают гидроокисью натрия и продукт экстрагирую .2,2-окс15биспроланом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток, превращаю в сульфатную соль а 2-пропйноле и .2,2-,оксибкспропане. Соль отфильтровывают, промывают 2,2-оксибиспропаном и высушивают, получая 73% ( + )-метил:1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазола - 5-карбоксилатсульфата ;т. пл. 103,8°С; а - +20,51- (с 1%, СНзОН). Пример 7. Смесь из 5,5 вес. ч. хлоргидрата (+ ) -1- (1-фенилэтил) -1 И-имндазол5-карбонилхлорида и 80 вес. ч. 1-пропанола перемешивают и кипятят.с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и выпаривают. Остаток растворяют в 100 вес. ч. воды и раствор подщелачивают раствором гидроокиси натрия. Г родукт экстрагируют 2,2-оксибис,ир6паком.,,г)кстракт выс. , (ильгр)ют и вы.1арнваю-т. Остаток превращают в 1.- льфатн}-ю соль в 2-пропаноле и 2,2-окснбиспропане. Соль отфильтровывают, промывают 2,2-оксибиспропаном и высушивают, получая 65% гидрата ( -)-пропил-1-(1фенил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат сульфата; т. пл. 106С aj +22,68 (с 1%, СНзОН). Пример 8. Смесь из 5,5 вес. ч. хлоргидрата (-)-1- (1-фенилэтил )-1Н-имидазол5-карбонилхлорида и 80 вес. ч. метанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакпионную с.месь охлаждают и выпаривают Остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают Ь0%-ны.м растворо.м гидроокиси натрия. Продукт экстрагируют 60%-ным растворо.м гидроокиси патрия. Продукт экстрагируют 2,2-оксибиспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превраш,ают в сульфатную соль в 2-пропа.но. и 2,2-оксибиспропане. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 60% (-)-метил-1-(1-фенилэтил)-1Н - имидазол-5 - карбоксилатсульфата; т. пл. 97,8°С а -22,39 (с 1%, СНзОН). Пример S. Смесь из 5,5 вес. ч. хлоргидрата (--) 1 - (1 -фенилэтил) -1 Н-имидазол5-карбонилхлорида и 80 вес. ч. 1-пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение иочи. Реакционную смесь охлаждают. Остаток растворяют в воде. Раствор подщелачивают 60%-ным раствором гидроокиси натрия. Продукт экс|рагируют 2,2-оксибиспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в сульфатную соль в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане. Соль отфильтровывают и высушивают, получая 60 % (-) -пропил-1- {1-фенилэтил) -1 Н-имидазол-5-карбоксилатсульфатгидрата; т. пл. 73,3°С; aJ -22,24° (с 1%, СНзОН). Пример 10. Раствор из 47,5 вес. ч. (-)-этил-1-(1-фенилэтил)-1Н - имидазол-5карбоксилатсульфата в 500 вес. ч. воды подщелачивают 14 вес. ч. 50%-ного раствора гидроокиси натрия. Продукт зкстрагиру..ют дважды 325 вес. ч , дихлорметана. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из 2,2-аксий.испропана, получая (-) -этил-1- (1 -фенилэтил) - Ш-имидазол-5-карбоксилат. Смесь из 12,21 вес. ч. (-)-этил-1-(1-фенилзтил)-111 - имидазол - 5 - карбоксилата, 1,У Bte-. ч. о1,8%-пои суспензии гидрата натрия в минеральном масле и 5U вес: ч. гексамети;:фосфортриамида нагревают до 100°С при пропускании газообразного аргона и затем перемешивают при этой температуре в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют ПО вес. ч. оензола. Бею смесь промывают три раза водой. Органическую фазу высущивают, фильтр}Ю1 и выпаривают, остаток превращаютй-.;0| гидрат- 13 1:-цропа«оле. ..ырую со.ю отфильтровывают и крисмллизуюг из ;,2-оксиоиспропана, получая хлоргидрат (з1)-этил-1- 1-фенилэтил)-1Н - имидазол-5карбоксилата; т. п.т. 139,5°С. iipHMcp il. смесь из 17 вес. ч. (-)-1 1-фенилэтил -1Н-и.мидазол-5 - карбоновой кислоты, 3,28 вес. ч. гидроокиси натрия и 12и вес. ч. 2-пропанола перемешивают и кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока реакционная смесь не станет однородной и затем еще в течение 1 ч. Во время кипячения с обратным холодильником часть продукта выкристаллизовывается. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до ко.мнатной 1емпературы и осажденный продукт отфильтровывают. Продукт промывают 2-пропанолом и высушивают в вакууме, получая натриевую соль (-)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты. Смесь из 14,3 вес. ч. соли натрия (-)-1(1-фенилэтил)-Ш-имидазол - 5-карбоновой кислоты, 1,9 вес. ч. 61,9%-ной суспензии гидрида натрия и минерального масла и 60 вес. ч. гексаметилфосфортриамида перемешивают в течение 20 ч при в атмосфере аргона. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и выливают в 150 вес. ч. воды. Всю смесь промывают три раза 200 вес. ч. дихлорметана. Водную фазу нейтрализуют (рН 7) уксусной кислотой и продукт выкристаллизовывается. Продукт отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из этанола, получая (±)-1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-окарбоновую кислоту; т. пл. 188°С Пример 12. 40 вес. ч. R-(-)-этил-1(а-метилбензил) - имидазол - 5-карбоксилатнитрата растворяют в воде и раствор подщелачивают карбонатом натрия. После экстрагирования хлороформом последний высушивают и выпаривают. Остаток растворяют в диизопропиловом эфире и раствор подкисляют газообразным хлористым водородом; выделяется масло. Его растворяют
& toiae, fioAute.isnH&aiut гидроокисью аммония и свободйбе основание ЭкстраГйруют хлороформом. Экстракт высушивают и выпарйвагот. К остатку добавляют несколько частей диизопропилового эфира и смесь затравляют: кладут затравку в виде кристаллика ,/-этил-1-(а-метилбензил)-имидазол-5-карбоксилата. После охлаждения в течение 4 ч при -20°С осажденный продукт отфильтровывают и высушивают, получая 20 вес. ч. Н-(-Ь)-этил-1-(а-метилбензил)имидазол-5-карбоксилата; т. пл. 67°С; а 20 +66° (с 1%, этанол).
Формула изобретения
1. Способ получения оптически активных низших алкил 1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазОл-5-кй рбоксиЛатов„ о,тлячающийся тем, что рацемическую 1-(1-фенилэтил)-1Нимидазол-5-карбоновую кислоту вводят в реакцию с одним из оптически активных изомеров 1-фенилэтиламина 1-(1-нафтил)этиламина На Ь(2-нафтил)-эталамияа, полученную соль обрабатывают сильной, неокисляющей минеральной кислотой такой, как соляная, бромистоводородная, фосфорная кислота, образующуюся оптически активную 1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5карбоновую кислоту подвергают этерификацин или переводят в ее хлор ангидрид с последующим взаимодействием его с низшим спиртом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс взаимодействия рацемической 1-(1-фенилэтил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты с одним из оптически активных изомеров 1-фенилэтиламина 1-(1-нафтил)-этиламина или 1-(2-нафтил)-этиламина проводят в среде инертного в условиях органического растворителя. ,
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № 3354175, кл. 260-309, опублик. 1967.
