(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ
1
Изобретение относится к способу получения новых производных фенилмочевины
Tf-CO-NHRj
Х Х2 где R - водород, низший алкил, ал,кокси- низший алкил или диалкокси- низший алкил; R - водород, метил, этил клк
2-галоэтил,
один из радикалов х и Х означает оксиполигалоизопропиловую группу, обозначенную символом B.f и имеющую формулу
/Y5
- с-он
CFjY
где У независимо друг от .друга означает водород, хлор или фтор,
а другой из радикалов Х и Xi, означает водород, низший алкил, галоид, низший алкокси-, гидрокси- низ1ШИЙ алкил, низший алкоксикарбонил
или аминокарбонил;
Xj и Хд независимо друг от друга означают водород,низший алкил,низший алкокси или галоид или вместе с атомами углерода,с которыми они связаны,конденсированное бензольное ядро, незамещенное или замещенное низшим алкилом, которые могут найти применение в медицине, так как проявляют ценную терапевтическую активность.
Предлагаемые новые соединения по сравнению с известными соединениями подобного действия, например резерпин и гидралазин, обладают большей терапевтической активностью.
Предложенный способ основан на известной химической реакции получения замещенных мочевин путем взаимодействий амина с изоцианатом при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной сре.цы 1.
Однако использование в качестве одного из исходных соединений ароматического амина .
(II) где R, Х , Ац , KS и Xg имеют вышеуказанные значения, позноляет получить новые соединения с улучшенным-1 терапевтическими свойствами. Целью изобретения является способ получения новых соединений, конкретно производных фенилмочеви 1Ы общей формулы (I) . Поставленная цель достигается опи сы аемым способом получения фенилмочевины, отличительная особенность которого состоит в том, что ароматический амчн общей формулы (II) подвергают взаимодействию с соединениR2 NCO, (III) где Rg имеет вьалеуказанное значение, в инертной среде при температуре от комнатной до температуры кипения реакциоуной смеси. Предпочтительно в качестве соединения общей формулы (II) используют 4(гексафтор-2-окси-2-пропил)-N-мети анилин, а в качестве соединения формулы (III) 2-хлорзтилизоцианат. Инертная среда - это неполярный растворитель, в качестве которого можн назвать, например, простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, и ароматические углеводороды. Температуру реакции и продолжительность реакции определяют в каждом конкретном случае. Температура реакции может коле баться в пределах от комнатной до температуры флегмы, а реакцию можно проводить в течение 1-24 ч в зависимости от реагентов. Пример 1, 4-(1,З-Дихлор-2 -окситетрафтор-2-пропил)-N-метилани лин. К 21,4 г (0,2 моль) М-метиланили на в 50 мл толуола добавляют 2 п-то луолсульфокислоты. В полученную таким образом смесь каплями подают смесь из 43,8 г (0,22 моль) 1,3-дихлортетрафторацетона и 10 мл толуол После завершения реакции реакционну смесь охлаждают. При необходимости :смесь частично концентрируют упариванием и затем прогФавают 50 мл водного раствора 1 н.бикарбоната натри После сушки и удаления растворителя получают 54 г твердого желтого продукта, который перекристаллизовываю |путем растворения в простом диэтило вом эфире. Затем добавляют гексан и (Упаривают простой диэтиловый эфир. После фильтрации осадка получают i42 г (60% от теории) 4-(1,З-дихлйр-2-окситетрафтор-2-пропил)-К-метиланилина в виде коричневого твердого вещества с т. пл. 92-94°С, Пример 2. Этил-5-(гексаФтор-2-окси-2-пропил)-антранилат. 16,5 г (0,1 моль) этилантранилат смешивают с 38,6 г (0,20 моль) полу орагидрата гексафторацетона и смесь нагревают с обратным холодильником в точение 24 ч, В реакционную смесь обавляют 19,3 г (0,1 моль) полуторагидрата гексафторацетона и еще раз нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Избыток гидрата гексафторацетона отгоняют в вакууме, После промывки твердого остатка получают 25 г розового продукта. После перекристаллизации путем растворения в этаноле и добавки воды для проведения осаждения получают 20 г (60% от теории) этил-5-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-антранилата в виде розового твердого вещества с т. пл. 115117°с, Пример 3. 4-(Гексафтор-2-окси-2-пропил)-анилиноацетальдегиддиметилацеталь, 31,3 г (0,17 моль) анилиноацетальдегидциметилацеталя смешивают с 1,7 г п-толуолсульфокислоты в 200 мл бензола, в реакционную смесь в атмосфере азота добавляют 32 г (0,2 моль) гексафторацетона и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют и распределяют в 1 ексане и 200 мл 1 н,водного раствора гидроокиси натрия. Слой водной гидроокиси натрия перемешивают с 400 мл простого диэтилового эфира и добавляют 14,4 г уксусной кислоты. Слой простого диэтилового эфира промывают 250 мл 1 н.водного раствора бикарбоната натрия. Сушат, и экстракт простого диэтилового эфира обрабатывают обесцвечивающим активированным углем. После концентрирования получают 50 г коричневого твердого вачества, которое перегоняют при 0,1 мм рт.ст. При температуре 140-144 С получают 31 г желтого масла, которое кристаллизуется после охлаждения. После перекристаллизации из простого диэтилового эфира и гексана получают 15 г 4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-анилиноацетальдегиддиметилацеталя в виде коричневого твердого вещества ст. пл. 7274 С. Пример 4. Ы-2,6-триметил-4- (гексафтор-2-окси-2-пропил)-анилин . 13,5 г (0,10 моль) Ы-2,2-триметиланилина и 40 г (0,21 моль) полуторагидрата гексафторацетона нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения вливают в воду. .Твердое вещество собирают, сушат и перекристаллизовывают из простого диэтилового эфира и гексана. Получают 27,9 г белого твердого вещества с т. пл. 143-144 с. Пример 5. Н-этил-Ы-метил-N- 4-(1,З-дихлор-2-окси-тетрафтор-, 1-2-пропил)-фенил мочевина. 7,1 г (20 ммоль) полученного в примере 1 4-(1,З-дихлор-2-окситетра ФЗОр-2-пропил) -N-метиланилина смеши вают с 2,8 г (40 ммоль) этилиэоцианата в 70 мл простого диэтилового эфира при комнатной температуре. По истечении 16 ч упаривают и получают 8,6 г белого твердого вацества. Пос ле перекристаллизации путем растворения в метаноле и добавки воды для проведения осаждения получают 7,8 г (90% от теории) Ы-этил-Ы-метил-Ы- 4-(1,3-дихлор-2-окситетрафтор-2-пропил)-фенил -мочевины в виде белого твердого вещества ст. пл. 155 1S7C. Пример 6. Ы-этил-Ы- 4-(ге сафтор-2-окси-2-пропил-2-этоксикарб нил)фенил -мочевина. 4,3 г (13 ммоль) полученного в п мере 2 этил-5-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-антранилата смешивают с 1,8 г (26 ммоль) этилизоцианата в 20 мл простого диэтилового эфира. Нагревают с обратньв/i холодильником в течение 5 дней, причем каждый ден добавляют 1,8 г этилизоцианата. Пос концентрирюаания реакционной смеси получают 5,5 г белого твердого продукта. После перекристаллизации путем растворения в простом диэтиловом эфире, добавки гексана и упаривания простого диэтилового эфира до завер шения осаждения получают 4,5 г (86% от теории) Н-этил-Н- 4-(гeкcaфтop-2-oкcи-2-пpoпил)-2- (этоксикарбонил фенил мочевины в виде белого твердого вещества с т. пл. 144-146 С. Пример 7. Ы-этил-Н- 4-(гe caфтop-2-oкcи-2-пpoпил ) -фенил -мочевина. 20,7 г (80 ммоль) 4-(гексафгор-2-окси-2-пропил)-анилина смешивают с 11,3 г этилизоцианата в 100 мл простого диэтилового эфира и нагревают с обратнь холодильником в течение 16 ч. После концентрирования реакционной смеси получают 27 г белого твердого вещества. После перекристаллизации из простого диэтилового эфира и гексана, как описано в примере 6, получают 24,5 г (93% от теории) Н-этил-М- 4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)фенил -мочевины с т. пл. 178-179° С. Пример 8. N-(2-хлорэтил)-N- 4-(гексафтор-2-окси-2-пропил) фенил -Н-метилмочевина 4,1 г (15 ммоль) 4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-N-метиланилина смешивают с 1,9 г (18 ммоль) 2-хлорэтил изоцианата в 40 мл простого диэтилового эфира. Реакционную смесь выдерживают ночь и после концентрирования получают 6 г твердого вещества бежевого цвета. После перекристаллизации из простого диэтилового эфира и гексана, как описано в примере 6, по лучают 5,5 г (100% от теории) N-(2-хлорэтил)(гексафтор-2-окси-2-пропил)фенил-N-метилмочевины в виде беловатого твердого вещества с т. пл. 120-121°С. Пример 9. Ы-этил-Ы- 4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)фенил)-N-(2,2-диметоксиэтил)-мочевина. 20 г (56 ммоль) полученного в примере 3 4-(гeкcaфтop-2-oкcи-2-пpoпил)aнилинoaцeтaльдeгидцимeтилaцeтaлясмешивают с 1,5 г (22 ммоль) этилизоцианата в 200 мл простого диэтилового эфира. Реакционную смесь вьщерживают ночь и после концентрирования получают 25 г твердого вещества. После перекристаллизации из простого диэтилового эфира и гексана аналогично примеру 6 получают 16 г (66% от теории) целевого продукта в виде белого твердого вещества с т. пл. 138- 140° С. Пример 10. N-этил-N- 2.- (гексафтор-2-окси-2-пропил) -1-нафтил -мочевина. 6,1 г (20 ммоль) 2-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-1-нафтиламина смешивают с 2,8 г (40 ммоль) этилизоцианата в 60 мл простого диэтилового эфира. По истечении 1 час концентрируют и получают 7,5 г розового твердого вещества. После перекристаллизации путем растворения твердого вещества в метаноле и добавки воды для проведения осаждения получают 6,5 г (87% от теории) К-этил-К- 2-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-l-нaфтил ючeвины в виде розового твердого вещества с т. пл. 218-220°С. Пример 11. Н-этил-М-метил-N- 2,6-АИМетил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -мочевина. 6 г (20 ммоль) 2,6-триметил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-анилина (см. пример 4) смешивают с 5,4 г (80 ммоль) этилизоцианата в простом иэтиловом эфире. По истечении 16 lac концентрируют и оставшееся твердое вещество перекристаллизовывают из простого диэтилового эфира и гексаа. Получают 6,2 г («4% от теории) елого твердого вецества с т. пл. i78-l79c. Аналогично примерам 5-11 можно олучать следующие соединения формуы (1) с аналогичным выходом: Ы-этил-К - 4- (гексафтор-2-окси-«гпропил)-фенил -N-метилмочевину с . пл. llb-118 Cf Н-этил-Ы - 14- (гексафтор- г-окси-2пропил)-ii-мeтилфeнилJ-мочевину с . пл. 169-171 С; N,N диэтил-N- 4-гаксафтор-2-оксз12-пропнл)-фенил -мочевину с т.пл.147149° С; Ы-эткл-Ы- 4(гексафтор-2-окси-2пропил) -фенил- -N-изопропилмочевину т. пл. N--3THJi-N- 2-ЭТИЛ-4- (гексафтор 2-окси-2 пропил)-фенил -мочевину с т. пл. 161-163 С; N--3TH7i-N 4- (гексафтор-2-окси-2 -пропил)-2-(метоксикарбонил)-фенил -N-метилмочевину с т. пл. 15О-153 С Н-этил-К- 4-(хлор-2-оксипентафтор-2-пропил)фенил -N-метилмочевину с т. пл. 137-138°С; -,- 2-хлор-4- (гексафтор-2--о; си-2-пропил)-фенил -мочевину с т. пл, 127-130°С; К-этил-Ы- 4-(гехсафтор-2-окси-2-пропил)-2-метилфенил -N-метилмочевину с т. пл. ИЗ-ИТ С; Ы-этил-Ы- 2-{метоксикарбонил)4-(гексафтор-2-окси 2-пропил)-фенил -мочевину с т, пл. 202-203°С; Н-этил-Ы 2-ХЛОР-4-(гексафтор-2-о :си-2-пропил) -б-метил -фенил -мочевину с т. пл. ISS-ISS C; N-(2-бромэтил)(гексафтор-2 -окси 2-пропил)-фенил -N-метилмочевину с т. пл. 105-108 0; Н-этил-К- 4-(гексафтор-2-окси-2 пропил)-2-(2-пропоксикарбонил)-фенил -N-метилмочевину с т. пл. 149- 151 С; Ы-этил-Ы- 4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-2-метил-6-(метоксикарбонил) -фенил мочевину с т. пл. 168-169°С; N-этил-N- 4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -N-(2-метоксиэтил)-мочевину с т. пл, 132-134с; N-эEил-N - 2, З-диметил-6- (гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -мочевин с т. пл. 16 Б С; (1,З-дихлор-2-окситетрафтор-2-пропил)-2,б-диметилфенил -N-этил мочевину с т. пл. 184-185с; N-(2-хлорэтил)(гексафтор-2 -окси-2-пропил)-фенил -мочевину с То пл. 132-134°С; Ы-этил-Ы- 4-{гексафтор 2-окси-2-пропил)2-(оксиметил)-Фенил -N-мет мочевину с т. пл. 137-140С; N-этил-N- 2-(гексафтбр-2-окси-2-пропил)-1-нафтил -N-метилмочевину с т. пл. 172-174 С; Ы-этил-Н- 4-(2-оксипентафтор-2 пропил)-фенил -N-метилмочевину -с т. пл. 87 С; Н-этил-М- 4-(гексафтор-2-окси-2 пропил) 2-аминокарбонилметил -N -ме тилмочевину с т. пл. 108°С; Ы-этил-К- 4-(гексафтор-2-окси-2, -пропил)-2-метил-б-трет-бутилфенил -мочевину (в виде гидрата) с т. пл. 179° С; N- (2-хЛорэтил)-N-(2,б-диметил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)фенил N-метилмочевину с т. пл. 183-185 с Ы-этил-М- 4-(2-ОКСИ-1,1,З-трихл -1,3,3-трифтор-2-пропил)-фенил -N-метилмочевину с т, пл. 163-164 С; N-этилтN-(2-этоксиэтил)(гек сафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -мочев ну с т.пл. 72-75 С; Ы-этил-Н- 4-гексафтор-2-окси-2пропил)-фенил -М-(2,2-диэтоксиэтил)моч етз и и у с т . пл . 9 9° С ; N,Ы-диэтил-Ы 4-(гексафтор-2-окси2-пропил)-2,6-диметилфенил -мочевиу с т.пл. 184-18бс; Ы-этил-Ы- 2,6-диметил-4-{2-окси1,1,3-трихлорг1,3,З-трифтор-2-проил)-фенил -мочевину с т.пл. 1757б С;Ы-этил-Н- 4-(гексафтор-2-окси2-пропил)-2-метил-1-нафтил -мочевину т.пл.182-184С; (гексафтор-2-окси-2-пропил)1-нафтйл -N-метилмочавину с т.пл. 23-224° С; Ы-этил-ы- 4-(1,З-дихлор-2-оксиетрафтор-2-пропил)-2,б-диэтилфенил мочевину с т.пл. 134-136 С; N-2-(хлорэтил)(гексафтор-2кси-2-пропил)-1-нафтил -мочевину с .пл. 139-141 С; N-этил-N- 2,б-диэтил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -мочевину т.пл. К-этил-Ы- 2,б-диизопропил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -мочевины с т.пл. N-этил-N- 4-{гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенИл-N-(1,З-диоксолан-2-ил)-метил -мочевины с т.пл. 153155 С;К-этил-Ы- 2,6-диметил-4-(гексафтор2-окси-2-пропил) -фенил -мочевины с т.пл. 195-197 С; Ы-этил-Н- (2 , 2-диметоксиэтил) -N- - 4-{гексафтор-2-окси-2-пропил)-2-метилфенил -мочевины с т.пл.132134VН-этил-Н-метил-Н- 2,б-диметил-4-(1,4-дихлортетрафтор-2-окси-2-пропилТ фенил -мочевины с т.пл. 181182С;N-{2-хлорэтил)-Н- 4-{гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -N-{н-пpoпил)-мочевины с т.пл. 113-114 С; Н,Н-диэтил-К- 4-{гексафтор-2-окси-2-пропил)-2,6-диметилфенил -мочевины с т.пл. 184-186С; N- 4-{гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -N-метилмочевины с т.пл.178179 С;N-этил-N- 4-{гексафтор-2-окси-2-пропил)-2-метоксифенил -мочевины с т.пл. 154-155С; N-этил-N- 2,5-димeтил-4-{гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -мочевины с т .пл. 174c; N-этил-N- 2- (гексафтор-2-окси-2-пропил)-1-нафтил -мочевины с т.пл. 145с и 222-223 С; Ы-этил-М- 2-ФТОР-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенил -мочевины с т.пл. 140-142 С; , Ы-этил-Н-метил-Ы- 4-{1,1,1-трифтор-2-окси-2-пропил)-фенил -мочевины с,т.пл. масла; N-(н-бутил)-Ы-этил-Ы- 4-{гексафтор-2-окси-2-пропил) -фенил -мочевины с т.пл. 127-128 С; М-этил-N- 2-(2-пропил)-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил -мочевиныс т.пл. 142-144 С;, Ы-н-пропил-Ы-метил-Ы- 4-(гексафто -2-окси-2-пропил)-фенил -мочевины с т.пл, (1,З-дихлор-2-ркситетрафтор-2-пропил)-1-на тил -Ы-этилмочевины с т.пл. 225-227 С; I Ыт-этил-Ы- (1, З-диоксан-2-Jii -метил) (гексафтор-2-окси-2-пропил)-фанил -мочевины с т.пл. 182°С; Ы-этил-К- 4-(1,3-дихлортетрафтор -2-ОКСИ-2-ПРОПИЛ)-2-метилфенил -моче вины с т.пл. 194-195с; N-(2-xлopэтил)-N-мeтил-N- 2-(1,3-дихлор-2-окситетрафтор-2-пропил) -фенил -мочевины с т.пл. 126-127 С; ,6-ДИЭТИЛ-4-(гексафтор-2-окси -2-пропил)-фенил -N-этил-N-мeтилмoчевины с т.пл. 160-161 С; ,6-диметил-4-(гексафтор-2-окс -2-пропил) -фенил -N-этил-N- (н-пропил -мочевины с т.пл. 182-183 С; , Ы-этил-Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-2,6-ди метил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-фенилмочевины с т.пл. 131-133С; N,N-диэтил-N-4-(гексафтор-2-окси -2-пропил)-2,6-диметилфенил-мочевин с т.пл. 184-186 С. Формула изобретения 1. Способ получения фенилмочевин общей формулы K-CO-NJ1R2 где R означает водород, низший ал кил, алкокси- низший алкил, или диалкокси- низший алкил водород, метил, этил или 2-галоэтил, один из радикалов х и Х означает оксиполигалоизопропиловую группу, . обозначенную символом R/ и имеющую формулу dY h -с-он где Y независимо друг от друга означает водород, хлор или фтор, а другой из радикалов Х и Xi, означает водород, низший алкил, галоид, низший алкокси-, шдрокси- низ-ший алкил, низший алкоксикарбонил или аминокарбонил, и Хз и Xg независимо друг от друга означают водород, низший алкил, низший алкокси или галоид или вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, конденсированное бензольное ядро, незамещенное или Зс1мещенное низыим алкилом, отличающийс я тем, что амин общей формулы где R, Xj , Xj , Х,5 и Kg имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы ,(III) где R имеет вышеуказанное значение, в инертной среде при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве соединения формулы (11) используют 4 -(гексафтор-2-окси-2-пропил)-N-метиланилин, а в качестве соединения формулы (III) - 2-хлорэтилизоцианат. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР № 453829, кл. С 07 С 143/833, 1968 г.
