может изменяться от желтого до темно-ткоричневого.
Пропускают продукт через нержавеющее сито 200 меш.
Суспендируют 10 г порошка 200 меш в 200 мл пропанола при сильном перемешивайии.
Добавляют 2,0 мл концентрированно НС1 и сильно перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре.
Суспензию фильтруют, коричневый осадок промывают 20 мл пропанола и добавляют промывку к фильтрату {сохраняют осадок на фильтре для выделения добавочного продукта) .
К пропанольному фильтрату добавляют 1,5 г угля (Дарко G -60| и взмучивают 0,5 часА. Уголь отфильтровывают, промывают 20 мл пропанола и промывку добавляют к фильтрату.
К пропанольному фильтрату добавляют при быстром перемешивании триэтиламин до рН 3,0. Образуются кристаллы, которые 10 мин взмучивают.
Белые кристаллы собирают фильтрованием, прО№5вают в 30 мл пропанола, 50 мл метанола и сушат в вакууме при 40°С 24 ч. Получают 4-8 г 7-амино-З{-)(1-карбоксиметилтетразол-5-нлтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Другой способ очистки 7-амино- С-)(1-карбоксиметилтетразоя-5-илтнометил 3-цефем-4-карбоновой кислоты состоит в следующем.
При комнатной температуре взмучивают 10-15 мин 10 г продукта 200 меш. (из стадии lOj в 75 мл 1 н НС1, затем фильтруют для удгшения темно-коричневых веществ добавляют 2,5 г угля (Дарко G-60) и перемешивают 0,5 ч. Уголь отделяют фильтрованием и промывают 15 мл воды, проlAdBKy добавляют к фильтрату. При быстром перемешивании добавляют концентрированную гидроокись аммония до рН 2,5-3,0. При этом образуется кристаллическая масса, которую взмучивают 25 мин и кристгшлы отфильтровывают, промывают 30 мл воды, 50 мл метанола и сушат в вакууме при комнатной температуре. Выход 4-7 г почти белых кристаллов.
. П р и м е р 2. 7-Амино-3(-К1-карбоксиметилтетраз6л-5-илтйометил|-3-цефем-4-карбоновая кислота.
К суспензии 22 г (0,081 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 350 моль (рН 6,4) 0,1 М фосфатного буффера добавляют 14,4 г (0,089 мол 1--карбоксиметил-5-меркаптотетразола и 1,5 г бисульфита натрия. Смесь нагревают в среде азота до 55с, добавляют твердый бикарбонат натрия, пока смесь не станет прозрачной (рН 7,5). Раствор нагревают в течение 3,5 ч, охлаждают до 10°С и доводят рН до 2 при помсвди б н. соляной
кислоты. Осадок собиреиот, промывают холодной водой, а затем метанолом и высушивают воздухом, что даёт 16,2 г 7-амино-3(-)1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил З-цефем-4-кар-боновой кислоты. Образец перекристаллизовывают из 100 мл метанола концентрированной соляной кислотой, которую добавляют каплями, , пока смесь не станет прозрачной. Раст ° доводят до рН 5 концентрированной гидроокисью аммония, а осадок собирают в количестве 6,2 г. Спект ш ЯМР и инфракрасный соответствуют этой структуре.
Примерз. 7-Амино-3{-Х1-карбо5 ксиметилтетразол-5-илтнометил;-3-цефем-4-карбоновая кислота.
К очищенному азотом раствору 1,5г (1,,4 бисульфита натрия в 350 мл {рИ 6,4) фосфатного буфера добавляют 22 г (8,1х102 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты, 14 ,315 г (ЭкЮ юль) 1-карбоксиметил-5-меркаптотетразола и достаточное количество бикарбоната натрия для образования
5 прозрачного раствора. Реакционную
смесь вьщерживают в течение 3,5 ч при под быстрым потоком азота, затем охлаждают до . рН доводится до 2,5 при помсяцй 6 н. соляной кислоты,
« и смесь перемешивают в-ледяной ванне, что способствует осг1ждению. Продукт собирают и промывают холодной водой, метанолом и aцetoнoм, перекристаллизовывают из смеси метанол - соляная кислота и высушивают в вакууме над
P-lOs при . выход продукта составляет 62 г. Спектрь ЯМР и инфракрасный соответствуют структуре.
П р и м е р 4. 7-Амино-31-К1-карбоксиметилтетразол-5-илтиометил) -30 -цефем-4-карбоновая кислота.
К смеси 4,6 г (0,0286 моль) 5-меркаптотетразолилуксусной и 7,8 г (0,0286 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислот в 150 мл 0,1 М фосфатового буфера (рН 6,4)добавляют при перемешивании бикарбонат натрия, пока раствор не станет прозрачным (рН 7,5) . Раствор нагревают при 55°С под азотом в течение 4 ч и окисляют смесью
Q и воды в соотношении 1:1. Осадок собирают, промывают ведой, а затем небол ьшим количеством метанола. Твердое вещество затем суспендируют 150мл метанола и концентрированной соляной кислоты, добавляемой аплями, пока раствор не станет прозрачным. Раствор обрабатывают углеродом, фильтруют и нейтрализуют концентрированной гидроокисью аммония до рН 4,5. Твердое вещество собирают,промывают метанолом и получгиот 5,0 г продукта. Спектры ЯМР и инфракрасный соответствуют структуре.
Формула изобретения Способ получения 7-амино-3(-) {1-кар5 боксиметилтетразол-5-илтиометил)-35 8673106
-цефвм-4-карбоновой кислоты, о т л и-hepaxype от 18 до при рН 5,5ч а ю щ и и с я тем, что 7-амино-Д,5.
-цефалоспорано вую кислоту или ее
соль подвергают взаимодействию сИсточники информации,5-меркаптотетразолил 1 уксусной кис-прииятые во внимание при экспертизе
лотой в среде растворителя, такогог 1. Патент .ША По заявке
как вода или водиый aiieTOMi, при тем-1 2119549/04, кд. С 07 О 501/60,1974.
