Способ получения замещенны' 12- ацетиламиноиндола -(1,2-с)хиназолинов Советский патент 1979 года по МПК C07D487/06 A61K31/4045 A61K31/517 

Изобретениеотносится к усобершенствованию способа получения замещенных 12-ацетиламиноиндо.ло- (1,2-е)-хиназолинов, которые явля ся полупродуктами или могут быть и пользованы в этом качестве в синте зе биологически активных соединени Известен способ получения замещенных 12-ацетиламиноиндоло-(1,2-е хиназолинов общей формулы SHCOCH, где R - водород или хлор, зак.яючаю щийся в том, что 1-ацил-З-арилазои дол общей формулы где R - низший алкил, арил или аралкил, а R имеет вышеуказанные значения, обрабатывают цинком в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида и ацетата натрия с последующим выделением целевого продукта известнБм способом. Процесс проводят при температуре 50-60 С 1. К недостаткам известного способа следует отнести, во-первых, необходимость использования цинковой пыли, причем определенного качества, вовторых, использование труднодоступных замещенньк в бензольном ядре индолов со свободным -положением. Кр.оме того, образующиеся в процессе синтеза сточные воды содержат токсичные цинковые соли, наличие которых требует обезвреживания сточных вод. Целью изобретения является упрощение процесса, состоящее в замене труднодоступного исходного сырья и исключении токсичных цинковых солей из сточньк вод, а также расширение ассортимента замещенных 12-ацетиламиноиндоло- (1,2-е)-хиназолинов. Поставленная цель достигается описываемым способом получения Замещенных 12-ацетиламиноиндоло- (1,2-е)-хиназолинов общей формулы -l HCOCH (П сДCKj j{ где R и R - водород, галоген или нитрогруппа, заключающимся в том что Ы,О-диацети линдоксил общей формулы II ососн. где R имеет вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с избытком арилгидразина общей формулы III где R имеет вышеуказанныезначения, в среде уксусной кислоты при ее тем пературе кипения с последующим добавлением уксусного ангидрида. Реакция протекает обычно с двухкратным избытком арилгидразина. При этом, очевидно, происходят гидразинолиз Ы,0-диацетилиндоксила с образованием N-ацетилиндоксила, который со вторым молем арилгидразина образует гидразон. Последний, существуя в таутомерной ангидразинной форме, в кислой среде претерпевает перегру пировку типа о-бензидиновой с образ ванием 1-ацетил-2-о-аминоарил-З-амй ноиндола, который затем циклизуется в индоло-(1,2-е)-хиназолин. Строение полученных соединений подтверждено ИК-, УФ-, ПМР-сПектрами, а в случае соединений, описанны ранее, отсутствием депрессии темпер туры плавления; емешаМной пробы образцов. Пример 1. 6-Метил-12-ацети ламиноиндоло-(1,2-е)-хиназолин (известное соединение). К раствору 1,09 г (0,005 моля) Ы,0-диа:цетилиндоксила в 5 мл ледяно уксусной кислоты добавляют 1,01 г (0,01 моля) фенилгидразина и кипятят при перемешивании 30 мин. Затем добавляют 1,4 мл (0,015 моля) уксус ного ангидрида и кипятят еще 10 мин охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом. Получают 6,64 (41%) 6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с)-хиназолина в виде кристаллов белого цвета труднорастворимых в метаноле, хорошо в диметилформами де, т.пл. 305-306°С (разл., из диметилформамида) . Температура плавле ния смешанной пробы полученного сое динения с описанным ранее не показывает депрессии. 74 Найдено,%: С 74,56; Н 5,10; N 14,18; Cjg Н/5 NgO. Вычислено,%: С 74,72; Н 5,23; N 14,52. ИК-, УФ-, ПМР-спектры идентичны с описанным ранее 6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-е)-хиназолином. Пример 2. 2-Хлор-6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-е)-хиназолин (известное соединение), Из 1,09 г (0,005 моля) Ы,0-диацетилиндоксила, 1,27 г (0,01 моля) п-хлорфенилгидразина, 10 мл ледяной уксусной кислоты и 1,4 мл (0,15моля) уксусного ангидрида аналогично примеру 1 получают 0,62 г (38%) 2-хлор-6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-е)-хиназолина в виде кристаллов серого цвета, растворимых в диметилформамиде, т.пл. 330-332°С (разл., из диметилформамида). Температура плавления смешанной пробы полученного соединения с описанным ранее не показывает депрессии. Найдено,%: С 66,58; Н 4,54; Ct 10,87; N 12,89; . Вычислено,%: С 66,77; Н 4,36; се 10,95; N 12,98. ИК-спектр идентичен с описанным ранее 2-хлор-6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(, 2-е)-хиназолином. Пример 3. 2-Нитро-6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-е)-хиназолин (новое соединение). К раствору 1,09 г (0,-05 моля). Ы,О-диацетилиндоксила в 20 мл ледяной уксусной кислоты добавляют 1,35г (0,01 моля) п-нитрофенилгидразина и кипятят 30 мин, затем добавляют 1,4 мл (0,015 моля) уксусного ангидрида и кипятят еще 10 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают,, промывают метанолом. Получают 0,12 г (7%) 2-нитро-6-метил-12-ацетил;аминоиндоло-(1,2-е)-хиназолина в виде кристаллов коричневого цвета, труднорастворимых в диметилформамиде. Т.пл. 330°С (из диметилформамида). Найдено,%: С 64,59; Н 4,11; N 16,81; N403Вычислено,%: С 64,66; Н 4,22; N 16,7-5. , ИК-спектр, см : 3260 (NH) , 1660 (С-0 амида), . Аналогично условиям примера 3 получают 6-метил-9-нитро-12-аце.тил- аминоиндоло-(1,2-е)-хиназолин (IV); 2-хлор-6-метил-9-нитро-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с)-хиназолин (V); 2,9-динитро-6-метил-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-е)-хиназолин (VI); 6-метил-10-бр6м-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-е) -хиназолин (VII); 2-хлор-6-метил-10-бром-12-ацетиламиноиндоло-(1,2-с) хиназолин (VIII). Физико-химичеекие константы соединений IV-VIII приведены в таблице.

690017 Предлагаемый способ имеет ряд преимуществ перед известным методом: в предлагаемом способе применены в качестве исходных соединений легкодоступные вещества такие, как N,0диацетилиндоксилы и арилгидразины; с исключением цинковой пыли из числа компонентов реакции отпала необходимость в очистке сточных вод от образующихся в процессе реакции токсичных цинковых солей; предлагаемый способ, кроме извест ных соединений, позволяет получать ряд новых, в том числе и замещенных в бензольном ядре индольного цикла, соединений, которые могут представить интерес в качестве полупродукто в синтезе и потенциально биологически активных веществ. Формула изобретения 1. Способ получения замещенных 12-ацетиламиНОИидоло-(1,2-е)-хиназо линов общей формулы I .NHCOCH,

8 де R и R - водород, галоген или итрогруппа, отличающийся ем, что, с целью упрощения процесса расширения ассортимента целевых оединений, Ы,О-диацетилиндоксил бщей формулы II где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с избытком арилгидразина. общей формулы III V-irasHj (ш) где R имеет выщеуказаннне значения, в среде уксусной кислоты при температуре кипения последней с последующим добавлением уксусного ангидрида. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Авторское свидетельство СССР № 5398885, кл. С 07 D 487/04, опублик. 02.03,77.