Изофетение относится к усовершенст вованному способу получения производны бенздиазепйна, обяадакщих ценными фарм люлогическими свойствами. Изв естен способ получения соединени данного класса общей формулы . .(I) где R - Ct, Н; R- и. (СИд, )2,заключающийся в дегидрировании над налладиевыми катализаторами соответствующих 1,2,4,5тотрагидропирроло-(1,2,3« J )-(1,5)-бенздиазепин-6(7Н)-онов общей формулы Соединения формулы 1Г получают -RDHоенсацией 7-аминоиндолина с акриловой . кислотой в присутствии соляной кислотыИ По известному способу 1 можно получить лишь соединения формулы I, не замещенные в положениях 1 и 2, Кроме того, введение заместителя R в положение 1 требует дополнительной стадия. Пре-, вращение соединений формулы .II в соединение )мулы I протекает над палладиевым катализатсфом, что в условиях производства требует использования специальной аппаратуры и расхода драгоценного металла. Цель изобретения - упртггение процесса и расширение ассортимента целевого продукта. Предлагается основанный на использовании новых исходных соединений способ получения 4,5-дигидропирроло(1,2, ,) (1,5)-бенздиазепин-6(7И).онов обшей формулы 1(2 - водород, алкил С.-С ,фенил;Rg -водород , алкил , , R . - водород, алкил ,, заключающийся в том, чтр 7-аминоиндол общей формулы :; --. ... где R - водород, алкилС -C j., CF , алкоксил, , галоген; R2 - водород,алкил , фенил; RO,- водород,алкил , кбнденёйруют .с производным }3-галоидпропионовой кислоты обшей формуC-CHgdHR CJliAгде Кд - имеет вышеприведенные значе.ния, в среде карбрновых кислот и в при сутствии натриеЬых солей этих кислот с иобпёдующей циклизацией при температур кипения промежуточно образующихся 7(|3-гало5що)-пропионил;аминоиндолов в ере де диметилформамида в присутствии, осно ваний, например, гидрида натрия. Предлагаемый способ яегко воспроизводим, позволяет получать с высоким вы ходом разнообразные производные класса не требует специального оборудования. -Пример 1. 1,2-диметил-4,5 дигидропирр оло- (1,2,3-е, ) - {1,5) -бе нздиазепин-6 (7 Н)-он. К раствору 1,6 г (0,01 мояь)7-амино- 2,3 диметилиндола в 80 мл уксух:ной кислоты добавляют раствор 3,3 г (0,04 моль)ацетата натрия в 10 мл воды. Смесь охлаждают ледяной водой и медленно прибавляют 2,6 г {О,О2 моль) хлорашгидрида р - хлорпропионовой кислот перемешивают 30 мин и выливают в воду (fv250 мл). Выпавший серо-зеленый осадок отфильтровывают и высушивают. Остаток растворяют в 25 мл безводного циметилформамида и к суспензии прикапывают О,26 г (0,011 моль) гидрида натрия в 75 мл диметилформамила. Реа ционную смесь кипятят 4 ч , охлаждают н выливают в воду (А 400 мл). Выпавший светло-серый осадок отфильтровыва
72G098 ют и перекристаллизовывают из спирта. Получают 1,86 г (87%) 1,2-диметил4,5-цигидропирроло-( 1,2,3-е, J) -(1,5) бенздиазепин-6(71)-она, т.пл. 161163С. К-сиектр,1), см , 3304, (N-И), 1733 (СгО)(СС84). Уф спектр,К(.пи:220; 247; 305; Bg-e 3,32; 3,25; 3,2О. В масс-спектре вещества имеются пии молекулярного иона (m/e2l4), ионов -CHgCO- (), M-CH5-(m|ei57). Иайдено,%: С 72,95;Н 6,45; ,22, с.н д аОВычислено,%: С 72,89; Н 6,54; N13,08.. П р и м е р 2. 1-метил-2-карбэтокси-4,5-дигидропирроло-(1,2,3-е, f) (1,5 )-бенздИазе11ИК-6 (7Н)-он. К раствору 2,2 г (0,01 моль)7-амино-З-метил-2-карбэтоксииндола в 75 мл пропионоврй кйсл.оты добавляют раствор 3,8 г (0,04 моль) пропионата натрия в 10 МП воды. Смесь охлагкдают ледяной водой Е медленно прибавляют 2,6 г (0,02 моль) х;юрангидрнда fi-хлорпропИоновой кислоты, перемеШ;ИБают ЗО мин и выливают в воду (л-250 мл). Выпавший темно-серый осадой отфильтровывают, вы.сушквают и растворяют в 25 мл безводного диметилформамида. Полученный раствор прикапывают к суспензии 0,26 г (0,012 моль) гидрида натрия в 75 мл диметилфоЬмамйда. Реакционную массу кипятят 4 ч , охлаишают и выливают в большое количество воды ,(. мл). ВыпавшийсерЬ1й осадок отфильтровывают, высугливают и перекристаллизовывают-из спирта. Полу;чают 1,8 г (65%) целевого продукта, т.пл. 17O-17lC. ИК-спектр.1),С№- :3300 (N-н) , 1740, 1700 (С-0) (СС14.). УФ-спектр,ЛмаксК- 204; 242; 288; 303; 336;ege 4,37; 4,32, 4,12; 4,23j 3,85 ( в спирте). Найдено,%: С 66,23; Н 5,93;М1О,2О Вычислено, %: С 66,17} Н 5,88; : Ы10,28. В анйлогичных условиях получают: 1 Феиил-2 метил-4,5 дигидропирропо-(1,2,3--е,-) (1,5)-бенздиазепин 6 (7Н)он, т.пл. 2О5-2О7С, выход 68%, Найдено,%: С 78,11; Н 5,84; WlO,09, .2.0. Вычлслено,%: С 78,06; Н 5,79; N10,14. ИК-спектр 3311 (М-Н), 169 () (CCl). УФ-спектр, Д,,у нм. 203; 243; 307 338; Cg- g 4,5; 4,32; 4,23; 3,85 ( в спирте). 1-этил-2 карбэтокси-4,5-дигидрртгир роло-(1,2,3-е, f )1,5)бензаиазепин-6 (7Н)он, т.пл. 211-212С, выход 65% Найдено,%: С 67,21;Н 6,31; N9,75 %Н б зВычислеио,%: С 67,13; Н 6,29; N9,79. ИК-спектр, ,см : 3303 (N-H), 1700, 1685 () (CCl). УФ-спектр,Д. 203; 238; 288; ЗО5; 335;eg- g 4,29; 4,25; 4,05; 4,23 3,85 (в спирте). 9-Метил-1-этил-2-карбэтокси-4,5-дигидропирроло-{ 1,2,3-е, 1)-(1,5-бенэ диазепин-6{7Н)-ои, т.пл. 243-244°С, выход 79%. Найдено,%: С 62,10; Н 6,25; Н8,48 С,,, Вычислено, %: С 62,00; Н ,6,2Oj К8,51... ИК-спектр, 1),см : 3379 (М-Н), 1686, 1665 () (СС1д). УФ-спектр,Л,,, 204; 242; 288 303; 336; Cgg 4,37; 3,32; 4,12; 4,23; 3,85 (в спирте). 9 -Этокси-1-этш172-карбэтокси 4,5-дигидропирроло-С 1,2,3-«, )-{,5-бе нздиазепйн-6(7Н)он, т.пл. 217-218 0, выход 64%. Найдено ,%; С 6О,21: Н 6,18; N7,7 22 .О. Вычислено, %: С 6О, 16: Н 6,2; N7,79. ИК-спектр, Л), см : 3395 (М-К), 1686, 168О () СС14.). УФ-спектр,Л.лс|кс 2О5; 242; 296; 305; 354;Eg8 4,45; 4,32; 4,28; 4,36 3,85; (в спирте). 9-Бром-1-этил-2 -карбэтоксн-4,5-ди гидpoпиppoлo-{ 1,2,3-е )-бенздиазепин-6(7Н)он, т.пл. 253-255°С, выход 54%. Найдеко:%: С 52,66; Н 4,69; N7,63 Н.7 Vs Вычислено, %: С 52,60; Н 4,65; N7,67. ИК-спек-1р,-1), см : 34ОО (-1) 166 1648 (С-0) (СНС1,,)., УФ спектр А ллакс им: 205; 242; 292 ЗО5; 338; гр&4,32; 4,34; 4,06; 4,27; 3,75 (в спирте). 9-Хлор-1 метил-2--карбэ1Х)Кси-4,5-дп1 ипропир1юло-( 1,2,3-f, )-(;1,5)8-бенздназепин-6(7Н)юн, т.пл. 275211°С, выход 57%.: Найдено,%: С 58,72; Н 4,23; N9,13. . Вычислено,%: С 58,90; Н 4,30; N0,03. ИК-спектр, А), : 3404 (N-H), 167О, 1648 ()(CHClj). УФ-сП9Ктр, и 2О4; 239; 294; 303; 336; Со- 4,31; 4,34; 4,О4; 4,25; 3,85(в спирте). П р и м е р 3. 1,2,4-Триметип-4,5дигидропирроло-( 1,2,3-е, )-( 1,5)-йенэдиазепин-6(7Й)Чэн. К раствс у 1,6 г (0,01 моль)амин2,3-диме11шивдопа в 80мл уксусной ки слоты прибавляют раствор 3,3 г (0,04 моль) ацетата натрия в Ю мл воды. Смесь охлаждают ледяной водой, и затем медленно 1фибавляк)т к ней 2,8 г (0,02 моль) хлорангидрида р-метил- J -хлорпропионсжрй кислоты, перемешивают 30 мин и выливают в воду ( л 300 мл). Выпавший серый осадок отфильтровывают и высушивают. Остаток растворяют в 30 мл безводного диметилформамида и раствор прикапывают к суспензйи 0,26 г (О,11 моль) гидрида натрия в 75 мл диметилформамида. Реакционную смесь кипятят 6 ч , охлаждают и выливают в воду ( 4ОО мл). Выпавший све-то-серый осадок отфильтровьгеают иперекристаллизовывают нз спирта. Получают 1,3 г (51%), т.пл. 195-. 196°С 1,2,4-триметил-4,5-диг«дроп1фроло-(1,2,3-е,I) (1,5-бенздиазепин-6 (7Н)она. Найдено, %: С 73,84; Н 7,25; N 12,11. Вычислено,%: С 73,69; Н 7,17; N12,11. ИК-спектр, Д),см :3310(N-H); 1692 ((СС1). УФ-спектр, км: 2О4; 242; 296; 05; 340; Ее-5 4,43; 4,31, 4,28; ,23; 3,82 (в спирте). Формула изобретени.я 1. Способ получения 4,5-дигидропироло-(1,2,3-е, ) (1,5)-бенздйазепин6(7Н)онов общей формулы
где R. -F-I , алкил CF,. , апкосип , галоген;
Rg -Н, алкил Ц -С,фенил;
, аикил Ц-С4, СООС,
Rj-H, алкил , отличающ ийс я тем, что, с долью утфощения процесса и расширения ассортимента целевого продукта, 7-аминоинаол обшей формулы,
3
кн
где R Н, алкил , CF-,,
алкокснл С.-С гаЛоген; К, Н, апкил ,фенил; R,,-H , алкил , конденсируют с производным р,-галопрощонрвой кислоты общей формулы О/
:41-СН2С НК4Й1
/
С1
где R.
- имеет выиюприведенные зна чения, в среде карбоновых кислот Н в присутствии натриевых солей этих кислот с последующей циклизацией при температуре кипения промежуточно образующихся 7-( р -галоидо)-пропиониламиноиндолов ,в ере- де диметилформамида в присутствии оснований.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве основания Щ)именяют гидрид натрия.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент США № 3734919,
кл. 260-239, опублик, 1971 (прототип).
2.Патент США № 382423О, кл. 260-239, О11ублик, 1974.
