Способ получения карбоксиалкилациламинокислотных соединений или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D205/04 C07D207/04 C07D211/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИАЛКИЛАЦИЛАМИНОКИСЛОТНЫХ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение касается получения новых производных пролина, пипеколиковой и азетидин-2-карбоновой кислот, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получения амидов из кислот.и аминов в присутствии карбодиимида 1, Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Это достигается согласно предложенному способу получения карбокси алкилациламинокислотных соединений общей формулы I RI К20С(Ш)п.-СН-СО К-CH-COR , гидроксил, амино или низшая алкок сигруппа; водород, низший Н каждый - Э.ЛКИЛ или фенилнизший алкил; - гидроксил, амиНО-, ОКСИс1МИНО или низшая алкоксигруппа;- водород, гидроксил или низший алкил; -1,2 или 3; -0,1 или 2, заключгдащемуся в том, что соедиие общей формулы II НгС-(сн)т HN -СН-СОИ, R, RO и m имеют указанные значе, подвергают взаимодействию в приствии карбодиимида с кислотой ей формулы III - (СШщ- СН-СООН , R, R,, R/ и n имеют указанные чения. Продукту формулы I имеют один аси.-, ричный атом углерода или два атома, если R или R имеют значение иное, чем водород Соединения соответственно существуют в диастереоизо мерных формах или в виде их рацемических смесей Особенно предпочтительными являются стереоизомеры, у которых пролин находится в L-форме. В качестве исходного материала можно использовать рацематы или один из энантиомеров. Когда используется рацемический исходный материал в синтезе, полученные стереоизомеры в продукте могут разделяться с помощью общепринятых методов хроматографии или фракционной кристаллизации. Обыч но: Ь изомер по отношению к атому углерода аминокислоты составляет предпочтительную изомерную форму. Соединения -данного изобретения образугот основные соли с различными неорганическими и органическими .основаниями. Эти соли включают a Ф oниeвыe соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочнб-земель ных металлов, такие как соли к альцкя и Магния, соли с органическими осно ваииями, например дициклогексиламиновую соль, бензатиновую, Ы-метил-О- глюкаминовую, гидрабаминовую соли соли с аминокислотами, такими как арр.иннн, лизин, Соли образуются известным способом по реакции свободной кислотной формы продукта с одним или более экв ваПентами основания, дающего желаемый катион, в растворителе или среде в которой соль не растворима, или в йоде и с удалением воды суглкой вымораживанием. При нейтрализации соли нерастворимой кислотой, такой как ка гионообменная смола в водородной форме (например полистиролсульфокис лофная смола - Дауэкс 50), или разбавленной кислотой и экстракции opi ниЧеским растворителем, например этилацетатом, дихлорметаном или ан логичным растворителем может, образо ваться свободная кислотная соль или при необходимости другая соль. Пример 1. Ь-Пролин-трет бу тиловый эфир. L-Пролин (230 г) растворяют в. смеси воды (1л) и 5 н. гидроокиси натрия (400 мл) . Раствор .охлаждают на ледяной бане и при энергичном пе ремешивании добавляют 5 н. гидроокись натрия (460 мл) и бензилоксикарбонилхлорид (340 мл) пятью равны ми порциями в течение 30 мин. После перемешивания в течение 1 ч при кок натной температуре смесь экстрагиру дважды эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Осадо фильтруют и сушат. Выход 442 г; т.пл. 78-80 0. Полученный бензилоксикарбонил-L-пролин (180 г) растворяют в смеси ихлорметана (300 мл), жидкого изобутилена (800 мл) и концентрированной серной кислоты (7,2 мл). Раствор встряхивают в сосуде под давлением в течение 72 ч. Давление снимают, изобутилен испаряется, раствор промывают карбонатом натрия, водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме для получения трет-бутилового эфира бенэилоксикарбонил-Ь-пролина, Выход 205 г. Бензилоксикарбонил-1,-пролин-трвтбутиловый эфир (205 г) растворяют в абсолютном этаноле (1,2 л) гидрируют .при нормальном давлении 10%-ным палладием на угле (10 г) до тех пор, пока в выходяш.ем водородном газе не будут наблюдаться только следы,двуокиси. углерода (24 ч1 . Катализатор отфильтровых)ают и фильтрат концентрируют в вгикууме при 30 мм рт.ст. Остаток перегоняют в вакууме для получения L-пролинового трет-бутилового эфира; т,кип. 50 -51°С/1 мм рт.ст, Пример 2. 1-(2 Этоксикарбонилпропаноил)-Ь-пролин-трет-бутиловый эфир. Моноэтилметилмалонат (2,92 г) и Ь-пролин-трет-бутиловый эфир (3,42 г) растворяют в дихлор.метаке (80 мл) . Раствор оклаждгиот при перемешивании на ледяной бане. Добавляют дициклогексилкарбодиимид (4,12 г).и смесь перемешивают 15 мин на ледяной бане и 16 л при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и промывают 5%-ным водны1м бисульфатом натрия, водой г насыценным бикарбонатом натрия и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха в вакууме для получения 1-(2-этоксикарбонилпропаноил)-L-прблин трет-бутилового эфира. Выход 5,9 г. Пример 3, 1-(2-Этаксикарбо нилпропаноил)Ь-пролин. Эфир, ролучвнный по примеру 2 (5,9 г), растворяют в трифторуксусной кислоте. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч.. а затем концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в смеси этилацетата и насыщенного водного бикарбоната натрия. Водную фазу подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Этилйцетатный слой сушат над сульфатой магния и концентрируют досуха в вакууме. Получают 1-(2-этоксикарбонилпропаноил)-L-пролин. Выход 4,1 г. Пример 4. 1-(2-Карбоксипропаноил)-L-пролин. 1-(2-Этоксикарбонилпропаноил)-L-пролин (4,1 г) растворяют в смеси 1 н. гидроокиои натрия (51 мл) и метанола (51 мл). Раствор выдерживают при комнатной температуре в те чение б ч, а затем концентрируют до половины объема в вакууме. Добавляют ионообменную смолу (Дауэкс-50; 50 мл) и суспензию выливают на колонку из 150 мл этой же смолы. Фрак ции содержат необходимое вещество, положительное на карбоксильный реагент. Отличают и сушат при темпера туре ниже . Получают 1-(2-кар6ок сипропанои/О Ь-пролин, Выход 1,5 г, Пример 5. 1-(2-Карбамоилпропаноил)Ь-пролин. 1-(2-Этоксикарбонилпропаноил)-L-пролич (2 г) растворяют в10%-но метанольном alv,иaкe и смесь хранят при комнатной температуре в сосуде под давлением. Когда анализ тонкослойной хроматографии показывает, что все исходное вещество превратилось в амид, смесь концентрируют досуха. Оставшуюся а шониевую соль превращают в свободную кислоту с по мощью ионообменной смолы (Дауэкс-БО в водородной форме), Пoл ;чaJOт 1-(2-карбамоилпропаноил) -Ь пролин,. Выход 1 г 1 г, Пример б, 1-(2-Оксикарбамо Пропаноил)-Li-пролин натриевая соль. 1-(2-Этоксикарбонилпропаноил)VL -пролин (2,,4 г) растворяют в абсолю ном этаноле (8 мл), Добавляют этано ный раствор гидроксиламина, получен ного из хлоргидрата гидроксиламина (0,7 г) и этилата натрия, с последую 1ДИМ добавлением раствора натрия (0,23 г) в абсолютном этаноле (8 мл Через 2 ч реакционную смесь добавляю к энергично перемешиваемому эфиру (500 мл). Осадок фильтруют и сушат, Получают 1-(2-оксикарбамоилпропаноил -L-пролин натриевую соль. Выход 2 г Свободная кислота приготавливается путем обработ си ионообменной смолой (Дауэкс-50 в водородной форме), Пример 7, 1-(2-ЭтоксикарбО нил-3-фенилпропаноил)-L-пролин-трет бутиловый эфир. Заменяя моноэтилметилмалонат моно этилбензилмалонатом в примере 2, получают 1-(2-этоксикарбонил-З-фенилпропаноил)-L-пролин-трет-бутиловый эфир. Пример 8, 1-(2-Этоксикарбонил-3-фенилпропаноил)-L-пролин, Путем обработки 1-(2-этоксикарбонил-3-фенилпропаноил)-L-пролин-2-трет-бутилового эфира по примеру 3 получают 1-(2-этoкcикapбoнил-3-фsнилпpoпaнoил) -L-пролин. Пример 9. 1-(2-Карбокси-З-фенилпропаноил)-Ь-пролин. Обработкой 1- (2--этоксикарбонил-3-фенилпропаноил)-Ь-пролина в соответ ствии с примером 4 получают 1-(2-карбокси-3-фенилпропаноил)-L-пролин При м ер 10. 1 (2-Карбамоил-3-фенилпропаноил) -ь пролин. Обработкой 1- (2-этоксикарбонил-З-фенилпропанонл)-1,-пролина в соответствии с jiDriMepoM 5 получают 1-(2--карбамои.г -3-фени,ппропаноил) -L-npoП р и м е р 11„ Обработкой 1-(2 этоксикарОонил-3 фе 1и.1зпропано л) -Ь-пролкна р соотБетствии с примером б получают 1-{2-оксикарбамоил-З-фенилпропанонл)-L-пролин натриевую соль. При м е р 12. 1-(3-Метоксикарбонкл-2 ;.етилпропаноил) Ь-пролин--трет-бутнловый эфир. 3 Г-5етО.стпчарбонил--2-мет лекп1-)олановую кислоту (36 г) Рс1створяют в абсолютном метаиоле .(400 мл) и гидркруют над 1.0%-нУм паллади.ем на угле (Згб г) до тех пор, пока болыяе не будет Г1огло1ь,аться водород. Катализатор отфильтровывагот j; фильтрат концентрируют досуха в вакуу7 1е. Остаток (37 г) и L-пpoли -тepт бyтилoвый эфир (42,7 г) растворяют в метнленх1гориде (750 мл) и раствор охлаждают при перемешивании на ледяной бане. Добавляют дициклогелссилкарбодиимид (51,5 г) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной темперггтуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме досуха,Остаток растворяют в этилацетате и промывают нейтральный раствором. Этиладетат cyiaa-T над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в эфире и ацилмочевииный побочный продук отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют досуха в вакууме и получают 1-(3-метоксикарбонил-2-метилпропаноил)-L-пролин трет-бутиловый эфир. Выход 64,7 г. Пример 13, 1-(3-Метоксикарбонил-2 метилпропаноил)-L-пролин, 1-(3-Метоксикарбонил-2 метилпропа«оил)-L-пpoлIIH-тpeт-бyтилoвь й эфир растворяют в 3-фторуксусной кислоте (150 мл) и раствор хранят при комнатной температуре в течение 1 ч, Трифторуксусную кислоту удаляют (глав ным образом упариванием) досуха и остаток переосаждают из смеси эфира и гексана несколько раз. Выход 18,3 Гг Данное вещество растворяют в ацетонитриле (10 мл) и добавляют дициклогексиламин (15 мл), Кристаллы отделяют фильтрованием, суспендируют в ацетонИтриле (500 мл) при кипячении в течение 5 мин, охлаждают, фильгруЪт и сушат.. Получают 13,6 г дициклогексилал1иновой соли 1-(3-метокcикapбoнил-2-L-мeтилпpoпaнoил)-L пролина, 193-194С. Из первых дцeтoнитpильныx i маточных жидкостей получают 6,2 г д 1циклогексиламиново : еЪли 1- (3-мeтoкcикapбoнил-2-L-мeтил-: пропаноил)-ъ-пролина; т„пл. 138-139 Эти соли превращают в 1-(3 мeтoкcи-кapбoнил-2-MGTилпpoпaнoил) -Ь-пролин путем обработки ионообменной смолой (Дауэкс-50). Пример 14. 1-(3-Карбокси-Э-метклпропаноил)-ь-пролин. Каждую иа дкциклогексиламмониевых солей, полученных в примере 13 (19,5 г) (, растворяют в смеси метанола (137 мл) и 1 и, гидроокиси натрия (137 глл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Свободн то двухосновную кислоту отделяют с помощью хроматографии на нояообменной смоле (Дауэкс-50)., ,М- (3-Карбокси-2 Ъ-метилпропаноил)L-пролин имеет т,пл, 132-13з С; - 66,8°(с 1,1 этанол) и м е р 15. 1-(З-Карбамоил 2-метилпропаноил) - L-пролин. Обработкой 1-(З-метоксикарбонил 2™метилпропаноил)Ь-пролина в соот.ветствии с примером 5 получают (3 карбамоил 2 -метилпропаноил) -L--пролин. Пример IS, 1(3 Оксикарбам ил-2 метилпропаноил) -Ь-проли , Обработкой 1 (3--метилкарбони 4г 2 -метилпропакоил)-Ь-пролкна в соотве ствии с примером б получают (3-ок карба-Моил-2-метилпропаноил) -Ь-проли П р и м е р 17. 1(3 Метоксикар нил-2--бензилпропаноил) -Ь-пролин-тре бутиловый эфир о АО 3 Меток си кар бонил- 2-6ензи ЛИД «ш прбпановая кислота 2 Карбоксиметил-3 фенилпропенову10-кислоту (4,1 г) и ук-сусный анги рид (9 мл) нагревают на паровой бан в Течение 70 rvsMH Смесь концентрируют досуха и остаток растирэ-ют с эфиром. Выход Зрб г. Этот ангидрид растворяют в 7 мл метанола и нагревают на паровой бане в течение 1 В. Процесс ведут аналогично примеру 12, но заменяют З-метоксикарбо нил-2-метиленпропановую кислоту 3-метоксикарбонил 2 бензилпро11ановойкислотой,. Получают 1-(3-мeтoкcикapбoнил-2-бeнзилпpoпaнoил) L-пролин трет-бутиловый эфир. Пример 18, 1-(3 Метокси ка}абонил-2 бензилпропаноил-Ь-пролин Путем обработки 1(З-метоксикарбонил-2 бен зил пропан онл) -Ь-пролин™ трет-бутилового эфира в соответств с примером 13 получают 1-(3-метокси карбонил-2-бензилпропаноил)-L-пролинПример 19. 1--(3 Карбокси-2 -бензилпропаноил) -Ij-пролин. Путем обработки 1-(3-мeтoкcикapбoнил 2-бeнзилпpoпaнoил) -L-пролина в соответствии с примером 14 получа 1-(З-карбокси-2-бензилпропаноил)-L-пролин. При м е р 20. 1-(З-Карбамоил-2бензилиропаноил) --L-пролин . Путем обработки I-(3-метоксикаронил-2-бензилпрогтаноил) -L-пролина соответствии с примером 5 получают 1 (3-карбамоио-:(-2-е;е1зилгфопа:-:оил ) Ь-пролин„П р и м е р 21. 1-(3--Оксикарбамол-2 бензилпропаноил) -L-пролин Путем обработки L-(3-метоксикар боиил-2-бензклпропаиоил)L-пролина в соответствии с примером б получают 1 (3 оксикарба.моил--2 бензилпропа ноил)-Ь пролин, П р и м ер 22 е 1(4-Карбоксибутаноил) -}л-пролин з Глутаровый ангидрид (4,6 г) и Ь-пролин (4;, б Г ) суспандируют в безводном пиридине (40 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь кокцентриругат досуха в вакууме,- остаток ра(;творяют в воде, выливают на колонку из Дауэка-50 (75 мл) и элюируют водой. Фракции, содерзкагдие целевой материал (на карбоксилы- ый реагент положительные)р сливают И концектрируьэт досуха. Остаток растворяют в адетонитриле (50 ь/ш) и добавляют дидиклогексиламин до тех nopf. пока не получгдат щелочной реакции (влажная индикаторная бумага) Кристаллы отфильтровываютf сушат и перекристаллнзовывают из изопропанола (55 мо) , Получало дициклогексилам1-1новую с;оль 1-( 4 -1:арбоксибутаноил)-L-пролииа (14 г); i,nn 110 172°C Дициклогексиламиь:овт,ю соль, превращают в кислоту с гомоидью смолы Дауэкс-50 в зодде. П р и .м ер 23 „ 1-(4-Метоксикарбонил™2--метилбутанокл) -ь-пролин-трет-бутиловый эфир. А S 4-Ме.токсикарбонил 2-метилбутановая кислота. 2 Метилглутаровуго кислоту (14,6 г) и Ещетилхлорид (26 гдл) нагревают на паровой бане в течение 1 ч. Смесь концентрируют досуха в вакууме и остаток испаряют дважд,ы из толуола. Остаток растворяют в метаноле (4,6 мл), нагревают на паровой бане в течение 1 ч и концентрируют досуха. Остаток растворяют в смеси эфира (17 мл), дициклогексиламина (16,7 №i) и reiccaна (83 мл), Кристаллическую соль отфильтровывают, перемешивают и обрабатывают кипящим этилацетатом (75 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывают, фильтрат концентрируют до одной трети объема и охлаждают. КристаллЕЛ отфильтровывают и сушат Получают И,3 г 4-метоксикарбояил-2--метилбутановой кислоты дициклогексилаг-етновой соли;т пл, 97- . Соль превращается в свободную кислоту путем обработки смолой .Дауэкс--50. Б. 4-Метоксикарбонил-2-метилбу тановую кислоту (3,1 г) и Ь-пролин -трет-бутиловый эфир (3,78 г) раст воряют в дихлорметане (40 мл). Рас вор охлаждают при перемешивании на ледяной бане и добавляют дициклога силкарбодиимид (4,12 г). После пер мешивания в течение 15 мин на ледя ной бане и 18 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме до суха.. Остаток хроматографируют на колонке из силикагеля с хлороформом и получают 1-(4-метоксикарбонил-2-метилбутаноил)-L-пролин-трет-бутиловый эфир. Выход 3,5 г. - Пример 24, 1-(4-Метоксикарбонил-2-метилбутаноил)-L-пролин. 1(4-Метоксикарбонил-2-метилбута ноил)-Ь-пролин-трет-бутилОвый эфир (3,4 г) растворяют в трифторуксусной кислоте (25 мл) и раствор выдер живают при комнатной температуре в .течение 1 ч. Трифторуксусную кислот }удаляют в вакууме и остаток переоса дают из этилгексина несколько раз. Остаток растворяют в ацетонитриле (12 мл) и добавляют 2 мл дициклогвк силамина. Кристаллическую соль отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,3 г 1-(4-метоксикарбонил-2-О-метилбутаноил)-L-пролин дициклогексиламиновой соли т.пл. 174- 175°С. Из маточных жидкостей также выделяют 1-(4-метоксикарбонил-2-О-метилбутаноил)-L-пролиновый изомер в виде дициклогексиламиновой соли. Соли превращают в кислоты путем обработки смолой Дауэкс-50. Пример 25. 1-(4-Карбокси-2-метилбутаноил)-L-пролин. Каждую из дициклогексиламмониевых солей, полученных в примере 24 (1,3 г), растворяют в смеси метанола (9 мл) и 1 н. гидроокиси натрия (9 мл). Через 5 ч кислоту отделяют с помощью ионообменной хрома тографии на Даузкс-50. Выход 0,6 г. При использовании 1-(4-метоксикарбо нил-2-П-метилбутаноил)-L-пролиновог изомера примера 24 получают 1-(4- карбоксил-2-О-мвтил6утаноил)-L-про лин . После кристаллизации из ацетонитрила его т.пл. 154-15 б°Сг выход 594 мг; оС 1 в - 99 (с 1,3; этано Используя ту же самую процедуру, но исходя из 1-(4-метоксикарбонил-2-L-мeтилбyтaнoил)-Ь-пролина (750 мг), после перекристаллизации из ацетонитрила получают 1-(4-карбо cи-2-L-мeтилбyтaнoил) -L-пролин . (397 мг) ; т.пл. 156-157С; ci. 22,5 (с 1,5; этанол). Пример 26. 1-(4-Карбамоил-2-метилбутаноил)-L-пролин. Путем обработки 1-(4-метоксикарбонил-2-метилбутаноил)-L-пролина в соответствии с примером 5 получают 1-(4-карбамоил-2-метилбутаноил)-L-пролин. Пример 27. 1-(4-Оксикарбамоил-2-метилбутаноил)-L-пролин. Путем обработки 1-(4-метоксикарбонил 2-метилбутаноил)-Ь пролина в соответствии с примером 6 получают 1-(4-оксикарбамоил-2 метилбутаноил)-Ь-пролин, Пример 28. 1-(4 Метоксикарбонил-2-бензилбутаноил)-L-пролин трет бутиловый эфир. Путем обработки бензилглутановой кислоты в соответствии с примером 23 получают трет-бутиловый эфир 1-(4-метоксикарбрнил 2-бензилбутаноил)-L-пролина. П р и м ер 29. 1-(4 Метоксн карбонил--2-бензилбутаноил) L-пpoлин. Путем обработки 1-(4-метоксикарбонил 2-бенз и лбутаноил) Ь-пролин трет-бутилового эфира по примеру 24 |получшот 1(4-метоксикарбонил-2-бен эилбутанонл)L-пpoлин. Пример 30, 1--(4-карбокси-2-бензилбутаноил)-L-пролин. Путем обработки 1-(4-метоксикар бонил-2-бензилбутаноил)-L-пролина в соответствии с примером 25 получают 1- (4-карбокси-2-бензилбутано - л) -L-пролин. Пример 31. 1-(4-Карбамоил-2-бензилбутаноил)-L-пролин. Путем обработки 1-(4-метоксикарбонил- 2-бензи лбутаноил) -L-пролина в соответствии с примером 5 получают 1-(4 карбамоил-2-бензилбутаноил)-L-пролии. Пример 32. 1-(4 Оксикарбамоил-2-бензилбутаноил)-L-пролин. Путем обработки 1- (4-метоксикарбонил-2-бензилбутаноил) -L-пролина в соответствии с примером 6 получают 1- (4-оксикарбамоил-2--бензилбутаноил) -L-пролин. Пример 33. 1-(2-Этоксикарбонилпропаноил)-L-оксипролин, Моноэтиловый эфир метилмалоновой кислоты (1,46 г) и L-оксисукцинимид (1,15 г) растворяют в этилацетате и раствор охлаждают при перемешивании на ледяной бане. Добавляют дициклогексилкарбодиимид (2,06 г) и смесь перемешивают 15 iин на ледяной бане и в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растворяют в пиридине (15 мл) и добавляют к смеси L-4-оксипролина (3,30 г), бикарбоната натрия (2,5 г) и воды (15 мл). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре добавляют воду (6.0 t-ui) и раствор экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют (рН 2) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой суат над сульфатом магния и концентриpyiOT досуха p Получают 1-{ 2 -этоксикг5р бонилпропаноил)-L-оксипролин,

Пример 34, I (2-Карбоксипропаноил) -Ь-оксипролим.,

- {2-Этоксикарбоиилпропаноил) --Ь оксипролин растворяют в смеси меть-нола (20 мл) к 1 н , гидроокт си катр-; (20 мл) ., Через б ч растворитель KOIVцентрируют в вакууме до половинн объема выливают на колонку из смолк Дауэкс -50 (50 MJJ) и элюируют водой., Получают 1-(2 карбоксипропаноил)-L-оксипролин.

Пример 35 6 1-(2 -KapбcкcEпpOпaиoил) ,азатидик-2--карбоиозэ.я кислота

Процесс ведут аналогично примеру 33 f по вместо I.-оксипролина берут Ь-азетР1Дин-2- сарбоноЕу10 кислоту „ Зп.-тем продолжа от процесс аналогичю примеру 34л Получают соответстненк- 1- (2-этоксикарбонилг1:ропаноил) -Ь-аз;::-|гкдин 2--карбоновую кислоту и 1--(2-карбоксипропаноил) Ь-азет5:1Дии-2 Карбоновую К ТСЛОТУ,

П р и м е р 36 л- 1-(21Сарбокг:---п;эо

паноил) -L-пипеколиновая кислота ,:

Заменяя Ь-оксипролин в пр-гмере 33 а -Зв.тем продолжая процесс аналоглгч:;о nptiivjepy 34, получают соответственНТ 1 -- {2-этоксикарбонил.пропанокл) -.т.-ли пеколиновуга кислоту и 1-(2 -карбокпкпропаноил)-Ь-пипеколиновую кпслоту,

П р и м е р 37, I-(З-Карбокои-2-метилпропаноил)-Ь-оксипролин,

Путем мокоэтилметилтугалочат в примере 33 3 метоксикарбонил-2-метилпропаковой КЕ-ЮЛОТОЙ, а затем продолжая процесс аналогично примеру 34 р получают соотгетствеяно 1-(3--мз-токсикарбонкл--2 метилпропанокл) -L-оксипролин и 1- (.рбокси-2--ме ;:1:Л пропаноил)-L-оксипролин

П р и к ер 38s 1-(3 Кар5окск - 2 -метилпропан оил) --Ь- а з етиди к - 2 -к гарбновая кислота„

Путем замены моноэтилового эфира метилмалоновой кислоты З-нетоксккар6онкл--2 метилпропановой кислотой и оксипролина L-азетиДин-2-карбононой кислотой в примере 33, а затем продолжая процесс аналогично примеру 34 получают соответственно 1-(3 метокс;и карбонил-2-метилпропаноил) -Ь-азети-дин 2-карбоновую кислоту и 1 ( бок си-2--метил пропан си л 5 -Ь-азет-идик 2 кар6ояо.зую кислоту „

Пример 39л 1-(3 Kapбoкcк-2-мeтилпpoпaнoил) -L-пипеколиновая кислота.

Путем замены моноэткловозго эфире метилмалоновой кислоты 3 метоксикарбоиил-2-метилпропановой кислотой и оксипролина пипеколиновой кислотой в примере 33, а затем продолжая процесс ак-алогично примеру 34 f получают соответственно 1-(З-метогСсика;;

бон и л 2-мет ил пропаноил) -L-пипеколииовую кислоту и 1 (З-карбокси-2метилпиопе,) --L- ггапеколиновую кислоту,

П р и м ер 40, 1-{ 4-Карбокси-2--матилбутаноил) -Ь-оксйпролин.

За:меняя г-лоноэтилозый Э(рир метилмаловозой кислоты в примере 33 4-ме токпт-ткарбон5-1л--2-метилбутановой кислотой а затек продолжая процесс аналогично примеру 34,- получают соотзетстзенно 1-(4 метоксикарбонил-2-глетилб таноил) -Ь оксипролин и 1-(4- ; ар бок- си - 2 - мет и л б у т ан ои л) -L- ок си Г) р г j; Г Т - ,,

Пример 41, 1-(4-Карбокси , 2 -мятилбут о.ноил) -L- аэетидин- 2-карбопозйя кислота

.Путем замены моноэтилового эфира MGTi-LT vLanoHOEoii кислоты 4 метокси-;нрбонил-2 метилбутановой кислотой :т оксипролина азетидин-2-карбоновой кислотой и примере 33, р. затем про должзя процесс аналогично примеру 34 получают соотЕгатствэнно 1-(4 нело;:ск:,арбонил--2-метилбутаноил) -L-азетидин--2-карбоновую кислоту и 1 {4-каоС;4с;.-.2-метилбутаноил) -Ь-азетидин-2--тсарбоновуга кислоту.,

Пример 12, 1 (4 Карбокси-. х-мет;тлбутаноил) Ъ-пипеколиновая гскслота,

Путем заменьт монортилового эфира ....г:малоновой кислоты 4-метоксикарбонмл-2.-метилбутаноззой кислотой н оксипролина пипеколиновой кислотой в примере 33, а затем продолжая процесс аналогично примеру 34, получают соответственно 1--{4 мeтoкcикapбoнил.-2-мeтилбyтaнoил) -L-пипеколиновую кислоту к .-(4-кapбoкcи-2- втилбyтaнo.гл) -Ь-пипеколинов ю кислоту«

П р и м ер 43 1-(3-Карбоксипропаноил) --Ь-пролин,

Янтарный ангидрид (G7 молей; Ьр7 г) растворяют в 100 мл горячей ледяной уксусной кислоты и охлаж,цают .до комнатной температуры, К смеси при переме11Ш.ва.нии добавляют 67 ммолей (1fl г) L-пролина. После нахождения в течение 20 ч при комнатной температуре реа.кдионную смесь концентрир тот в вакууме досуха. Остаток экстрагируют три горячим этилацетатом и охлаждают до комнатной температуры К собранным экстрактам содержащим 1-(3 карбоксипропаноил)- :ь-Прол1Ш., добавляют дициклогексилаM iH,, Обраг-зуются кристаллы, которые перекристалхшзовываютсл из горячего изопропанола. Выход 11,.3 г. ДициклоreKciwjaMHt-iorja.w соль имеет т.пл. (170 1.75-177 С.,

П р И .м е р 44. l--(3 L-Kapбoкcи бутаноил) -1,пролин,

Нтаконояглй ангидрид (154 ) растворяют в 100 мп ледяной уксусной

кислоты, охлаждают на ледяной бане и перемешивают. К смеси добавляют L-пролин (17,7 г), растворенный в 110 мл ледяной уксусной кислоты. Спустя 5 мин ледяную баню удаляют, реакционную смесь выдерживают в течение трех дней при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смес растворяют в 1 л ацетонитрила Нерастворимые вещества отфильтровывают Фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Около 26 г остатка - 1(3-карбокси-3-метиленпропаноил)-L-npoлина кристаллизуется из воды. Выход 15,3 г; т.пл. (82) 84-85°С, после сушки в течение 4 ч при-50°С т.пл. 125-127с.

1-(3-карбокси-З-метиленпропаноил)Ь-пролин (3 г) растворяют s 50 мл 95%-ного этанола и добавляют 300 мг 10%-ного палладия на угле. Суспензию перемешивают под давлением водорода в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают через Гифло и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Неочищенный продукт, помещенный в воду, лиофилизуется. 3 г лиофилиэата (D) растворяют в 15 мл ацатонитрилаi Добавляют два эквивалента дициклогексиламина. Неочищенный кристаллический продукт перекристаллизовывается из 60 мл изопропанола. Выход 3,17 г т.пл. (183) 187-189 с.

Дициклогексиламиновая соль 1-(3-L-карбоксибутаноил)-L-пролина (3 г) обрабатывают ионообменной смолой Дауэкс-50 в воде для отделения.свобод ного 1-(З-Ь-карбоксибутаноил)-L-пролина, который лиофилиэуется, Лиофилизат кристаллизуется из смеси ацетонитрила и эфира. Получают 691 мг продукта; т.пл. (122) 124-125с.

Пример 45. 1-(3-О-Кар6оксибутаноил)-Ь -пролин, Маточные жидкости от кристаллизаци дициклогексилс1миновой соли в примере 44 (изопропанол) концентрируются досуха и кристаллизуются из ацетонитрила. Выход 3,2 г; т.пл. (155) 160165°С. Данную соль (3 г) растворяют в 15 мл воды и добавляют 15 мл ионообменной смолы Дауэкс-50 для ловедения рН ниже 7. Смесь выливают на колонку 20 мл из этой же смолы, которую промывают водой. Продукт элюируют водой. Фракции, положительные на карбоксильный реагент, лиофилизуются. Выход 1,08 г 1-(3-П-карбоксибутаноил) -L-пролина.

Пример 46. 1-(3-Карбокси-3-бензилпропаноил)-L-пролин.

Бензилиден - янтарный ангидрид (1,88 г) суспендируют в 20 мл безводного пиридина. К смеси добавляют L-пролин (1,15 г) и все нагревают на паровой бане в течение 2 ч 30 мин. Смесь сразу же становится темной. После охлаждения до комнатной температуры нерастворимый осадок фильтруют ;(т.пл. 232-233 С) и фильтрат концентрирутот в вакууме досуха. Остток экстрагируют эфиром и эфир удаляют декантацией. Остаток растворяю в этилацетате и промывают 5%-ным бисульфатом кальция и водой. Этилацет вые экстракты фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Неочищенный продукт - 1-(3-карбокси-З-бензилидепропаноил)-L-пролин растирают с эфиром и через 48 ч получают 2,0 г продукта; т.пл. 132-135С.

Неочищенный материал (1,9 г) смеЛ1ивают с 30 мл 95%-ного этанола и 200 мг 10%-ного палладия на угле. Смесь перемешивают при повышенном давлении водорода в течение 18. ч. Реакционную смесь фильтруют через Гифло и фильтрат концентрируют досух р вакууме. Выход 1,9 г. Продукт очищают на диэтиламиноэтил Сефадекс-колонке бикарбонатом аммония. Выход 1,4 г. Указанная аммониевая соль превращается в свободную кислоту 1-(3-карбокси-З-бенэилпропаноил)-L-пpoл iн с помощью колонки из смолы Дауэкс-50 с водным метанолом (8:2). Выход 1,3 г. Полученный продукт наносят на силикагелевую (70-230 меш) колонку в хлороформе (60 см), метаноле (40 см) и 38%-ной уксусной кислоте (20 см) Элюируют аналогично и лиофилизуют. , Выход 1,1 г.

Пример 47. 1-(4-Карбокси-3-метилбутаноил)-L-пролин (изомер А

3-Метилглутаровый ангидрид (1,28 г) и L-пролин-трет-бутиловый эфир (1,88 г) перемешивают в 5 мл сухого тетрагидрофурана на ледяной бане в течение 5 мин. Ваню удаляют, и реакция протекает при комнатной температуре в течение 3 ч. Немедленно образуется кристаллический осадок Добавляют эфир (10 мл) и кристаллы фильтруют. Выход 1,45 г; т.пл. 168- 170°С.

Полученный трет-бутиловый эфир 1-(4-карбокси-З-метилбутаноил)-L-пролин растворяют в 10 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают в течение 1 ч при комнатной температуре, концентрируют досуха, растворяют в воде и лиофилизуют, Лиофилизат смешивают с 10 мл воды, наносят на 55 мл смолы Дауэкс-50 и элюируют водой. Фракции (положительные на карбоксильный реагент), которые Не дают типичной окраски трифторуксусной кислоты, собиргиот и лиофилизуют. Получают 1,03 г 1-(4-карбокси-З-метилбутаноил)-L-пролина. Дициклогексиламиновая соль, приготовленная как в примере 22, плавится при 170-172°С.

Пример. 48. 1-(4 Карбокси-3-метилбутароил)-L-пролин (изомер В). 3-Мотилглутаровый ангидрид (1,28 и трет-бутиловый эфир L-пролина (1,88 г) и 50 мл сухого тетрагидрофу рана перемешивают на ледяной бане в течение 5 мин. Баню удаляют. Через 3 ч добавляют 10 мл эфира. Кристаллический осадок трет-бутилового эфир 1-(4-карбокси 3-метилбутаноил)-L-npo Лина (изомер А) отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха в вакууме. Дициклогексиламиновую соль приготавливают в изопропиловом эфире (1,40 г; т.пл. ЭУ-эе С). Соль превра щается в свободную кислоту с помощью этилацетата и 5%-ного бисульфата калия. Выход 922 мг., Указанный сложный эфир растворяют в 10 мл ТРИФТОРУКСУСНОЙ кислоты и ВЫ держивают в течение 1 ч при комнатно температуре. Зат.ем его концентрируют досуха в вакууме, смешивают с водой и лиофилизуют. Лиофилизат берут в 10; мл воды и наносят на 54 мл смолы Дауэкс-50 и элюируют водой. Фракции (положительные на СООН-реагент) , ко-торые не дают типичной окраски трифтрруксусной кислоты, собирают и лиЬфилизуют. Получают 1-(4-карбокси -3: метилбутаноил) Ь-пролин (изомер В Выход 640 мг, Дициклогексиламиновую соль приготавливают как в примере 22if т.пл. 189-191°С, Пример 49„ 1-(4-Kapбoкcи 4-мeтилбyтaнoил) -L-пролин . А, 2-Метил-4 бензилоксикарбонилмасляная кислота, 2-Метилглутаровую кислоту {14, 6:1 нагревают на паровом конусе в течени 1 ч с 26 мл ацетилхлорида, затем концентрируют досуха в вакууме и тс- луол удаляют дважды в вакууме. К указанному кристаллическому твердому веществу добавляют 12,5 мл бензилово го спирта и нагревают в течение 1 t на паровом конусе. Неочищенную 2-метил-4 бензилоксикарбонилмаслянуюкислоту (26,5 г) наносят на силикаге ную колонку в хлороформе и элюируют тем же веществом, Дициклогексиламиновую соль приготавливают как в при мере 22. Выход 18 г; т.пл. Она превращается в 10,2 г свободной кислоты в этилацетате и 5%-ном бисульфате калия. Б, 4-Метил 4-метоксикарбонилмас-лямая кислота. Бензиловый эфир примера 49А (10,2 г) растворяют в 20 мл метанола и обрабатывают избытком эфирного диазометана в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем концен.три руЮт досуха в вакууме. Указанный метиловый эфир (10,7 растворяют в 150 мл 95%-ного этанол и восстанавливают под давлением водорода 1 г 10%-ного палладия на угл в течение 18 ч. Затем фильтруют через Гифло и фильтрат концентрирую в вакууме для получения 6,8 г 4-метил 4-метоксикарбонилмасляной кислоты. В„ 1- (4-Карбокси-4-метилбутаноил) L-пролик. Продукт восссановления примера 49Б (6,8 г) и L-пролик трет-буткловый эфир (8,0 г) растворяют в 85 м.п матиленхлорида и )емешивают в ледяной бане. К смеси добавляют 8,8 г дициклогексилкарбодкимида. Через 15 баню удаляют и реакция протекает в течение ночи при комнатной температуре. Дициклогексилмочевину отфильтровывают к фильтрат конгдентрируют досуха н вакууме, 1(4-Кар бокси-4-мзтилбутакокл)ь-пролик-трет-бутиловый эфир смешивают с этилаЦетатом и промывают 5%-пым бисульфатом калия, водой, насыщенным бикарбонатом натрия, водой, сушат иад сульфатом магния, а затем сушат досуха в вакууме, Выхо;д 14,0 г. Полученный трет-бутиловый эфир (14,0 г) обрабатывают Б течение 1 ч 75 -лл трифторухсусной кислоты и концентрируют досуха в вакууме,Смесь обрабатывают 2 pasfi смесью- эфира и гексана для удаления избытка трифторуксусной кислоты. Неочищенный продукт экстрагируют в 150 глл насгэпденного бикарбоната натрия и 250 мл этилацетата, Экстракты снова прс мывают насыщенны. бикарбонатом натрия, водную фракцию подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой, ШСг.аденным хлористым натрием, экстрагируют 4 раза этилацетатом, промывают один раз насыш.ен ным хлористым натриeKf сушат над сульфатом магь;ия и концентрир тот лосу™ ха в вакууме« Дициклогексиламиновую соль приготавливают в эфире и перекристаллизовызают из этилацетата. Выход 9,3 г; т.пл. (120) 132--133с. Соль превращагот в свободн;ло кислоту 1 (4 карбсл си 4 метмлбутаноил)-L-пролин. ДициклoгQKCилa инoвyIO соль (8,7 г) растворяют в 60 мл ;.5етанола и добавляют 6Q мл гидроокиси натрия при перемешиваниир К смеси добавляют 100 мл сМолы Дауэкс-50 для получения кислой реакции. Смесь наносят на 300 мл колонку смолы Дауэкс-50 и элюируют водой. Фракции, положительные на СООН-реагент, собирают и лиоФилиэуют для получения 4,78 г 1(4-карбокси-4 метилбутаноил)-L-пролина, Пример 50, 1(3-Метоксикарбонил-2-метилпропаноил) Ь-пролинамид, 1-(3 Метоксикарбонил-2-метилпропаноил)-L-пролин (2,4 г) растворяют в смеси дихлорметана (50 мл) и триэтиламина, Ц,4 мл). Раствор охлаждают на ледяной водяной бане и добавляют изобутилхлорформиат (136 г) при этом смесь перемешивают,Через 10 мин через раствор пропускают газообразный аммиак (все еще на ледяной бане) в течение 15 лин. Реакциог.ну смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляют метнленхлоридом (100 мл) и про.мвают водой, 0,1 и. соляной кислотой, водой и сушат над сульфатом магния. Раствритель удаляют в вакууме. Получают 1-(З-метоксикарбонил-2-метилпропаноил)-L-пролинамид.

Пример 51. 1-(3-Карбокси-2-метилпропаноил)-L-пролин.

1-(З-Метоксикарбонил-2-метилпро. паноил)-Ь-пролинэлчид {1,2 г) растворяют в смеси метанола (10 мл) и 1 н гидроокиси натрия (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температур и каждый час проверяют с помощью электрофореза до тех пор, пока не будет наблюдаться исчезновение исходного сложного эфира. Раствор нейтрализуют с помощью нормальной соляной кислоты и концентрируют з вакууме до половины объема. Затем раствор наносят на колонку из ионообменной смолы Дауэкс-50 и элюирутот водой. Фракции, которые дают положительный тест на карбоксил, собирают и сушат вымораживанием. Получают 1-(З-карбокси-2-метилпропаноил)-L-пролин

Пример 52. 1-(3-Карбокси-2-метилпропаноил)-4-метил-Ь-пролин

Путем замены моноэтилового эфира метилмалоновой кислоты 3-метоксикарбонил-2-метилпропановой кислотой и оксипролина 4-метил-Ь-пролином в примере 33, а затем продолжая процесс аналогично примеру 34, получают соответственно 1-(З-метоксикарбонил-2-метилпропаноил)-2-метил-Ь-пролин и 1-(З-карбокси-2-метилпропаноил)-4-метил-Ь-пролин.

Пример 53. 1-(3-Kapбoкcи-2-мeтилпpoпaнoил) -5-окси-Ь-пипеколинован кислота.

Путем замены моноэтилового эфира метилмалоновой кислоты 3-метоксикарбонил-2-метилпропановой кислотой и оксипролина 5-окси-1,-пипеколиновой кислотой в примере 33, а затем продолжая процесс аналогично примеру 34, получают соответственно 1-(3-метоксикарбонил-2-метилпропаноил)-5-окси-Ь-пипеколиновую кислоту и 1-(З-карбокси-2-метилпропаноил)-5-окси-Ь-пипеколиновую кислоту.

Пример 54. 1-(4-Карбокси-2-метилбутаноил)-4-метил-Ь-пролин.

Заменяя моноэтиловый эфир метилмалоновой кислоты 4-метоксикарбонил-2-метилбутановой кислотой и оксипролин 4-метил-Ь-пролином в примере 33, а затем продолжая процесс анлогично примеру 34, получают соответственно 1-(4-метоксикарбонил-2-метилбутаноил)-4-метил-Ь-пролин и 1-(4-карбокси-2-метилбутаноил)-4-метил-Ь-пролин.

Пример 55. 1-(4-Kai:)6oKcH-2-метилбут аноил)-5-окси-L-пипеколиновая кислота.

Заменяя моноэтилмет - лмалонат 4-метоксикарбонкл-2-метилбута11овойкислотой и оксипролин 5-оксн-Ь-пипеколиновой кислотой в примере 33, а затем продолжая процесс аналогично примеру 34, получают соответственно 1(4-метоксикарбонил-2-метнлбутаноил)-5-окси-Ь-пипеколи овую кислоту и

0 1- (4-карбокси-2-метилбуЧганоил) -5-окси-Ь-пипеколиновую кислоту и 1-(4-карбокси-2-метилбутаноил)-5-окси-Ь-пипеколиновую кислоту.

Пример 56. 1-(4-Метоксикар5бонип-2-метилбутаноил)-L-пролинамид.

Путем замены 1-(3-метоксикарбонил-2-метилпропаноил)-L-пролина в примере 50 получают 1-(4-метоксикарбонил-2-метилбутаноил)-L-пролинамид.

0

Рацемические конечных продук тов в каждом из предыдуьшх примеров получают использованием DL-формы исходной аминокислоты вместо L-формы.

Аналогично D-форму конечного про5дукта в каждом из предыдущих примеров получают при использовании D-форhsj исходной а,шнокислоты вместо L-форшл,

0

Формула изобретения

Способ получения карбоксиалкилациламинокислотных соединений общей формулы

35Rj

1 R(i RI HzC - iCWni

RgOC- iCH)n-CH-CO-N - CH-COR,

0

где R

-гидроксил, амино- или низшая алкоксигруппа

R, и R

каждый - водород,

4

низший алкил

5 или фенил-низший алкил;

-гидроксил, амино-, оксиамино- или

0 низшая алкоксигруппа J

R

-водород, гидроксил или низший алкил;

5

-1,2 или 3)

IB П

-О , 1 или 2,

или их солей, отличающийся

тем, что соединение формулы

R3

HjC

I I HN- CH-COR , 1969407 где R, R и m имеют укаэанные..зна- чения, подвергают -взаимодействию с кислотой общей формулы Kif RI R (ГН1 - гн-пппн 1-Шт -п LUUtt, 5 0 20 где R , R , R- н n имеют указанные значения, в присутствии карбодиимида и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе К«, Пирсон Д. Органичесj g синтезы, 1973, ч. 2, с. 384-385,