Способ получения производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей Советский патент 1979 года по МПК C07D295/88 C07D241/04 C07D295/96 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЗОДИЬК ПИПЕРАЗИНЛ

ИЛИ iix КИСЛЫХ Адпитивных соттй

или ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ Реакция проводится в присутствии инертного безводного растворителя, наприг ер углеводорода бензольного ряда, такого как бензол, толуол или ксилолf или хлорированного углеводорода, такого как хлороформ, тетрахлоаметан; или низшего алифатичес кого кетома, такого как ацетон, мет изобутилкетоНр и т.п. Температура реакции может колебаться в широких пределах, но преимущественно ацилирующий агент при 0-3О°С может добав ля;ться к раствору соединения общей фо:рмулы П. Реакция затем может проводиться при повьлиенной температуре преим тцественно при точке кипения реакционной смеси. Продукт может за-тем непосредственно осаждаться в виде кислой аддитивной соли и отде;ляться фильтрованием. За ходом реакции можно наблюдать с ;помогцью тонкослойной хроматографии на активированных при 100°С пла тинках силикагеля со смесью этанола и тнцроокиси аммония (95:5) с приме нением реактива Драггендорфа или naJpoB йода в качестве проявителей„ Пол шнное соединение общей формулы 1 после проведенных известньм способом выделения и очистки а так же; непосредственно без вьщеления и очистки может переводиться в кислую а.цдитивнуго или четвертичную соль „ Для получения кислых аддитивных солей основания общей форглулы 1 под вергают взаимодействию с прпменяе1 вй в фармацевтической промышленности и ор)ганическими или органическими кис тами, например с галоидводородными кислотами, такими Kajc солйная, бромистоводородная или ЙОДИСТОЕодородная кислоты, серная, фосфорные, уксусная, пропионовая, масляная, малеиноваЯр фумаровая, лимонная, яблочная, винная кислоты и т,д. Для получения четвертичных солей прет/ у1цественно применяются содержасцие 1-5 атомов углерода алкилгало гениды, но для этого могут применят ся и другие подходящие для образова ния четвертичных солей средства. Единственным условием является то, что полученная четвертичная соль должна содержать физиологически без вредный анион Четвертичные соли могут получат известным способом. Растворяют, на прю-тер, основание общей форглулы 1 в органическсм растворителе, преимущественно в алифатическом кетоне в ijacTHOCTH в ацетоне, и смешивают раствор с реагентом для образовани четвертичного основания. Затем реа ционную смесь немного нагревают и отделяют после охлаждения полученн четвертичную соль фильтрованием. 3 -{2-Метоксиенил) -пиперазин-1, -ил -1. - (ксантен-Экарбонилокси)-аропангидрохлорид. . Л, (2-Метоксифенил)-пипераин.1 -ил -пропан-1-ол. 46 г L (2-метоксифенил)-пиперазиа и 24 , -J I триметиленхлоргидрина астворяют в 200 мл этанола и смешиают с 25 г карбоната калия, затем месь кипятят 30 с с флегмой. Потом еакциоакуго смесь охлажа ают до 0°С, а.збавлягот 50 мл дяэтилового эфира, ильтруют и ф --;;1ьтрат выпаривают, статок раст1зоряют в 100 мл бензола ри , paciBOp охлаждают до Б тпержкЕйЮ::; 10 ч при этой темпео,гуре -/салилвныые кристаллы отфильтозываются и суыат,. Получают 46 г - 4- (2-мет.окс11фенил) -пиперазин-1ПЛ -пропан-1-ола (77% от теоретиеского) ; т,пл. 92-93 С. -кллотггио КЗ соответственно замещенньж исходных веаестЕ получают подобньгэ соединения г 3 ... (4 -фенилпиперазнн-1-ил) -пропан-1-ол; т пл, 73 3-- (4--этoкcикapбoнилпиП:epaзии-l-ил)-Г ропан-1-ол; т.кип. 150С/2 г.вд рт.ст: 11 §5 - 1.4820 3 4- (3- тркфторметилфенил)-пипера.зин-1-ил}-пропан-- -ол ; т.кип. 158160° С/2 .я. от, ст, ; 3 - 4- 3-; 1етскси(;енил} -пиперазик 1-ил -пропан-- --ОЛ:/ т,пл. 94-95 0; 3- 4- {5-метоксифенил) -пиперазин-1 ил -npoiiaH-1-ол; т„пл, 87-59°С; 3 - 4-- (4-метилфеиил) -метилпиперазин-1-ил J-.прог ан-1-ол ; т.пл, 69-71 С; 3 - 4 (2 ., 5,цтдетклфенил} -пиперазин-1-ил -пропан-1-ол; 65-67°С; З 4- (3 f 4 f 5-триг/1етоксибензил) пиперазин--1-ил -пропан-1-ол; т,пл, 8 5-8 7-С; 3 - 3- (3 метоксии,иклогексилметил) -пиперазии-1-ил -пропан-1-ол; п If 5570 3„ 4 - (З-фенилпропил) -пиперазин-1-ил -пропгн-1-ол; П 1,5326; 3 4- (3-гeптaJvleтилeни инoпpoпил) -пиперазип-1-и.г -пропан-1-ол; т.пл. 93-94С; , 3-Г4-(2-феноксиэтил)-пиперазин-1 -ил -nporiaн-1 -ол-гндрохлоридная соль; т.пл. 132-134°С; . 3- 4- (2 -метоксифенил} -этил- (пиперазин-1-ил)I-пропан-1-ол; т,кип. 1 7 2-1 7 2 тл рт с т , Б„ 3-14-{2-Метоксифенил)-пиперазин-1 -и.п) -1 - (ксантен-9-карбонилокси) -пропг;. ьтшдрохлорид. 3,8 г (2-метоксифенил)-пипе1 азин 1 -ил -пропан-1-ола растворяют в 40 мл ацетона и этот раствор при и при перемешивании закапьшают в раствор из 4,9 г хлсрангидрида ксантен-9-карбоновой кислотыв 30 мл ацетона о Реакционную смесь кипятят 30 /tHH с флез;тлой, затем смешивают

при 60°C с раствором соляной кислоты в этаноле до прекращения образования кристаллов. Смесь охлаж.цают до 0°С, сырой кристаллический продукт отделяют фильтрованием и перекристаллиэовывают из 20 мл смеси воды-этанола при соотношении 1:2. Получают 5,3 г 3- 4-{2--метоксифенил)-пиперазин-1 ил -1-(ксаитен-9-карбонилокси)-пропангидрохлорида (73% от теоретического) ; т.пл. 193-195°С.,

Аналогично из соответственно заме денньк исходных веществ получают следующие соединения:

3-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил) -1 - (ксантен-9-карбонилокси) /--пропангидрохлорид; т.пл, 144-145 С;

3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-1™(ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохло зид; ТоПЛ. 153-154°С;

3- 4-(3-трифторметилфенил) -пиперазин-1-ил -1- {ксантен-9-карбонилоксн) -пропандигидрохлорид т ,пл . 125-126 C, 3- 4- (2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил 1- (фуран-2-рсарбонилокси) -пррпандигидрохлорид; т.пл. 165-1бб°С

3- 4- (3-метоксифенил) -пипера.эин-1-ил -1-(фуран-2-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 180- 181°С

(З-метоксифенил)-пиперазин-1-ил)1-(3-метоксициклогексилкарбо нилокси)-пропандип-шрохлорид; т.пл, П8 179°С

(4-метоксифенил)-пиперазим-1-ил -1-(фуран-2-карбонилокси) -пропандигидрохлорид; т.пл. 1б2-1бЗ°С

3- 4- (4-метилфенил)-2-метилпипе разил-1-ил -1-(КСантен-9-карбонИлокон)-поопандигидрохлорид; т.пл. 169-1

3- 4- (2,5-диметилфенил)-пиперазин-1-ил -1-(ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 221-223 0

3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-I-(ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 204-206°С;

(3,4,5-триметоксибензил)-пиперазин-1-ил -1-(ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 196-198°С;

V 3- 4-3-гептаметиленимипропил)-пиперазин-1-ил -1-(ксантен-9-карбонилокси)-пропантригидрохлорид; т.пл, 205-20бС;

(3-фенилпропил)-пиперазин-1-ил -1-(ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 176-178 С

3- 4-(2-феноксиэтил)-пиперазин-1-ил -1-(ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 182-183С

(3-метоксициклогексилметил)- -пиперазин-1 ил -1-(хсантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 186-187°С;

Пример2, 3-(4-АллилпипеРазин- -ил) -1-(ксантен-9-карбонилокси)--п рода ндиг идрохлорид.

А. 3 (4-Лллилп шеразин-1 ил) -пропан-1-ол.

32 г 1-карбэтоксипи/леразипа и 24,5 г брсмнстого алл1;ла |;;::створяют в 70 мл BTaiiO-ia, раствор смеиитают с 25 г безводного карбоната кали; и кнпятпт 30 ч при .ieuiHBaHHH с . Затеял реакционную смесь охлаж,цают до , фильтруют и фнльтрат вьшарявагот прн давлении. Остаток от выпарива-ния кипятят с 55 мл концентрированноП соляной кислоты 24 ч с флегМОй, затем выпаривают, остаток растворяют с 30 мл этанола и потом отфильтров лвают« Остающийся на фильтре 1-аллилпипера зиндиг1щрохлорид (27 г) растворяют в 80 мл воды, величина рН раствора регулируется до 8 при пома.ци 20%ного натрового щелока. Пол у 1енную щелочную смесь трижды изБле сают (ка)щый раз 80 мл этиповог-о эфмра) Ьоединенкые эфирные экстракты сушат на безводнс сульфате натрия, фильтруют и эфир отгоняют. В качестве остатка получают 15,5 г 1-аллилпиперазина Этот продукт кипятят с 12,3 г триметплепхлоргидрныа и 18 г безводного карбоната калия в 100 мл этанола при перемешивании в течение 30 ч с флегмой. Реакционную смесь охлаждают затем до , фильтр тот и фильтрат выпаривают. Остаток очищают перегонкой при пониженном давлении. Получают 15 г 3-(аллилпиперазин-1-ил)-пропан-1-ола (45% от теоретичес кого) ; т.кип, м рт.ст.; п 1,4935.

Аналогично получают из соответственно замещеннглх; исходных соединениГ. подобные соединения:

3- (4-бутилпипера зин-.1 -ил) -пропан1-ол; П -1,4775;

3- 4- (З-еЧЛлилфенил) -пиперазин-1 -ил -пропан-1-ол; т. кип, 1б5-168°С/ /2 мм рт.ст.; И 1,5520,

Б. 3 -(4-Аллилпипера зин-1-ил)-1- (ксантен--9 карбонилокси) -пропандиг идрохлорид.

Полученный 3- (4-аллилплперазин-1 -ил) -пропан- -ол взагмодействует аналогично примеру 1Б с хлорангидркдо ксантен-9-карбоновой кислоты. Полученный с выходом 76% 3-(4-аллилпиперазин-1-ил) -1 - (ксантен-9 карбонилокси-пропандигидрохлорид имеет т.пл. 2092 1С,

Аналогично получают из соответственно замещенных исходньгх соединений подобные соединил:

3- (4-бутилпиперазин- -ил)-1-(ксантен-9-карбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл. 188-190°С;

(3-аллилфенил)-пиперазин- -ил - - (3 метсксициклогексшшарбонилокси)-пропандигидрохлорид; т.пл, 179 180С;.