Способ получения производных диазабицикло /3,3,1/ нонана или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D471/08 A61K31/395 A61P9/06 

Изобретение относится к способу получения новых химиг1еских соединений, а именно производных диазабицикло(3,3,1)нонана общей формулы

(1)

Rr

-Ri,

где R, - метил или этшт;

RJ - фенил, незамещенный или

замещенный на хлор, дихлор, нитро, С,-Cj-алкил, диалкоксил 2-фурил, 2-тенил, З-пиридил, 2-хлор-3-пиридил, бензил, 2-нафтил, Э- ксантенил, хпорстирил, моно- триметоксистирил, 1,1-дифенил-1-гидроксиметил,

или их солей, которые проявляют антиаритмическую активность.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, которые обладают антиаритмическим действием

Пример 1. Юг 3,7-диметил3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан-9-ола растворяют в 50 мл сухого пиридина и к этому раствору, перемешиваемому при 5-10 С, прибавляют по каплям раствор 11,24 г бензоилхлорида в 50 мл сухого пиридина в течение 30 мин. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем основную массу пиридина отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл воды, смесь подкисляют 20 мл концентрированной водной соляной кислоты и затем экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром (3 раза по 50 мл) с целью удаления веш;еств неосновного характера. Затем водную фазу подщелачивают карбонатом калия и трижды экстрагируют хлороформом (пор1щями по 50 мл) . Хлороформ:ные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют от осушителя и упаривают в вакууме. Остаток, полученньй в результате упаривания фильтрата, перекристаллизовывают из Н-гексана. Получают целевой 3,7-диметил-9-бензоил--окси3,7-диазаби1щкло(3,3,1)нонан в виде

свободного основания с выходом 42,5% и т.пл. 100-102°С.

Полученное свободное основание превращают в дигидрохлорид обычным

способом. Кристаллическая соль пла вится при 260°С (после перекристаллизации из изопропанола).

И р и м е р 2. 3,7-Лиметил-З,7диазабицякло(3,3,1)нонан-9-ол подвергают ацилированию соответствующими ацилгалогенидам, как описано в примере 1, с целью получения следующих соединений.

A.При использовании в качестве ап ширующего реагента 4-нитробензоилхлорида получают 3,7-диметил-9(4-нитробензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан с выходом 80,6%. В виде свободного основания продукт

5 плавится при 150С (после перекристаллизации из диметилового эфира этиленгликоля). Дигидрохлорид указанного соединения- выделяется после перекристаллизации из метанола в ви0 де полугидрата; т.1-ш, 212°С.

Б. При использовании в качестве ацилирующего реагента 4-хлорциннамоилхлорида (т.е. : лорангидрИда 4хлоркоричной кислоты) получают 3,75 диметил-9-(4 -хлорциннамоилокси)3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан с выходом 75,3%. В виде свободного основания продукт плавится при 111-112 С (после перекристаллизации из диизо0 пропилового эфира).

B.При использовании в качестве а11;илирующего реагента 4-метоксициннамоилхлорида в результате реакции получают целевой 3,7-диметил-9-(4 5 метокси11 1ннамоилокси) -3 , 7-диазабицикло(3,3,1)-нонан с выходом 87,2% в виде густого желтоватого масла, которое превращают непосредственно в солянокислую соль. Полученный дигидрохлорид плавится при 230°С с разложением (после перекристаллизации из спирта).

Г. При использовании в качестве ацилирующего реагента 3,4,5-триметоксициннамоилхлорида в результате реакции получают 3,7-диметил-9-(3, 4 ,5 -триметоксициннамоилокси)-3,7диазабицикло(3,3,1)нонан с выходом 61,5%. В виде свободного основания 0 продукт плавится при 130°С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира). Дигидрохлорид этого основания имеет т.пл. 248°С (с разложением, после перекристаллизации 5 из водного этилового спирта).

ПримерЗ. 6г З-метил-7этил-3, 7 -диазабицикло (3,3, 1) нонан9-ола подвергают взаимодействию с 9,16 г бензоилхлорида по методике,описанной в примере 1, в результате чего получают 3-метил-7-этил-9-(бензоилокси-3,7-диазабицикло(3,3,1) нонан с выходом 60,7%. Полученный маслянистый продукт перегоняется при т.кип. 175-178°С и остаточном давлении 1,2 кПа (1,2 кН/м 9 мм рт.ст.); показатель прелом голения свободного основания п, 1,5275. Моногидрат дигидрохлорида этого основания плавится при 236237 С (после перекристаллизации из изопропанола). При м е р 4. Следующие 3-метил 7-этил-9-оС-ароилокси-3,7-диазабицик ло(3,3,1)нонановые производные полу чают из соответствующих исходных ве ществ с помощью методики, описанной в предыдущих примерах: дигидрохлорид 3-метил-7-этил-9-с (2 ,4 -дихлорбензоилокси)-3,7-диаза бицикло(3,3,1)нонана; т.пл. 105 107 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира); выход 48,1%; дигидрохлорид 3-метил-7-этил-9-а1 (4 -хлорбензоилокси)-3,7диазабицикло(3,3,1)нонана; т.пл. 140-142 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира); выход 48,2%; 3-метил-7-этил-9-о -(4 -фенилбензоилокси)-3,7-диазабицИкло(3,3, 1) нонан; т.пл. 92-93°С (после перекристаллизации из и -гексана); выход свободного.основания 50%; дигид рохлорид этого основания плавится при 183-185 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтиловог эфира). Пример 5. З-Метил-7-этил- 3, 7-диазабицикло(3,3,1) нонан-9-/ -ол подвергают взаимодействию с 4-хлорбензоилхлоридом, как описано в примере 1, в результате чего получают целевой 3-метш1-7-этил-9-/ -(4 -хлор бензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1 нонан с выходом 70%. Свободное осно вание плавится при 66-67 С (после перекристаллизации из петролейного эфира (т.кип.120 С). Дигидрохлорид этого основания, полученный обычным способом, представляет собой бесцветное кристалли ческое вещество т.пл.. 175с (после перекристаллизации из йзопропано ла) . 904 Примерб. 9,9г 3,7-диэтил3,7-диаз абиид1кло (3,3,1) нонан-9-ола вводят в реакцию с 4-хлорбензоилхлоридом в соответствии с методикой, описанной в примере 1, в результате чего получают целевой 3,7-диэтил-9(4 -хлорбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)-нонан в виде моногидрата дигидрохлорида, который имеет т.пл. 116-120°С. Выход продукта 53,8%. П р и м е р 7. 10,18 г 3,7-ди- бутил-3,7-диаз абицикло(3,3,1)нонан9-ола подвергают взаимодействию с 7,7 г 4-хлорбензоилхлорида по мето-. дике, описанной в примере 1, в результате чего получают целевой 3,7и-н-бутил-9-(4 -хлорбензоилокси)-3,7-. диазабицикло(3,3,1)нонан, который превращают в его фумарат.Указанная соль имеет т.пл. 180-18Тс и получается с выходом 57,5%. Пример 8. Юг 3,7-диметил3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан-9-ола подвергают взаимодействию с 19,57 г ксантен-9-карбонилхлорида в соответствии с методикой, описанной в примере 1, в результате чего получают целевой 3,7-диметил-9-(ксантен-9карбонилокси)-3,7-диазабицикло (3,3,1)нонан с выходом 58,3%. Полученный в виде свободного основания продукт имеет т.пл. 108 С (после перекристаллизации из и -гексана), а соответствукиций фумарат плавится при 191-193 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфи-. ра) ., П-ример9. 13,3 г 2-нафтоилхлорида прибавляют к раствору 8,5 г 3,7-диметил-З,7-диазабицикло(3,3,1) нонан-9-ола в 100 мл хлороформа при температуре ниже 20 С, после чего реакционную смесь оставляют на 1 ч при комнатной температуре. Затем хлороформный раствор упаривают в вакууме и к остатку прибавляют 100 мл воды. Водный раствор подкисляют 10 мл соляной кислоты и затем дважды экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром (порциями по 50 мл). После этого водную фазу подщелачивают карбонатом калия и выделившееся,при этом свободное основание трижды экстрагируют в делительной воронке хлороформом (порциями по 50 мп). Хлороформные экстракты объединяют, сушат над безводным $ сульфатом магния, фильтруют от осушителя и фильтрат упаривают в вакуу ме. Полученный в остатке кристаллический 3,7-диметш1-9-(2 -нафтоилокси)-3,7-диазабицикло{3,3,1)нонан плавится при 76-78 С (после перекристаллизации из 2-бутанона); выход свободного основания 99% (от теории). Это свободное основание превращают в его диметансульфонат обычным способом. Полученная соль имеет т.пл. 212°С (после перекристаллизации из этанола). Ц р и м.е р 10. 3,7-Диметил-З,,7диазабицикло(3,3,1)нонан-9-ол подвергяют ацилированию соответствуюцнми ацилирующими агентами согласно методике, описанной в примере 9, с целью получения следующих соединений : 3,7-диметил-9-(А -метилбензоилокси)-3,7-диазабицикло-(3,3,1)нонан выход 83%, т.пл. 59-60°С (после суб лимации в вакууме); соответствуюищй дйгидробромид, полученный обычньш способом, имеет т.пл. 231-233 С (после перекристаллизации из метано ла); 3,7-диметил-9-(4 -этилбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан выход 90%, т.пл. 62-63 С (после суб лимации в вакууме); соответствующий дйгидробромид, полученный обычным способом, плавится при 233-234 С (с разложением, после перекристалли зации из этанола); 3,7-диметил-9-(4-хлорбензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан выход 93%, т.пл. 87-89 С (после суб лимации в вакууме), соответствующий дйгидробромид, полученный обычным способом, плавится с разложением при 260 С (после перекристаллизации из водного ацетона); 3,7-диметил-9-(2-хлор-4 -нитробензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3, нонан, выход 73%, т.пл. 116-117С (после перекристаллизации из ацетона), соответствуюнзуий дйгидробромид .полученный обычным способом, плавит ся с разложением при 237-238 С (пос ле перекристаплизации из водного ацбтона); 3,7-диметил-9-(3 -метокси-4 -это сибензоилокси)-3,7-диазабицикло (3.3,1)нонан, выход 93%, т.пл. 72 73 С (после сублимации в вакууме); :соответствующий дйгидробромид, полу 0 ченный обычнь1м способом, плавится с разложением при 178-180 С (после перекристаллизации из этанола); 3,7-диметил-9-(2-фуроилокси)3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан, выход 71,9%, т.пл. 131-132°С (после переристаллизацин из ацетона); соответствующий дйгидробромид, полученный обычным способом, плавится с разложе нием при 239-241°С {после перекристаллизации из. метанола); 3,7-диметил-9-(2 -хлорникотиноилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан, выход 85%, т.пл, 123-125С (после перекристаллизации изрметилэтилен-, кетона); соответствующий дйгидробромид, полученный обычным способом, плавится с разложением при 260 С (после перекристаллизации из водного метанола); 3,7-диметил-9-(2 -теноилокси)3 , 7-диазабицикло(3,3., 1) нонан, выход 83%, т.пл. 96-97 С, соответствующий дйгидробромид, полученный обычным способом, плавится с разложением при 260-262 С (после перекристаллизации из метанола). Пример 11. 0,3 г металлического натрия прибавляют в виде нарезанных чешуйками небольших кусочков к смеси 8 г 3,7-диметил-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан-9-ола и 22 г (избыток 185%) этилового зфира фенилуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при нагревании на водяной бане до 90°С в течение 6 ч, поддерживая в реакционной системе вакуум порядка 2 кПа (15 мм рт.ст.). Затем давление в системе доводят до атмосферного, реакционную смесь разбавляют 50 мл ДИЭТИЛО.ВОГО эфира и все основные вещества дважды экстрагируют в делительной воронке 10%ным водным раствором соляной кислоты (порциями по 76 мл). Водные фазы объединяют, подщелачивают карбонатом калия и трижды экстрагируют продукт, выделившийся в виде масла, хлороформом (порциями по 50 мл). Хлороформные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтру-, ют от осушителя, растворитель упаривают в вакууме и жидкий остаток подвергают перегорнке в вакууме, собирая основную фракцию при т.кип, ; 168 С/20 Па (т,.е. при остаточном давлении 0,15 мм рт.ст.). Выход полученного таким образом 3,7-диметил-9-фенилацетокси-3,7-диа забицикло(3,3,1)нонана составляет 88,5%, т.кип. 168 С при О, 15 мм рт,ст показатель преломления ,5310. Соответствующий дигидробромид этого основания, полученный обычным способом, имеет т.пл. 230 С (после перекристаллизации из метанола). Пример 12. 3,7-Лиметил-З,7диазабицикло(3,3,1)нонан-9-ол подвергают взаимодействию со 100%-ным избытком соответствующего эфира кар боновой кислоты, как описано в примере 11, с целью получения следующи соединений: 3,7-диметил-д-С1 , 1 -дифенил-Г- оксим токси)-3,7-диазабицикло(3,3,1 нонан,выход продукта 57,8%, т.пл. (после перекристаллизации из диизопропилового эфира)i фумарат этого соединения, полученный обычны способом, имеет т.пл. 205°С (после перекристаллизации из смеси метанола и этанола); 3,7-диметш1-9-никотинрилокси-3, 7 диазабицикло(3,.3, 1)нонан, т.кип. продукта 183°С при остаточном давлении 140 Па (1,05 мм рт.ст.),т.пл. 70-75 С. Соответствующий тригидробромид, полученный обычным способом плавится при (после перекристаллизации из метанола). Полученные соединения (I) проявляют себя как сильно действующие противоаритмические агенты. При изучении противоаритмического действия соединений (I) крысам вводили сначала внутривенно 1 мг/кг аконитина, чтобы вызвать у них нару шения сердечного ритма, после чего подопытньж животным вводили внутривенно испытуемое соединение и определяли дозу, требуемую для восстановления ритма сердечных сокращений у 50% животных (ЕЛ,, мг/кг). Острую токсичность соединений (I) изучали в опытах на мывах йри внутривенном введении и пр результатам этих опытов определяли дозы, которое вызывали 50%-ную смертность подопытных животных (ЛД 50 , мг/кг) .. в обоих тестах в качестве эталонного вещества сравнения использован лидокаин. Результаты фармакологических тестон приведены в таблице, где даны также терапевтические индексы (ЕЛ so, ) испытанных соединений и отно-. 908 шение терапевтических индексов (терапевтический индекс нового соединения: терапевтический индекс лидокаина).. ЕЛ 50 известных бензнльных проиэ- ; водных 3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана колеблются между 13,0 и 25,4,т.е эти соединения значительно менее 9Ф фективны, чем предлагаемые соединения (I). Формула изобретения Способ получения производных дна- забицикло(3,3,1)нонана общей RI-N OCOR2/ где R, - метил или этил; R - фенил, незамещенный или мещенный на хлор, дйхлор, нитро, С,-С2-алкил, Cf-C диалкоксил, 2-фурнл, 2-тенил, 3-пиридил, 2-хл6р-3-пиридил, бензил, 2-нафтил, 9-Kcaiiтенил, хлорстирил, метоксиетирил, триметоксистирил, 1,1-дифенил-1-гидроксиметил, или их солей, отличающийс я тем, что производные диазабицикло(3,3,1)нонана общей формулы где R, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным: карбоновой кислоты общей формулы где RJ имеет указанные значения; X - хлор или этоксил, реакцию ведут лри необходимости в рисутствии пиридина, если X - хлор, ли в присутствии натрия при нагреании до 90 С, если X - этоксил, и елевой продукт выделяют в свободном иде или в виде соли.

3,7-Диметил-9-бензоилокси-3,7диазабицикло(3,3,1)нонан

Дигидрохлорид З-метил-7-этил9-ci-(A -хлорбензоилокси)-3,7диаза6ицикло(3,3,1)нонана

Гидрат Дигидрохлорид 3,7-дизтил-9-(4-хлорбензоилокси)3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана

Фумарат 3,7-ди-н-бутил-9-(4- хлорбензоилокеи)-3,7-диазабицнкло(3,3,1)нонана

Фумарат 3,7-диметш1-9-фенокси3,7-диазабицикло(3,3,1)1онана

Фумарат 3,7-диметил-9-(4 -хлорфенокси)-3,&диазабицикло(3,3,1)нонана Фумарат 3,7-диметил-9-бензгидрилокси-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонанаДигидрохлорид З-метил-7-этил9-(-(4 -хлорфенокси) -3,7-диазабициклоСЗ,3,1 )лонана Дигидрохлорид 3-метил-7-3тил9-с -(2 -хлорфенокси)-3 5 7-диазабицикло(3,3,1)нонана Дигидрохлорид З-метил-7-этшт9-Df-(2 ,4-дихлорбензоилокси)3,7-диазабицикло(3,3,1)нонана 3-Метил-7-этил-9-е --(4 -фенилбензоилокси)-3,7-диазабицикло (3,3,1)нонан 3,7-Диметшт-9-(ксантен-9 карбонилокси)-3,7-диазабидикло (3,3,1)нонан Бис(метансульфонат)-3,7-диметил-9-(2 -нафтоилокси)-3,7-диазабицикло (3,3,1)нонан

9,0 0,009

39

26,0 0,023

15

11,0

10

0,050 0,029

12

0,017

21 21, 1,25 41, 1,15 28, 0,27 14, 0,11 17, 0,057 0,030 0,041 0,055 0,061 0,019 0,006

3,7-Диметил-9-(3 -метокси-4 этоксибензоилокси)-3,7-диазабицикло(3,3,1)нонан1,0 13,5 0,074

Лидокаин10,0 28,5 0,351

5 1

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных диазабицикло