Пример 1, 2-Метил-2- 4-(4-хлорбензил)-фенокси -масляная/кисло-та ..;:- .
в колбе емкостью 1,5 л, снабженной, хололильником, термометром и капель.ной воронкой, растворяют 20,6 5
(0,095 моль) 4-Хлор-4-оксидифенилметана в 400 г (5,55 моль) этилметилкетона. К прозрачному бесцветному раствору добавляют 61,5 г (1,1 моль) гидроокиси калия и затем перемёшива- л ют в течение 10 мин. К красноватой суспензии добавляют каплями при перемейшвании 35,0 г (0,29 моль) хлороформа. После дальнейшего перемешивания втечение нескольких минут реак- , цйонную смесь нагревают до 50 с и поддерживают ее при дальнейшем перемешивании в течение 4ч, Полученную желтую суспензию выпаривают досуха в ротационном испарителе при пониженном давлении (водоструйный насос). Получен- 20 ный путем растворения желтого остатка в 250 мл воды раствор перемешивают в течение 10 мин после добавки 1 г активировайногь угля, фильтруют с помо1чы6Кизельгура, подкисляют 2 н.соля- 25 ной кислоты и два раза экстрагйруют 250мл простого эфира.Эфирный раствЪр два раза кстрагируют 200мп 10%-ного раствора кврбоната йатрия. Соединен- ные щелочные экстракты подкисляют
2 н.соляной кислотой и экстрагируют два раза по 250 мл простого эфира. Эфирный экстракт сушат над сульфатом магния фильтруют и полностью выпаривают в ротационном испарителе (тем- 35 пература ванны ), причем получают 25 г сырого продукта в виде темно-желтого, вязкого масла. Путемрастворения всего количества сырого продукта в 10 мл н-гексана и хроматографичес-40 кой очистки на 75 г силикагеля (активность 111/30 мм; диаметр колонны 20 мм) при элюации н-гексаном полу%ают 14 г (46,6% от теории) чистого продукта в качестве желтого масла, 45 которое не поддается перегонке.
(346,84)
Вычислено, %: С 69,25; .Я 6,68; О 13,84; се 10,22.
Найдено, %: С 69,14; Н 6,80;гц
О 13,95; се 10,25.
Пример 2. Этиловый эфкре(, -2-метил-2- 4-(4-хлорбензил)-фёнойси -масляной кисло1:ы. ,
50 г (0,159 моль) полученной со- .. глабно Примеру 1 2-метнл-2- 4-(4-хлорбензил)-фенокси}-масляной кислоты растворяют в 140 мл безводного бензола. К раствОру добавляют 15 капель пиридина. В течение 5 мин к желтому раствору добавляют каплями°
22,8 мл (0,319 моль) тионилхлорида (SOCBj) . Затем в течение 30 мин перемешивают при и затем продолжают перемешивать в течение дальнейших 30 мин при 60°С. Затем реакционную 65
смесь полностью выпаривают при пониженном давлении.
Маслянистый остаток смешивают с 100 мл абсолютного этанола. Раствор кипятят в течение 2 ч и полностью упарйзвают при пониженном давлении. Получают таким образом 53 г черного масла. Это масло растворяют в 15 мл н-гексана и фильтруют на колонне, заполненной основной окисью алюминия, путём элюирования и-гексанЬм и выпаривания получают 48,6 г желтого масла, из которого получают путем дистилляции под вакуумом 43,1 г (78,9% оттеории) Продукта в виде желтоватого масла с чистотой 96-97%; т. кип. 170-173С (0,001 мм рт.ст).
(318,8).
Вычислено, %: С 67,82; Я 6,00;
О 15,06; СЕ 11,12,
Найдено, %: С 67,80; Н5,99;
О 15,12; се 11,41.
Пример 3. Повторяютпример 1 с той разницей, что реакцию проводят при комнатной температуре в течение 10 ч. Получают 10 г (33,3% от теории) продукта, который идентичен продукту примера 1.
Пример 4. Повторяют пример 1 с,той разницей, что реакцию проводят при 200°С в среде ацетонхлороформа (СНз)2СОНС ;Еэ J в течение 40 мин. Получают 16 г (53,2% от Теории) продукта который иденти 1ен продукту примера 1. .
Пример 5.о(,6 -2-Метил-2- п-(п-хлорбензил)-фенокси -бутирамид. ч ,
Газообразный аммиак пропускают через раствор 50,0 г d,6 -2-метил-2-tn-(п -хлорбензил)-фенокси -бутирилхлорида в 500 мл сухого простого эфира в течение 30 мин. Реакционную сйейь несколько раз промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния к органический слой упаривают fi вакууме. Получаемый остаток очищают хроматографией на колонне (200 г нейтрального алюминия) с применением и-гексана в качестве элюента. Получают 40,0 г бесцветногомасла.
с:,оН„оСеое (3i7,8i).
Вьмислено, %: С 69,01; Н 6,98;
N 4,13 Ct 10,45, Найдено, %: С 69,36; Н 6,98; N 3,69; се 10,50.
Пример 6. (п-Хлорбензил) -фенокси -ацетамйд.
Повторяют пример 5 с той разницей что газообразным аммиаком обрабатывают раствор 21 г 4-хлорбензилфеноксиацеТилхлорйда в сухом простом эфире. После кристаллизации из дихлорметана получают 12,6 г (64,5% от теории) продукта в Виде белых кристаллов; т. пл. 133-134 С.
C 5H 4CeN02. (215,1 , Вычислено, %: С 65,34; Н 5f12; N 5,08; ее 12,86. Найдено, %:. С 65,36; Н 5,13; N 4,78; се 13,17. Пример 7. 2-Метил-2- п-(п-хлорбензил)-фенокси -пропионамид. Повторяют пример 5,с три разницей что газообразным аммиаком обрабатывают раствор 20 г 2-метил-2- п-(п-хлорбензил)-фенокси -пропионилхлори да в сухом простом эфире. После крис таллизапии из дихлорметана получгиот 10,9 г (64,5% от теории) продукта в виде белых кристаллов; т. пл. 95-Эб C H gCeNOa (303,80). Вычислено, %: С 67,21; Н 5,97; N 4,61; се 11,67. На йдено, %: С 67,42; Н 6,03; N 4,31; се 11,87. Пример 8. Гидрохлорид-2-метил-2- п-(п-хлорбензил)-фенокси -бутирметоксипиридина. В колбе емкостью 6 л, содержащей масляную баню и снабженной термойетром, мешалкой и перегонной кЬлочной, растворяют 1040,4 г (3 моль) этилово го эфира (п-хлорбенэил)-фейокси -масляной кислоты в 2,7 г толуола Раствор нагревают на масляной бане/ имеющей температуру 145-150 с и затем отгоняют 300 мл толуола. Затем реакционный раствор охлаждают до и добавляют горячий раствор (105 - ) 1,2 г (0,052 моль) натрия в 32,7 г (0,3 моль) 3-оксимётилпиридина. Затем отгоняют толуол и образова шийся этанол. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры,ра створяют в 750 мл простого этанола, 7 раз экстрагируют 500 мл воды, суujaT над сульфатом натрия и полностью упаривают в ротационнс йсйарителё, Получают 1201 г красного масла, кото рое растворяют в 650 мл циклоге.ксана и смешивают с 500 г окиси алюминий и 20 г активного угля. Эту операцию по торяют после фильтрации на нутче, fio ле повторной фильтрации на нутче промьшают 1 л циклогексана и полнОстью упаривают в ротационном иcпapиteлei Получают 1044 г оранжевого масла/ которое растворяют в 4 л простого эфира. При размешивании добавляют 550 мл хлористого водорода в простом эфире и суспензию размешивают в течение одного часа. Затем фильтруют на нутче, про№1вают 1 л простого эфира и сушат при 40с. Получают 933 г остатка, который принагреве растворяют в 750 мл хлористого метилена и фильтруют. Затем при размешивании Мед лея но добавляют 1 л простого эфй|ра. При этом продукт медленно кр|йстйллизуется. Так как масса становится слиш ком густой, еще раз добавляют 4 л про стого эфира и размешивают еще в течение одного часа. Затем фильтруют на нутче, промывают 1 л простого и сушат при в течение ночи. Получаемый продукт (875 г) который содержит еще примерно 3% исходного этилового эфира, подвергают повторной очистке. При этом продукт растворяют в 4,5 частях кипящего уксусного, эфира, добавляют 10 г активного угля и фильтруют на нутче-фильтре. Получают 774,4 г (57,8% от теории) продукта в впще кристгшлов) т. пл. ИЗ-ИЗ С, 0 4Н24семоэ (446,3). Вычислено, %: С 64,58; Я 5,64; N 3,14; О 10,75; се 15,89. Найдено, % С 63,68; Н5,56; N 3,32; О 10,62; се 16,23. При мер: 9. Повторяют пример 1с той раЗйвдёй, что йЪх6д 1Ое производхное дифенила применжот в виде фенолята . При этой получают 13,7 г (4,6% от теории) чистого цёЛёвого продукта в виде жейТогб масЛа, которое не п6дца:ется перегонке. Продукт идентичен продукту примера 1. П р и М е р 10. Этйло 9Ый эфир 2-метил-2- 4-{4-хлорбензил)-фенокси -майЛяной кисшоТЫ. 38,6 г (0,17 моль) 4-ХЛОР-4-оксидифенилметана, ЗОВ г (4,3 моль) ЭтилМетилкетОна и 6 г (1,72 моль) гидроокиси натрия при перемешивании нагревают с обратньм хоЛодильйиком в течение 4S мин, затем бхлажДают до и порциями добавляют 100 г (0,3 моль) четнрехброМистого углерода в 35 мин. При этом продолжают Нагрев с обратным холодильником реакционной сйеери и течение 5 часов. Затем к реакционной смеси последовательно добавля1рт 500 мл воды и концен трированнОй хлористоводородной кислоТы. Подкисленную сМесь экстрагируют хлорофОрМом сфг ический слой промывают водой, сушат над безводным супъфатрм магния И раствОритель удаляют в вйкууме. Получают 40 г остатка темного цвета, k которому добавляют 250 мл 2 Н.карбоната натрия. Смесь экстрагй1рУ ОтпрОсТ1 эфиром и щело4ную воДную фазу подкисляют концентрированной хлЬ1ристОводЬро цной кислотой, Получают 34 г коричневатого продукта, который раство1ряюТ в 160 мл этанола и 100 мл бенэряа и ptac-rtbp нагревают с обратным холЬдйлЬииком В течение 8 ч в присутствии 4 мл коицентр фо- ванной сернОй кислоты. ПО1:ле удаления растворителя получают коричневатое масло, которЬё подвергают хрсматогрЬфии на 50 г рсновйой окиси алюминия. После перегонки получают 23 г (36% от. теории) целевого продукта в виде бесг цветного масла; т. кип. 203-204 С (0,02 мм рт.ст.). , Вычислено, %: С 69,25; Н 6,68; О 10,22. - v 7 . : :,.%:.-Найдено, 69,4Ь tl, 10,55.-Л Сравнительньге опыты показали, что новые соединения общей формулы I име- кг Шгтпелъно улучшенные по сравнению с клофибратом свойства. В следующей таблице представлены рё&ультатй опытов на крысах, прове н1 ах е йспольэованием предлагаеких соединений и клофибрата. 1оза ДЦ о обознаЧает тШ ™ ей НОсть орально апплицированного соединения в мг/кг веса тела подопыт йыхкрыс, а доза ЕД50 - ежедневная доза/(мг/кг) , при которой содержание -Сывороточного холестерина у крыс уменьшается на 25%, а терапевтический индекс представляет собой част ноё из ЛДрд-иЕДдц. Данные по ЕД25 бьшй получены в результате ежелневной дачи в течение 10 дней суспендированных в Гуммиарабике веществ 8-10 йо|эйа1гбТ4Ь прокормленным мужеkliM крысам. Общее содержаниехолестерина было определено по методу Рихтерих. По процентныч изменениям средних значений. Полученных при различных дозах Препаратов по сравнению с обработанными лишь гуммиарабиком контрольными группги, на Лолулогарифмической мил лиметровке была составлена кривая ДО эы- и дёйст ВИЯ, по которой бьша оп ред елена доза ЁДгд. .. Реэультаты oifdTOB сведены в следу ощей таблице. .-. -;-..,-..: :,:,:-.,.,-,,.,-.j,. Т а б л и ц. а
93
29
1 700
33
76
2 500
25
120
3 OQO
Приоритет по ,призн акам:
2
27.12.73при R и R
различны и означают Н, СН,
Q - гидроксил, этокси.
28.03.74при Q - ами.но, пирйдилметокси .
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Патент Великобритании № 860303, кл. 2 (3)С. опублик. 1961. Формула изобретения Способ получения производных дифенйлметана общей формулы и R - - различны и означают Н, Q - гидроксил, этокси, ами но, пирйдилметокси, . в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или соли, отличающийся тем, что, 4-ХЛОР-4-оксидифенилметан или его фенолят подвергают взаимодействию с кетовом общей формулы R - СО - R, где R и R имеют вышеуказанные значения, при температуре 20-200с в присутствии или четырёх гало ге ниров анн ого производного метана и сильного осноWaHWrt, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в вййё отдёльных Изомеров или смеси изомеров ИЛИ в виде амида или эфира в прейелё1х значения радикала Q.
