Способ получения новых ди-или тетрагидробенз изоиндолинов или их изомеров или рацемических смесей этих оптических изомеров или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D209/12 A61K31/403 

Реакцию проводят предпочтительно при гемпературе кипения реакционной Смёсй. Настоящее изобретение иллюстрируётря примерами. Реакцию N-алкилирования проводят в таких растворителях как муравьиная кислбта. Разделение возможных рацемических соединений формулы I на их оптические изомеры .осуществляют согласно известным способам, в частности, посредстBOM фракционной кристаллизации солей этих рацемических соединений с применение 4 оптически активных кислот. Пример, (за RS, 4 SR, 9aSR) -бхлор-4-(п-хлорфенил)-(За) 4,9 9а-тетрагидро-2-метилбенз (f изоиндоли Смесь из 1,5 г (За RS,.4SR, 9aSR)-б-хлор-4-(п-хлорфенил)-За, 4,9,9аг-тетрагйдробенэ изоиндолина, 10 мл 100%-ной муравьиной кислоты и 10 м 40%-HGro водного раствора формальдегида нагревают в атмосфере азота до кипения в течение 2 ч с обратным холодильником. Смесь упаривают, остаток поглощают в воде, раствор подшелачивают с помощью концентрированного раствора едкого натра и экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты смешивают с пррстьии эфиром вплоть допомутнения, фильтруют с помощью системы Гифло и упаривают, .причем получают указанное в заголовке соединение в виде остатка;.т .пл. 13 . (после кристаллиза.ции из прост го эфира),. Аналогично примеру 1 из соотвётст вующих исходных соединений получают следующие соединения: (, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет рагидро-2-изопропил-4-фенилбрнз f иэрйндолин;т.пл. гидромалеината 150153°С; L. . (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет рагидро-2,6-диметил-4-(п-толилбенз f изоиндолин;т. пл. бис-(основание -нафталин-1,5-дисульфоната 195-198°С (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет ра гидро-2,6-диметил-4-фенилбенз f изоиндолин;т.пл. бис-(основание)-наф талин-1,5-дисульфоната 280-283С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет рагидро-2,7-диметил-4-фенилбёнз f изоиндолин;т.пл. бис-(основа ние)-нафталин-1,5-дисульфонатА 244-248 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет рагидро-2,б-диметил-4-фенилбенз (f изоиндолин,т. пл. бис- (основание) -нафталин-1,1,5-дисульфоната 183-187С (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет рагидро-2,7-диметил-4-фенилбенз f .изоиндолин,т.пл. бис-(основание)-наф таЛин-1,5-диСульфоната 204-207°С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2-метил-4-фенилбенз f изоиндолин ;т.пл. бис-(основание)-нафтали -1,5-дисульфоната. 297-303С; гидрохлорид-(За, RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2-метил-4-фенилбенз f изоиндолин; т. пл. 207-209 С (этил - простой эфир); (3a.RS, 4SR, 9aSR)-7-хлор-4-(м-хлорфенил)-(За) 4,9,9а-тетрагидро-2-метилбенз If изоиндолин;т.пл. бис-(основание)-нафталин-1,5-дисульфоната 244-248С; (За RS, 4SR, 9aSR)-6-xлop-Зa, 4,9, fа-тетрагйдро-2-метил-4-фенилбенз tf 1 иэоиндолин; т.пл. гидрохлорида 231233°С; (9aRS, 4SR, 9,9a)-дигидpo-2-мeтил-4-фeнилбeнз f изоиндолин; т.пл. гидромалеината 158-1б2°С (разложение) ; (За RS, 4SR, 9aSR)-2-этил-б-xлop-За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз f изоиндолин; т.пл. гидрохлорида 198-200 С; (За RS, 4SR, 9aSR)-2-н-бyтил-б-xлop-За, 4,9,9а-тетрагидрр-4-фенилбенз (f изоиндолин т.пл. фумарата 164165 С; (За RS, 4SR, 9aSR)-6-xлop-2-изpпpoпил-Зa , 4,9,9а-тетрагидро-4фенилбёнз f изоиндолин; т.пл. гидрохлорида 243-244С. П р и м е р 2. (За RS, 4SR, 9aSR)-6-хлор-(4-п-хлорфенил)-За 4,9,9а-тетрагидробенз f изоиндолин-2-трифторацетэтид. , Раствор 30 г М,Ы-бйс-(транс-п-хлорциинамил)-трифторацетамида в 600 мЛ о-дихлорбензола нагревают до кипения в течение 16 ч в атмосфере аргона с обратным холодильником и после этого упаривают: Остаток хроматографируют на 250 г силикагеля бензолом. Фильтрат при упаривании дает указанное в заголовке соединение в виде остатка; т. пл. 107-112С (после кристаллизациииз смеси простой зфир -пентан). Использованный в качествеисходного материала Ы,К-бис-(транс-п-хлорциннамил)-трифторацетамид может быть получен аналогично примеру 3 путем алкйлйрования N-транс-п-хлорциннамидтрифторацётамйда тр анс-п-хлорциннамилбромидом. Аналогично примерам 1 и 2 из соответствующего незамещенного на атоме N соединения и ацетона получают соединение (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-2изопропил-4-фенилбенз f изоиндолин; т.пл. кислого малейната 150-158 С. По аналогии с примером 2 из соответствующих не замещенных на атоме N соединений и формальдегида получают следующие соединения: (За RS, 4SR, 9aSR)-7-хлор-4- ( ., -хлорфенил) -За, 4 ,9,9а-тетрагидро-2-метилбенз f изоиндолин; т. пл. бИс-(основание)-нафталин-1,5-дисульфоната 244-248°С; . (За RS, 4SR, 9aSR)-6-хлор-За, 4, 9, 9а-тетрагидро-2-метил- 4-фенилбенэ if иэоиНдолин;т,пл. гидрохлорила 231-233С; (9aRS)-9,9а дигидро-2-метил-З-фенилбенэ f изоиндслин; т. пл. кисло го малеината 158-162 0. По аналогии с примером 2 получают из соответствующих незамещенных а атоме N соединений и ацетальде гида (а) ; (За RS, 4SR, 9aSR) -2-этил-6-хлорг --.За, 4,9, 9а-тетрагидро-4-фенилбенз f изоиндолин;т.пл. гидрохлорИда 19 200 С;. .. масляного альдегида (b)г (За RS, 4SR, 9aSR)-2-п-бутил-6-хлор- За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенил бенз f изоиндолин; т. пл. фума1рата 164-165°G;. ацетона (Ъ): (3a-RS, 4SR, 9aSR)-6-ХЛОР-2-ИЗОпропил-За, 4,9,9a-тeтpaгидpo-4-фeнил изоиндолин; т. пл.- гидрохлорида 243-244С. П р и м е р 3. (За RS, 4SR, 9aSR За, 4,9,9а-тетрагИдро-4-фёнилбенз f изоиндолин. 22,3 г (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4, 9,9а-тетрагидро-4фенилбенз f изои долин- 2-трифторацетамида растворяют ри нагревании в 3 н. метанольном растворе едкого кали. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после этого выливают на воду и экстрагируют метилен хлорид;ом. Экстрат сушат над С1 льфатом натрия, раствор упаривают и остаток кристаллизуют из смеси метилен хлорид- пентан, причем получают ука занное в заголовке соединение; т.пл 136-138 С.; . Необходимый в качестве исходного материала (За RS,4SR, 9aSR) За, 4, 9, 9а-тетрагидро-4-фенилб1енз .f изоиндолин-2-трифторацетамид получают, например, следующим образом . Раствор, 310 г К,Ы-бис-(транс-цианамил)-трифторацетамида в б л о-дихлорбензола нагревают до кипения в течение 16 ч в атмосфере аргона с обратным холодильником и после этого упаривают. Остаток дает побле криста лизации из смеси метиленхлорид-пентан (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-те рагидро-4-фенилбенз f} изоиндолин-2-трифторацетамид; т. пл. ЛЗО-ДЗЗ С ИК-спектр (CH2Clj) 1690 см, отсутствие полос при 950-9,90 см. Необходимый в качестве исходного продукта Ы,Ы-бис-(транс-цинамид)-трифторацетамид получают следующим образом. Для взму4ивания 30,2 г гидрида натрия в 540 мл триамида гексаметйлфосфорной кислоты прикапывают при охлаждении и йеремешивании раствор 275 г . ы-циннамилтрифторацетё№шда в 600 мл триамида гексаметилфосфорной Кислоты. После окончания газовьщеления прикапывают раствор 248,5 г оловоамилбромида в 540 мл триак5ида гексаметилфосфорной кислоты и смесь перемешивают в течение 16 ч при 25с. После этого реакционную смесь выливают на воду .и экстрагируют простым эфиром. Высушенный над сульфатом натрия эфирный раствор упаривают и маслянистый остаток хроматографируют толуолом на 1,5 кг силикагеля. Фильтрат при упаривании дает N,N- -бис-(транс-циниамил)-трифторацетамид в виде маслянистого остатка. ИК-спектр (CHjClg) 690, 968 см Приобычных условиях получают также посредством восстановления (За RS, 4SR, 9aSR) За 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз f изоиндолин-2-п-толуолсульфонамида целевое соединение. Необходимый в качестве исходного материала (За RS, 4SR, 9aSR) За 4,9, 9а-тетрагидро-4-фенилбенз f изоиндолин-г2-п-толуолсульфонамид получают следующим образом. Раствор 2 г N,N-бис-(транс-циннамил)-п-толуолсульфонамида в 200 мл о дйхлорбейзола нагревают до кипения в течение 48 ч в атмосфере аргона с обратным холодильником и после этого упаривают, причём получают (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз ff изоиндолин-2-п-толуфл сульфонамид в виде остатка, темг ература плавления после кристаллизации из смеси простой эфир-пентан 185-187°С. Аналогично примеру 3 получают , используя соответствующие исходные соединения, следующие соединения формулы II: (За RS, 4SR, 9aSR)-6-xлop-4-(4-хлорфенил) -За, 4,9,9а-тетрагидро-бенз f изоиидолин; т. пл. 133134С; (За RS, 4SR, 9aSR)-6-фтop-4-(п-фторфенил)-3а, 4,9,9а-тетрагидробенз f изоиндолин; т. ол. гидромалеината 134-13бС; (За RS, 4SR, 9aSR)-7-хлор-4-(метилхлорфенил)-За, 4,9,9а-тетрагидробенз f изоиндолин; т. пл. гидромалеината 166-168 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За 4,9,9а-тетрагидро-6-метил-4-(п-телил)-бенз f изоиндолин; т. пл. 129-132 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидрО-6-метил-4-фенилбенз f изоиндолин;. т. пл. гйдрохлорида 174176°С; (3a.RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тетрагидро-7-метил-4-фенилбенз f изоийдол«н; т.пл. гидрохлорида 225-227 С; (За RS, 4SR, 9aSR)-6-xлop-Зa, 4, 9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз изоиндолин; т. йл. гидрохлорида 205207 С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет рагилро-4-фенйлбенэ f изоиндолин; т. пл. гидрохлорида 25б-258С; (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тёт рагидро-б-метил-4-фенил6енз f изоиндолин; т, пл, гидрохлорида 215 i (За RS, 4SR, 9aSR) За, 4,9,9а-тет рагидро-7-метил-4-фенилбенз f изоиндолин; т. пл. гидрохлорида 22623рС; , (За RS, 4SR, 9aSR)-б-хлор-За, 4, 9,9а-ТетрагидрЬт4-фенилбенз f йзойндолин; т. пл. 144-145С; (9aSR)-9,9а-дегидро-4-фенилбенз f изоиндолик; т. пл. тидроллорида 238-243С (разложение) . П р и ме р 4. (За RS, 4SR, 9aSR) -б-хлор-За, 4, 9,9а-тетрагидрофенилбенз f изоиндолин. Смесь 8,8 г (За RS, 4SR, 9aSR)-6-хлор-Эа, 4,9,9а-тетрагидро-2-фёндкс карбонИл-4-фенилбенз (fj изойндолиНа 260 мл метанола и 42 г 50%-ного раст ра едкого натра нагревают до кипения в атмосфере азота в течение 15 ч с о ратным холодильником, затем П1)0йэабдя концентрирование и разбавление метил хлоридом.При упаривании промытой и в сушенной органической фазы получают указанное йзагблбв ке соёданенйё с т. пл. 144-145С ,(после кристаллизации из смеси этанол-пентан)- . Использованный в качестве исход;; ног6 йатериала (За RS, 4SR, 9aSR)-б7хлор-3а, 4,9,9а-тетрагидро-2-фено ксикарбонил-4-фенилбенз f изрин- . : долин ndJiy itatoT следующим образом. Раствор 9 г (За ИЗ, 4SR, 9aSR)-2-мётил-6-хлор-За, 4,9,9а-тетрагидро-4-фенилбенз f иэоиндолина в 90 кш 1мётилен-хлорида смешивают при тем-пёратурё 0С с 3,65 мл фениловбго эфи1ра1сйЬрмуравьиной кислоты, переме шивают течение 16 ч при комнатной температуре, пбсле ,зтого пройывают 3 н. раствором едкрго , 2 н. раствором соляной кислоты и водой, cyuiaT И упаривают. Маслянистый Оста-гск хрроматографйруют смесью толуолуксусный эфир (1:1) на 1ОО-кратном количестве силикагеля, причем получают (За RS, 4SR, 9aSR) За/ 4,9,9а-тетрагидро-2-феноксикарбонил-4-фенилбенэ f изоиндолин; т. пл. 130134 С (после кристаллизациии из прос . го эфира) . . ..-,,;;;. г .;. .;, Примерз. (За RS, 4SR, 9aSR) -6-фтор-4-п-фторфенил-(За, 4,9,9а -тетрагидробенз f изоиндолин-2-три ф1о: аЦетамйд. ; ; . ----|(онГёЧноё соединение с т. пл. 173Цб°С (пбеяе кристаялизации-из .простого эфира) получают как рпйсайб в примере 3, путем термической цикли зации N,N-6HC-(транс-п-фторциниамид)-трифторацетамида.. Необходимый в качестве исходного материала Ы,Ы-бис-(транс-п-фторциннамид)-трифторацетамид с т. пл. 7779 с (после кристаллизации из хлороформа) получают описанным в примере 3 способом из N-п-фторциннамидтрифторацетамида и п-фторциннамилбромида. Примере. (За RS, .4SR, 9aSR)-7-хлор-4-( / -хпорфенил)-За, 4,9,9а-тетрагидробенз (f) изоиндолин-2-трифторацетамид. Конечное получают в виде масла путем термической циклизации N,N-6Hc-(транс- л -xлopциннaмид)-трифторацетамйДа, как описано в примере 3, и очищают путем хроматографирования на силикагеле (смесь беНзол-уксусный эфир 19:1) . Необходимый в качестве исходного материала Ы,Ы-бис-(транс- «.-хлорциннамид)-трифторацетамид (масло) получак т описанным в примере 3 способом из N-метахлорциннамилтрифторацетамида и м-хлорциннамилбррмида. . Пример7. (За RS, 4SR, 9aSR)-Тетрагйдро-6-метйл-(4-п-толил)-бенз. f изоиндолин-2-трйфторацетамид. целевое соединение с т. пл. 110-, 113°С (после кристаллизации из смеси простой эфир-пентан) получают, как описано в примере 3, путем термическОй циклизации Ы,М-бис-(транс-п-метилциннамид)-трифторацетамида. . Необходимый в качестве исходного материала N,N-6HC-(транс-п-метилцйннамил) -трйфт1эрацетамил (масло) полу-, чают оПисанньл в примере 3 способом ;из N-п-метйлциннамилтрифторацетамида ;й й--метилциннамилбромида. Пример8. (9aRS) 9,9а-дигидро-4-фенйлбенз f изоиндолин-2-трифторацетамид., -Раствор 218 г N-(транс-циннамил)-N-(фенил-2-пропйнил)- трифторацетамида в 4,4 л о-дихлорбенЗбла нагревают до кипения в атмосфере.аргона в течений 5ч с обратнымхолодильником и после этого упаривают.Остаток дает пос.пе кристаллизации из смеси простой эфир-пентан крнечное соединение; т. пл. 195-197; С. йспользей1 11йый в качестве исход- ного;материала N-(транс-циннамил)- . -N-(З-фенил-2-пропинил)-трифторацетамид может быть получен путем алкилирования N- (транс-циннамил)-трифторацетамида 1-бром-3-фенил-2пропином. Формула изобретения Г. Способ получения ди- или тетрагидробенз tf йзоиндЬлинов общей формулы в которой R и R одинаковы или различны и означают атом водорода, галоген или алкильную группус числ углеродных атомов от 1 до 4; X и У либо оба означают атом водорода, причем в этом случае кольцо В и С соединены с цис-конфигурации. Либо X и У вместе образуют дополнительную связь К} означает первичную Или вторич ную алкильную группу с числом углер ных атомов от 1 до 5; ИЛИ их оптических изомеров, или рацемическюс смесей этих оптических изомеров, или их солей, от ли ч а 1ц и и с я тем, что соединение форм лы -к где Н, Rj X и У имеют указанные выше значения, подвергают ы-йлкилированию альдегидом или кетоном с чирлрм углеродных атомов от 1 до 5, в присутствии муравьиной кислоты при повышенной температуре и пол ученныё соединения выделяют в виде Оптических изомеров, или рацемических смесей этих оптических изомеров, или их солей. 2, Способ по п. 1, о т.л и ч а ющ и и с я тем, что ff,-алкилирование проводят при температуре кипения реакционной смеси. Приоритет по признакам 29.09.72при R, Rg, X и У означают водород, причем X и У находятся в транс-положении. 03.08.73при R, Rj, X и У означают галоген или алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до 4, X и У либо оба означают атом водорода, причем в этом случае кольца В и С соединены по цис-конфигурации, либо X и У вместе образуют дополнительную .связь, R 3 означа ет первичную или вторичную алкильную группу с числом углеродных атомов от 1 до 5. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Физер Л., Физер М. Органическая химия. Изд. Химия , М., 1966, с. 591.