Способ получения 4-тиоксо-2азетидинонов Советский патент 1980 года по МПК C07D205/08 A61K31/397 

Изобретение относится к способу получения неописанных в литературе 4-тиоксо-2-азетидинонов, которые могут найти применение в химиипеницил лин ов , являющихся фармацевти ческими препаратами. Предлагаемый способ основан на из вестной фотохимической реакции расщепления органических соединений, в частности меркаптанов 1. Целью изобретения является разработка способа получения новых промежуточных продуктов для приготовления 5, 6-дегидропенициллинов - нового класса пеницилиновых производных. Это достигается тем, что соединение 4-тиоксо-2-азетидинон общей формулыгде X - трифениламино-, феноксиацетамидогруппа ; R - бензоилоксикарбонил-, метокс ик арб онил рад ик ал, получают из 4-ацетил- или бензоилметилтио-2-азетидинона облучением при комнатной температуре в присутствии свободного от кислорода безводного растворителя в атмосфере инертного газа. Процесс протекает по схеме: Г CH,COTl СНзгде X и R имеют выше указанные значения , В синтезе, показанном на схеме, , природа групп X и R исходного соединения II или На не обязательно должна быть такой же, как характер групп конечного соединения 1. Использовать исходные соединения II или На можно как в цис, так и в транс форме По отношению к зампститолям третьего и четвертого углеродного атома лактамного кольца.

Исходные продукты II и На синтеза являются известными соединениями и могут быть получены взаимодействием 6-аралкиламинопенициллатов (IV) с галоидметиларилкетонами в присутствии основания по схеме

..

COOTl

основание

ПГ)

R-NH

S-сНг-со-Аг

CHr CO tСНзоснование

-К

СНз

,111

соов

(Ж)

де R - трифенилметил, феноксиацетил ; R - метил, арил;

Аг - арил; Y - галоген.

Процесс осуществляют следующим обаз см.

Исходный 4-ацетил- или бензоилмеилтио-2-азетидинон подвергают облуению ультрафиолетовой лампой, предпочтительно со средним давлением ртути и снабженной пирексовым и корексоым фильтром.

Реакцию осуществляют в атмосфере инертного газа, например азота, в инертном растворителе,.таком как ароатический растворитель или в ацетонитриле, в безводной от кислорода среде при кс днатной температуре, получая при этом высокий выход конечного продукта.

Пример 1 . Получение цис-is -(1-метоксикарбонил-2-метил)-1-пропенил-З-трифенилметиламино-4-фенацилтио.-2-азетидинов

S ГНзС-Ш-г-т Ч.

JII

J-Nk

о СООСНз

(Ж)

S-CH2-CO-TTI Fh3CNH-г СНз

СООСНз

(Ж)

к раствору 3,78 г (8 ммоль) метил-6-|3-трифенил метиламинопеницилланата (VI) и 1,75 г (8 ммоль) фензцилбромида в 30 мл безводного тетрагидрофурана добавляют в течение 30 мин при перемешивании, в атмосфере азота и при температуре .до бавляют 0,898 г (8 шлолъ) трет, б.утилата калия, раствореннохО в 40 мл безводного тетрагидрофурана.

По завершении добавления смесь перемешивают дополнительно 5 час при той же температуре, затем в атмосфере азота нейтрализуют несколькими каплями ледяной уксусной кислоты, разбавленной безводным тетрагидрофураном, осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают под вакуумом.

Полученный таким образом остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (3x60 см), элюируют бензолом, который содержит 5% этилацетата.

Из первых элюатов выделяют 1,71 г соединения VI , .которое не прореагировало (выход 45,2%), а из последующих - 1,52 г чистого продукта (выход 58,7% по отношению к превращенному VI в. виде белой пены.

ИК-спектр (СНСЕз ) : 3340 (NH) 3040, и 3020 (фенилы), 1760 (CO-fi-лактама), 1720 (СО сложного эфира), 1673 (СО фенацила) , 1625 () , 1595 158-0 и 1495 (фенилы).

ЯМР-спектр (СОСе-з): с 1,83 (3H,S) и 2,03 (ЗН, S). (СН )2 , , 3,00 (1Н, d,J 8Н2, NH),. 3,42 (2H,q,J l4Hz, SCtW , 3,80 (ЗН, S, COOCH) , 4,60 (IH, g, J 4 и 8Hz,.3-H), 4,92 (IH, d, J 4Hz, 4-H), 6,907,90 (20 H, m арсматика).

Масс-спектр: м/е 590, 485, 347, 243, 228, 155, 105, 77, 68.

Пример 2. Получение цис-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-3-амино-4-фенацилтио-2-азетидинон-гидрохлорида

СРПз

L.., s-снг-со-тк

ш-хJ/ СНз

-ы

о

СНз

СООСНз.

С1шТ 5-CH2-COPh. N-l- СНз

СООСНз

(nni

к 0,673 г (1,14 ммоль) продукта формулы VII, растворенного в 10 мл безводного метиленхлорида, добавляют при -20С при перемешивании в атмосфере азота 7,0 мл 0,326 н, раствора (2 экв.) газообразного хлористого водорода в .безводном метиленхлориде .

Раствор перемешивают 2 час при той же температуре в атмосфере азота, затем упаривают досуха под вакуумом, и смолообразньтй остаток перекристаллизовывают из смеси этилового и петролейного эфира (безводного) .

Остаток отделяют фильтрованием в атмосфере азота и сушат в вакууме, получают 0,390 г гидрохлорида формулы VIII (выход 89%) в виде белого твердого вещества, который очень гигроскопичен и достаточно чист и может быть использован в последующей реакции.

гас-спектр (CHCe) 3060 и 3020 (фенил) , 1775 (СО р-лактама) , 1720 (СО сложного эфира), 1675 (СО фанацила), 1620 (), 1595, 1580 и 1490 (фенил) .

ЯМР-Спектр (CDce, ) :d2,5 (ЗН, S) и 2,22 (ЗН, S), (СН,), , СггС , 3,80 (3HS, СООСН) , 4,23 (2Н, S, БСНг) , 5,87 (1Н, d, широкая полоса, 4-Н), 6,40 (1Н, т, широкая полоса, ЗН), 7,00-7,90 (5Н, т, арсматика), 8,35 (ЗН, широкая полоса, NH) ,

П РИМ е р 3. Получение цис-1- (1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропил)-3-ацетамидо-4-фенацилтио-2-ацетидинона

снг-со- Fh С1Шз Из

-и

СНз COOCHj

(Ш)

з-снг-со-тк

,/

П

СООСНз (К)

и этилацетата (2:1) и экстрагиро(занием из кремнезема хлороформном.

Получают 0,085 г чистого продукта формулы X (выход 22%) в виде болой пены.

ИК-спектр (пленка) :л) 320 (NH) , 3050 и 3020 (фенил), 1760 (СО р-лактама) , 1720 (СО сложного эфира), 1682 (плечо, СО ацетамида), 1678 (СО .фенацила) , 1625 () , 1595 ИЛ585 (фенил), 1523 (NH) , 1500

0 (фенил) ,

ЯМР-спектр (СОССз) : (Г1,86(ЗН,8) и 2,13 (ЗН, S), (СН.),,, СвСЬ 1,93 (ЗН, S, ) , 3,75(ЗН, S,-COOCH,), 3,80 (2Н, S, SCHj) , 5,25 (1Н, q, J

5 , 8 и 4 Н2 , 3-Н) , 5,40 (1Н, d, , 4-Н), 7,10-8,00 (6Н, ароматика и NH).

Масс-спектр: м/е 390, 291, 271, 239, 105, 84, 77, 68.

Пример 4, Получение 1-(10-метоксикарбонил-2-метил)-1-пропенил-3-феноксиацетамидо-4-тиоксо-2-аэетидинон.

S-CH -CO-Ph

PhOCHjCOHH

о

сн,

COOCHj

«Л)

30

35

(X)

к 0,385 г (1 ммоль) гидрохлорида формулы VIII, растворенного в 5 мл безводного метиленхлорида, прибавляют при и перемешивании в атмосфере азота 140 ммоль триэтиламина.

Через 30 мин смесь, которая содержит свободный амин формулы IX, охлаждают до-20°С и добавляют при перет ешивании в атмосфере азота дополнитель но 140 ммолей триэтиламина с последую щим добавлением 71 ммолей ацетилхлорида, растворенного в 2 мл безводного метиленхлорида, и затем перемешивают в течение нескольких часов при 0°С.

После разбавления 10 мл метиленхлорида смесь претлывают водой до нейтральной реакции, и органическую фазу, высушенную над сульфато натрия, упаривают досуха в вакууме.

Неочищенный продукт очищают тонкослойной препаративной хроматографией на силикагеле с последующим элюированием смесью этилового эфира

в аппарате для фотометрических реакций с эмиссионной лампой, имеющем охлаждающий кожух из кварца и водяную

рубашку, снабженном магнитной мешалкой, капиллярной трубкой для ввода азота в нижнюю часть и выходом, помещенным сбоку, и связанным со слоем DTVTH, загружают в атмосфере азота 0,965 г (2 ммоль) продукта II, растворенного в 150 мл безводного и дегазированного ацетонитрила. Загрузку осуществляют в течение 5 мин в токе азота, затем облучают при комнатной температуре лампой Гановия 500 Вт при перемешивании в течение 45 мин/ со средним давлением ртути снабженной пирексовым фильтром.

Раствор переносят в колбу, и при

комнатной температуре упаривают растворитель под вакуумом (13 мм рт.ст.), а затем упаривают фракцию ацетофенона под вакуумом 0,1 рт.ст,, в течение нескольких часов. Стекляннстый остаток 0,645 г (выход 89%) состоит почти полностью из продукта формулы XII и содержит следы ацетофенона и незначительное количество (приблизительно 10%) исходного соединения формулы XI. Полученный продукт, не кристаллизуется и является хроматографически нестабильным, достаточно чист и может быть использо ван в последующей реакции. ИК-спектр (СНСе 3340 (NH) 3060 и 3040 (плечо, фенил), 1820 (СО Ь-лактама) ; 1720 (СО сложного эфира), 1682 (СО фаноксиацетамида) 1635 (плечо, ), 1595 и 1580 (пле чо, фенил) , 1528 (NH) , 1490 см (фенил) . ЯМР-спектр (CDCE ) : 2,06 (3H,S и 2,28 (ЗН, S), (СН ) С-С, 3,80 (ЗН, S, СООН-), 4,36 Г2Н, S, OCHj,CO 4,91 (1Н. S, J 8HZ, 3-Н), 6,607,60 (5Н, т, ароматика), 7,94 (1Н, d, J SHz, NH). Пример 5. Получение 1-(1-бензилоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-З-феноксиацетамид-4-тиоксо-2-азетидинона. S-CHz-COTh снгсин о -«х-гг -сНз сооснгГп , THOCHzCONH COOCHjPh (5Ш)

Аналогично примеру 4, но исполь зуют 1,1116 г (0,002 моль) сложного бензилового эфира формулы XIII.

Получают 0,75336 г. (0,00172 моль продукта формулы XIV, выход 86% в виде стеклянистого твердого вещества достаточно чист для последующих реакций и для того, чтобы быть идентифицированным спектрофотометрически.

ИК-спектр: аналогичный спектру продуктаформулы XII.

ЯМР-спектр (CDCe, ) : ,06 (3H,S и 2.28 (3H,S), (СН,)„ , 4,36 (2H,S, OCHjCO), 4,91 (IH, d, J виг, 3-H), 5,17 (2H, S, COOCH), 6,60-7,60 (10 H, m, ароматика), 7,94 (IH, d, J 8Hz, NH) .

Пример 6. Получение 1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенйл) -3-трифенилметиламино-4-тиоксо-2---азет1щинона

CHjCONH

s-снг-согксн,

N

сн,

СООСНз

А)

а

СНзТОНН,

50

СНз

0

СНз

COOCHi

CHjCONH

S-CH CO-Ph

СНз/ (2Ш1

-N

СНз

5) СООСНз

60

tisn

А) Аналогично примеру 4, но используют 0,78 г (0,002 моль) соединения формулы X, полученное в соответствии 65 с примером 3. Ph3C-NH S-CHzCOPK 1f CH5 КзС-кн СООСНз (2S) Аналогично примеру 4, но используя в качестве исходного соединения 1,18г (0,002 моль) соединения формулы YII. Получают 0,7614 г (0,00162 моль) продукта формулы XV, выход 81% в виде однородной пены, достаточно чист и может быть использован в последующей реакции, но может быть очищен снова с получением более низких выходов с помощью хроматографии в тонком слое из силикагеля с элюированием бензолом, который содержит 5% этилацетата и экстрагированием из двуокиси кремния чистого продукта хлороформом в форме белой пены. ИК-спектр (CHCEj) : 3330 (NH) , 3050 и 3020 (фенилы), 1810 (СО р-лаКтама), 1720 (СО сложного эфира), 1620 (плечо, ), 1595, 1590 и 1490 (фенилы) . ЯМР-спектр (CDCC,): l,8l(3H,S) и 2,26 (ЗН, S) , (СН,) ) , 2,80 (1Н, d, J 8 HZ, NH), 3,67 (ЗН, S, СООСН,) , 4,75 (IH, d, J 8Hz, 3-H) , 7, 10-7, 70 (15H, m, ароматика). (d)|f -1,4(C 1,00, CHCBg) Пример 7. Получение 1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-3-ацетамидо-4-тиоксо-2-азетидинонаполучают 0,7614 г (выход 84,5%) продукта формулы XVI, в виде стекля нистого твердого вещества, чист и м жет быть использован в последующей реакции и для того, чтобы быть вден тифицированным спектрофотометрическ 182Т(гпТ (CHCe,) 3320 (NH) 1820 ССО /3-лактама) , 1722 (СО слож( (СО ацетамида) 163 () , 1530 см (NH) . ЯМР-спектр (СОСЕз): cf2,00 (3H,S) п5 S 1 ), 2,08 3,, S, СООСНз) d: НЛШ) -« Н Б) Аналогично примеру 4, но используют 0,656 г (0,002 моль) соединения формулы XVII, при этом используют корексовый фильтр и облучают в течение 4 час. Полученный неочищенный смолообраз ный продукт не кристаллизуется и является хроматографически нестабильны и обычно используют в таком виде в последующей реакции. По данным ИК- и ЯМР-спектра видно что неочищенный продукт содержит око ло 40% продукта соединения формулы.( В результате частичной очистки сырого материала с помощью солюбилизации в этиловом эфире и осаждения петролейным эфиром получают с низким выходом смолообразный продукт, который являетсяболее чистым и ИК- и ЯМР-спектры которого, сравнимы со спектрами продукта, полученного из соединения формулы X, подтверждают структуру продукта соединения формулы XVI, Пример 8. Получение 1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-3-ацетамидо-4-тиоксо-2-азетидинонаСНзСОШ. .S-CH3-.CO-Ph СНз СООСНз 24 СНзСОННg 1г 9Иг oJJx Р vn CHj COOCHj Аналогично примеру 4, но исполь1ГЗ 0,78 г (0,002 моль) соединения формулы XVIII. Получают 0,4 г (выход 78,5%) продукта в виде стеклянистого твердого вещества, чист и может быть использован в последующей реакции. iRiTTrn (пленка) :-А)„С,Х 3300 (NH), 1818 (СО р-лактама) , 1740 (СО сложl 3ScTi UH)° °-ида), ЯМР-спектр (CDCea) ,83 (ЗН Ч Hv С.С), 2,07 (Зи S, ,80 (ЗН, S, СООСЕГ), 4, 5,25 4Н, т, CHg с, ЗН и СНСОО) , 7,50 (1Н, d, J 8Н2, NH) . Формула изобретения Способ получения 4-тиоксо-2-азеидинонов формулы XS г де X - трифенилметиламино-, феноксиацетамидогруппа;R - бензоилоксикарбонил, метоксикарбонил, тличающийся тем, что -ацетил- или бензоилметилтио-2-азеидинон подвергают облучению при комтной температуре в присутствии сводного от кислорода безводного растрителя в атмосфере инертного газа. Источники информации, инятые во внимание при экспертизе 1. Дис Калверт и Дис Питтс . Фотомия .-М .,: Мир, .1 968 , с, 307-309.