Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкиламинакридинов или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D219/12 A61K31/473 

Изобретение относится к способу полу сения новых производных 1-ннтро-9-,диалкш1амииралкиламиноакридинов нли их солей, обладающих физиологической активностью. Известен способ получения 1-нитро-9-ди$лкил алкнламияоалкиламиноакридинов, мейее ток- . N02 NH-Ri-N-(K)2 где R, -(СН,); R - алкил, которые получают конденсацией 1-нитро-9-хлоракриДнна (т. пл. 150-151°С) с диалкиламиноалкиламином в среде органического растворителя такого как фенол, нри температуре 60100° С с последующим выделением целевого продукта 1. Недостатком указанных соединений является их нестойцость, особенно в водных растворах, в которых они легко подвергаются гидролизу до 1-нитроакридоиа, продукта нерастворимого в в воде, что делает невозможным их длительное хранение. Кроме того, известные соединения очень чувствительны к свету, дезактивирующему их, а также характеризуются значительной токсичностью.. Целью изобретения является способ получения, расширяющий арсенал производных 1-нитро-9- алкиламиноалкиламиноакридинов,менее токсичных и более стойких в водных растворах, чем известные производные акридинов и обладающих более широким спектром физиологической активности. Это достигается синтезом 1-нитро-9-алкиламиноалкиламиноакриданов общей формулы N0 NHtCH2)nN: R где R - метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, изрпентил, бе1гзил или пик. логексил; n - 2;йли 3 или их солей, ... отл1пительная особенность которого состоит в том, что 1-нитро-9-феноксиакридин или его соль подвергают взаимодействий) с алкиламиноалкиЛамином или его солью при температуре 50-ПО С в среде фенола. Целевой продукт выделяют известными прие мами. После окончания реакции реакционную смесь охлахсдают до комнатной температуры, разбавляют не смешивающимся с в.одой органическим растворителем, подщелачивают водным ра. створом карбоната калия, после чего полученны 1-Нитро-9алкиламиноалкиламкноакридина экстра руют органическим растворителем, сушат и кри таллйзуго. В случае необходимости основание переводят в такие соли, как хлоргидраты, бромгидрать. Пример 1. 3,16 г 1-нитро-9-феиоксиакридина, 10 г фенола и 1,6 г хлоргидрата э-галамш этипамина нагревают в 45 мин при 80°С. Затем реакционную смесь растворяют в и медлешю выливают в охлажденный растIBOP едкого кэлн и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт конценгрируют, отгоняя растворитель до половины первоначального объема, охлавдают и отфильтровывают вы делившийся остаток.V Получают оранжевый дихлоргидрат 1-нитро-9- этиламнноэтиламиноакридина, т. пл. 233° С (с разя.). Хроматогрзфический анализ на нейтральной окиси алюминия в системе бензол : этилацетат : ; аммиак (15:59:1) Rf - 0,6. , Вычислено,%: С 55,52; Н 5,89; N 13,68 ;Ci9H24 4C2, Найдено,%: С 55,53; Н 5,94; N 13,39. Пример 2. 1,6 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 0,8 г дихлоргидрата бутиламиноэтиленоамина и 7 f- фенола нагревают при 100°С 1,5 ч затем реакционную смесь охлаждают, добавляют эфир и смесь выливают в охлажде шый водный раствор гидроокиси натрид. Продукт экстрагируют эфиром и после осушки подкисляют эфирным раствором хлористого водорода. ,:. .,- , -. Выпавший гигроскопический осадок несколь ко раз кристаллизуют из смеси абсолютного эт нола и зфира. Получают 1,4 (70% выхода) дихлоргидрата 1-нитро-9- бутиламиноэтиламиноакридина с т. пл около 227°С. В системе Щ1клогексан: этилацетат: аммиак (37:37:1) Rf 0,5.. Вычислено,%: С 55,52; Н 5.89; N }3,бЗ C,9H24N40iCl2 Получено,%: С 55,59; Н 5,94; N 13,39. Пример 3. 3,16 г 1-нитро-9-феноксиакриина, 15 г фенола и 1,75 г дихлоргидрата изопропиламиноэтиламина нагревают при 90° С 1 ч. Продукт конденсации выделяют аналогично римеру 2. Получают 2,38 г (60% выхода) дихлоргидраа 1-нитро-9- изопропиламиноэтиламиноакридина, . пл. 235С (с разл.). В системе этилацетат : этанол (10:1) Rf Вычислено,%: С 52,09; Н 5,34; N 13,50 C,8Hj2N402Cl2 H2p Получено,%: С 52,00; Н 5,40; N 13,43, Пример 4. 1,58 г 1-нитро-9-феноксиакрндна растворяют приблизительно в 5 г фенола, обавляют 0,95 г дихлоргидрата 2-изОбутиламиноэтиламина и нагреваютпри 90° С 1,5 ч. Продукт выделяют аналогично примеру 2. Получают дихлоргидрат 1-нитро-9-изобутилминоэотламиноакридина, т. пл. около 230С (с разл.). В системе циклогексан : этилацетат : аммиак (37:37:1) Rf 0,4. Вьмислено,%: С 56,78; Н 5,72; N 13,25. Получено,%: С 56,63; Н 5,68; N 13,15. Пример 5. 3,16 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 15 г фенола, добавляют пропиламиноэтиламин, нагревают в течение часа при f 80°С. Продукт конденсации выделяют аналогично примеру 2. Получают 1,2 г дихлоргидрата 1-нитро-9- пропИламиноэтиламиноакридина, т. пл. около (е разл.). В системе бензол : метанол (10:1) Rf 0,9. Вьгшслено,%: С 54,45; Н 5,59; N 14,11 С) 8 Hj 2 N402012 Получено,%: С 54,59; Н 5,40; N 14,13. Пример 6. 1,58 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 г фенола и 0,8 г хлористоводородного З-метиламинопропиламина нагревают 0,5 ч при 60° С. После охлаждения, смесь выливают в избыток сухого эфира, выпавший осадок фильтруют и подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия, а затем несколько раз экстрагируют эфиром. Полученные эфирные экстракты, после предварительной осушки, под- кисляют серной кислотой. Полученную соль несколько раз кристаллизуют из смеси сухого метанола н эфира. Получают сульфат 1-нитро9-мет1шамино1тропиламиноакридина, т. пл. 264°С. Выход 70%. Вычислёно,%: С 50,0; Н 4,94; N 13,73 Найдено,%: С 50,2; С 4,8; N 13,в. Пример 7. 2 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 15 г фенола и 1,4 г дихлоргидрата изопентиламинопропиламина нагревают 1 ч при 100°С. 57 После охлаждения смесь подщелачивают раство ром гидроокиси натрия, дважды экстрагируют бензолом, сушат безводным MgSO4 и подкисляют зфирным растйором лимонной кислоты. Полученный желтый осадок кристаллизируют из безводного этанола. Получают цитрат 1-нитро-9-изопентил-аминопропиламиноакридина, т. пл. около 300° с. Выход 74%. Вьиислено,%: С 58,11; Н 6,14; N 10,04 Cj7H34N409 Найдено,%: С 58,2; Н 6,2; N 10,1. П р и м е р 8. 3,2 г 1-нитро-9-феноксиакриди на, 20 г фенола и 2,3 г хлористоводородного циклогексиламинопропиламина нагревают при в течение часа. После охлаждения, смесь

медленно выливают в охлажденный раствор гидроокиси калия, а затем экстрагируют несколько раз эфиром. Объединенные эфирные экстракты, после осушки безводным MgS04, концентрируют до 0,1 объема. Полученный желтый осадок, после фильтрования, кристаллизуют из смеси эфир/бензол. Получают 1-нйтро-9-циклогекснламинопропиламиноакридин, т. пл. 150°С (с разл.). Выход 58%.

Вычислено,%: С 70,0; Н 6,68; N 14,86.

CjjH35N402

: -Найдено,%: С 70,1; Н 6,7; N 15,0.

Пример 9. 3,2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 20 г фенола, добавляют 1,75 г хлористоводородного N-этиламинопропиламина и нагревают при 90° в течение 0,5 ч. После охлаждения,: в смесь добавляют 20 мл эфира и выливают в 20%-ный водный раствор гидроокиси натрия со льдом. После подщелачивания дважды экстрагируют эфиром. Соединенные эфирные экстракты, после предварительной осушки безводным сульфатом натрия, подкисляют эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший осадок дихлоргидрата 1-нитро-9-этиламинопропиламиноакрвдина фильтруют и трижды кристаллизуют из абсолютного этанола, т. пл. около 255°С (с разл.). Выход 70%.

Вычислено,%: С 53,5; С 5,7; N 13,8.

Cj 8H22N4CI2

Найдено,%: С 53,6; Н 5,4; N 13,7.

li р и м е р 10. 3,2 г 1-нитро-9-феноксиакри-, дина растворяют в 15 г фенола, добавляют 1,5 мл 3-пропиламинопропиламина и нагревают при 50° С в течение часа. Затем перерабатывают аналогично примеру 9. Получают дихлоргид|зат 1 - нитро-9-пропиламинопропиламиноакридина, т. пл. около 234°С (с разЛ,). Выход 82%.

Вычислено,%: С 55,47; Н 5,89; N 13,62..

CjoHj NaOjCli

Найдено,%: С 55,48; Н 5,87; N 13,51. В системе бензол : метанол (10:1) Rf 0,4.

Пример 11. 2,7 г 1-нитро-9-феноксиакридина, 10 г фенола и 1,1 г дихлоргидрата 3-изокрагаой кристаллизации, из смеси безводного метанола и эфира получают дихлоргидрат 1-нитро-9-бензиламинопропиламиноакрпдина, т. пл. 190°С (с разл.). Выход 86%.

0

В системе циклогексан : этилацетат : аммиак (37:37:1) Rf 0,37.

Вычислено,%: С 57,8; П 5,4; N 11,7

C23H24N402CI2

Найдено,%: С 57,7; Н 5,3; N 11,6.

5 Пример 13. 1,6 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 7 г фенола, добавляют 1 г хлористоводородного бутиламинопрогшламина и нагревают 45 мин при 80°С. После охлаждения, смесь медленно вливают в избыток бензола. ° Выпавший осадок монохлоргидрата растворяют в воде, подщелачивают Ю/с-ным вош1ым раствором гидроокиси натрия и несколько раз экстра. гируют бензолом, сушат, а затем подкисляют

спиртовым раствором лимонной кислоты. После 5 кристаллизации получают цитрат 1-нитро-9-бутиламинопропиламийоакридина. Выход 8(У7г-. Вычислено,%: С 57,40; Н 5,93; N 10,30

Cj6H32N409

Найдено,%: С 57,5; Н 6,1; N 10,5.

0

При мер. 14. 3,2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 20 мл фенола, добавляют 2 мл бутиламинозтиламина и нагревают при 60° С 30 мин. Затем охлаждают, подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия и несколько раз экстрагируют бензолом. Соединенные , бензоловые экстракты осушают безво/щым MgS04, отгоняют избыток бензола, отфильтровывают выпавший осадок и кристаллизуют из смеси эфир/этилацетат. Получают оранжевый оса0док 1-нитро-9-бутиламиноэтиламиноакридина, т. пл. 68°С (с разл.). Выход 73%.

В системе циклогексан : этилацетат ; аммиак (37:37:1) Rf 0,58.

Вычиспено,%: С 67,51; Н 6,56; N 16,58

C,9H22N4O2

Пайдено,%: С 67,6; Н 6,6; N 16,8. Пример 15. 1,6 г 1-нигро-9-феноксиакридина, 10 г фенола и 0,7 г хлористоиодородного пропиламинопропиламина нагревают в гечение 0,5 ч при 70° С. Затем перерабатывают аналогично примеру 9. Получают оранжевый осадок дихлоргвдрата 1-нитро-9-изопропиламииопропиламиноакридина, т. пл. около 230°С (с разл.). Вычислено.%: С 55,79; Н 5,90; N 13,70 C,9H24N402Cl2 Найдено,%; С 55,9; Н 5,7; N 13,6 В системе бензол : этилацетат : аммиак (15: :59:1) Rf ОД Пример 12. 2 г 1-нитро-9-феноксиакридина растворяют в 10 мл фенола, добавляют 1,5 г хлористоводородного бензиламинопропиламина и нагревают 1 час при 90°С. Затем перерабатывают аналогично примеру 9. После .7 / .. .7 ../,;,,;, /. .. М-метилэтиленДиамина нагревают 1 час при 50 С. Затем сМесь вьшивают в избыток эфира, выпавшее Масло подщелачивают разбавленным раствором гвдротэкисИ натрия и SfccTpanipjTOT хлороформом. После бсушкк хлороформного раствора безводным MgS04 обрабатывают бро мистоводородной кислотой. После .кристаллизации из абсолютного пропанола получают дибромгидрат 1 -нитро-9- метилзминоэтиламиноакри дина, т. пл. (с разл.). Выход 69%. В системе эталацетат : этанол (10:1) R 0,1 . Вычислено.: С 41,96; Н 3,94; N 12,23 Ci6H,8N4Br2 Найдено,%: С 41,80; Н 4,1; N 12,3 Пример 16. 1,6 г 1-нитро-9-феноксиакри дина, 7 г фенола и 1,1 г дихлоргидрата цикло гексиламиноэтиламина нагревают 2 час при 120° С. Затем подщелачивают 5%-ным водным раствором КОН и экстрагируют бензолом. Пос ле осушки безводным MgSO4 бензольный ра ctBbp Подкисляют эфирным раствором метансульфокислоты. Полученный продукт несколько раз кристаллизуют из безводного этанола, п;опуча1бт;Метансульфойат 1-нитро-9-циклогекси амйнбэП аминоакридина. Выход 70%. .. ..,.;- 8 . в сисге:ме бензол : мртанол (10:1) Rf 0,5 Вычиспено,%:с 49,85; Н 5,64; N 10,11 C23H3oN408S2 Найдено,%: С 50,00; Н 5,6; N 10,2. Формула изобретения Способ получения 1-нитро-9-алкиламиноалкил1шоакридинов общей формулы N02 NHICHz);,;; 11 N е R - метил, этал, пропил, изопропил, бутил, изобутл, изопентил, бензил или циклогексил;п - 2 или 3 или их солей, личающийся тем, что 1-нитро-9-фенокакридин и его соль подвергают взаимодейию с алкиламиноалкиламиНом или его солью и 50-120°С в среде фенола. Источники шформации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР № 383292, кл. С 07 D 213/56, 71.