Способ получения -замещенныхАМидОВ -АМиНОКАРбОНОВыХ КиС-лОТ Советский патент 1981 года по МПК C07C231/02 A61K31/16 A61P3/10 C07C237/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N -ЗАМЕЩЕННЫХ АМИДОВ U) -АМИНОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ченный остаток растворяют в 10 мл воды, раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем, с целью удаления паранитрофенола, производят экстрагирование диэтиловым эфиром .в экстракторе непрерывного действия в течение 8 ч. Водную фазу упаривают в вакууме. С целью удаления триэтиламина остаток растворяют в 10 мл воды и раствор выводят в заполненную Дауэксом (Н -цикл) хроматографическую колонку размером ,2 см. Элюирование производят водой. Первые 150 мл элюата упаривают в вакууме при температуре . Полученный остаток сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора. В результате получают, 3,23 г (94%) N-карбобензокси- f -аминобутирилтаурина.

Пример2. 1,30 г (5,5 ммоль) N-карбобензокси-гамма-аминомасляной кислоты растворяют в 20 мл абсолютного ацетонитрила. Полученный раствор охлаждают до температуры (-)15с в условиях, исключающих присутствие влаги воздуха. Затем при перемешивании к раствору прибавляют по каплям 0,77 мм (5,5 ммоль) абсолютного триэтиламина и после этого 0,77 мл (5,5 ммоль) абсолютного триэтиламина и после этого 0,77 мл (5,5 ммоль) изобутилового.эфира хлормуравьиной кислоты . Реакционную .смесь перемешивают в течение 40 мин при температуре (-) и затем смешивают с 1,4 мл (10 ммоль) триэтиламина, непосредственно после этого с 1,125 г (5 ммоль) дигидрохлорида цистамина и, наконец, с 10 мл холодного абсолютного ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре -)15°С и затем в течение 4 ч при комнатной температуре. После истечения времени проведения реакции смесь упаривают в вакууме при температуре 30°С. Полученный остаток при охлаждении и перемешивании смешивают с 10 мл охлажденной льдом воды. Смесь вновь упаривают в вакууме при температуре . Осадок совместно с 10 мл воды и 20 мл этилового эфира уксусной кислоты вводят в делительную воронку. Органическую фазу экстрс1гируют сначала 15 мл воды, затем 2 раза 5%-ным раствором углекислого натрия, используя каждый раз по 15 мл указанного раствора, непосредственно после этого дважды по 15 мл водой, затем два раза по 15 мл 1. н. соляной кислотой, используя каждый раз по 15 мл последней и, наконец, дважды по 15 мл водой, используя каждый раз по 15 мл воды. Затем органическую фазу сушат над безводным сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме при температуре ЗО-с досуха . Остаток растворяют в 5 мл ледя|Ной уксусной кислоты. К полученному раствору при охлаждении льдом прибавляют свежеприготовленную смесь 5 мл 30%-ной перекиси водорода и 15 мл ледяной уксусной кислоты.

Затем охлаждение прекращают, реакционную смесь перемешивают еще в те чение 2 ч при комнатной температуре и затем производят упаривание в вакууме при температуре . Маслообразный продукт сушат в эксикаторе, сначала над пятиокисью фосфора и заQ тем над твердой гидроокисью калия . В результате получают 1,41 г (82%) N-карбобензокси- -аминобутирилтаурина .

Примерз. Полученный в соответствии с примером 2 N-карбобензокси- -аминобутирилтаурин растворяют

в 10 мл воды и производят гидрирование в течение 2 ч в присутствии 100 мг 10%-ного палладия на активированном угле. Раствор отфильтровывают и затем

0 упаривают в вакууме при температуре З5с. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной в объемном соотношении 1:10 смеси воды и ацетона . В результате получают

5 0,798 г (76%) -аминобутирилтаурина. Вещество имеет температуру плавления около 247°С.

ИК-спектр продукта в KB г- имеет следующие характеристические полосы:

-МН(амид) 3325 - 3200-2500,

(-С-О/амид) 1647, -. NH 1550, - SO, 1175, 1041, - SO: 550 см. Элементарный анализ: Вычислено,%: С 34,27; Н 6,71; N 13,32; S 15,25.

СбН„М20 5 (,2б). Найдено,%: С 34,30; Н 7,10; N 12,83; S 14,90 .

Пример 4. К 3,23 г полученного в соответствии с примером 1

0 N-карбобензокси-X -аминобутирилтаурина прибавляют 10 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, в котором содержится 3,3 моль/л бромистого водорода. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем упаривают в вакууме при температуре . Маслообразный остаток несколько раз растирают с диэл тиловым эфиром, эфирный раствор от. деляют декантацией. Продукт сушат в эксикаторе над твердой гидроокисью калия. Маслообразный продукт растволяют в 2 мл воды и осаждают 20 мл ацетона. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной

в объемном соотношении 1:10 смеси воды и ацетона. В результате получают 1,89 г -аминобутирилтаурина. в расчете на исходное вещество, таурин

О (см. пример 1) это соответствует выходу 90%.

Пример5. 1,9 г (5,5 ) пара-нитрофенилового эфира N-карбобенэокси-)Ь -аланина описанным в примере 1 способом вводят во вэаимодействие с 0,63 г -(5 ммоль) таурина. В результате получают 1,35 г (82%) N -карбобензокси- |Ь -аланилтаурина . Примере. От 1,35 г получен ного в соответствии с примером 5 N-карбобенэокси- -аланилтаурина от щепляют защитную группу способом, описанным в примере 4. Очищенный про дукт перекристаллизовывают из приго товленной в объемном соотношении 1: смеси воды и ацетона. В результате получают 0,745 г -аланилтаурина. В расчете на исходное вещество -тау рин (см. пример 5) это соответствует выходу 76%. Температура плавления продукта 207-2Q9°C. Полученный,в КВ ИК спектр имеет следующие характеристические палосы поглощения: ;.NH (амид) 3315, 3300; -NHj 3200-2600; СО (амид) 1683, 1648; -NHj 1648; -NH (амид) 1563, 1540; - so; 1185, 1034,- -SO 540, 535 см . Пример 7. От 1,35 г полученного в соответствии с примером 5 N -карбобензокси- Jb -аланилтаурина отщепляют защитную группу способом, описанным в примере 3. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной в объемном соотношении 1:9 смеси воды и ацетона. Продук также можно перекристаллизовывать из 80%-ного этилового спирта, в результате получают 0,785 г (80%)/5 -аланилтаурина . П.ример8. 1,9 г (5,5 ммоль) пара-нитрофениловогр эфира N-карбобензокси-Jb-аланина описанным в примере 1 способом вводят во взаимодействие с 696 мг (5 ммоль) гомотаурина В результате получают 1,38 г (80%) N-карбобензокси-J5-аланилгомотаурина Пример 9. 1,38 г N-карбобен.зок( -аланилгомот.аурина описанным в примере 4 способом, с помощью раст вора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте освобождают от защитной группы. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовлен ной в объемном соотношении 1:9 смеси воды и ацетона или же из 80%-ного этилового спирта. В результате получают 0,75 г (71%) Jb -аланилгомотаур на. Продукт имеет температуру плавления 2b5-207®C. Полученный в КВп ИК спектр имеет следующие характеристические полосы поглощения: -NH (амид) 3338; 3305f -NHj 3200-2600; т-СО (амид) 1681, 166 -NH 1638; (амид) 1538, ISiS -S0| il90, 1043; -50з 530 см. Пример 10. От 1,38 г N-карбо бензокси- Jb-аланилгомотаурина отщепляюь защитную группу описанным в при мере 3 способом, то есть посредством каталитического гидрирования . В результате получают 0,808 г (77%) jb -аланилгомотаурина. ПримерИ. 3,94 г (11 ммоль) пара-нитроФёнилового эфира N-карбобензокси- g -аминомасляной кислоты растворяют в 60 мл абсолютного пиридина . Приготовленный раствор охлаждают до температуры . Без дальнейшего охлаждения при перемешивании прибавляют по каплям 1,41 г (10 ммоль) фосфата этаноламина, растворенные в 20 мл воды. Непосредственно после этого к раствору прибавляют 2,8% (20 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают в течение 72 ч при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме при температуре З5с. Полученный в остатке маслообразный продукт разбавляют 10 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь подвергают непрерывному экстрагированию в течение 8 ч диэтиловым эфиром. Водную фазу упаривают в вакууме. Полученный в остатке маслообразный продукт растворяют в 20 мл дистиллированной воды и раствор вводят в заполненную Дауэксом 50X2( цнкл) хроматографическую колонку размером 36x2,2 см. элюирование производят дистиллированной водой. Собирают 250 мл элюата, которые упаривают в вакууме при температуре 35°С. Остаток сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Твердое белое гигроскопическое вещество перекристаллизовывают из приготовленной в объемной отношении 1:9 смеси воды и ацетона. В результате получают 3,13 г (87%) М-карбобензоксия амннобутирилэтаноламинофосфата. Продукт имеет температуру плавления 169-171с. Снятый, в КНР ИК спектр имеет следующие характеристические полосы поглощения: .-МН(амид) 3323; %Р-ОН 35002000; -0-CO-NH-(карбобензокси) 1684;. т-сО (амид) 1642; -NH (амид) , 154 8; (Н-связь) 1080; -( (эфир фосфорной кислоты) 1283; Р-О-алкил 1050, 950 . П р и м е р 12. От 3,13 г N-карбобензоксиг- 2 -аминобутирилэтаноламинофосфата, описанным в примере 4 способом отщепляют защитную группу. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из приготовленной в объемном отношении 1:9 смеси воды и метилового спирта. В результате получают 1,83 г (81%) -аминобутирилэтаноламинофосфата, Продукт имеет температуру плавления около , Снятый в KBf ИКвспектр имеет слеующие характеристические полосы погощения: ттМН(амид) 3295; -NHj ОН 3200-2000; -СО (амид) 1642, sNH(амид) 1558; (в Н-связи) 1145; Р-О-9 (асимметрическнй) 1045 (широкая); Р-О-С -(симметрический) 957 . Вычислено,%: С 31,86; Н 6,68; N 12,39, Р 13,70. CftH.-NjOgP (,182). НайДено,%: С 31,50; Н 6,97/ 12,04; Р 13f40.

Формула изобретения

1. Способ получения N-замещенных амидов UJ-аминокарбоновых кислот общей формулы(1) :

H,.N-(CHa..)r -CO-NH-(CH,2)n-A. (1)

где тип независимо друг от друга принимают значения 2 или 3j

А обозначает группы -SOg-OH или -0-РО(ОН)5. ,

отличающийся тем, что соединение общей формулы (11)

(CH2)j3, -СООН , . (и) где m указано выше,

R- обозначает фенил - (С -С алкокси-карбонил, или замещенный в случае необходимости нитрогруппой фениловый эфир соединения общей формулыЦ (вводят во взаимодействие с соединением общей формулы (т);

(1Я)

NH,.-(CH,)ri-A,

гле п и А указаны выше, и полученное соединение 1.бщейформулы )

(CH2),r, -CO-NH-CCH),, -А.(IV)

где R, А, тип указаны выше, освобождают от защитной группыSf посредством гидролиза или каталитического гидрогенолиза

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы, ч. 2, Мир. М. 1973, с. 391.

2. L. Zervas, Т.Т. Otani, М. Winit and J.P. Greenstein.,, Synthesis of L -Arg i n i I-L -a rg i n i ne and p the г N -Те r minal Arginine Dipeptides, J.Am. Chem. Soc, 81, 2878, 1959 .