1 4 .,.
|u
3
соб получения 9-(3-амино-1-пропенил)-9,10дигидро-9,10-этаноантраценов общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II
0 0 RO
с с-снх,
HO R
II /
C-C-N( R,
вводят во взаимодействие с соединением формулы III
Хг - Кг,III
где RO, Ro, , m, я, RA , R2, Ac и Rs имеют выщеуказанные значения, и один из остатков X и Хд - реакционноснособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, а другой - группа --NHz или -NHRi, где RI-имеет выщеуказанные значения.
В качестве низщих алкильных остатков используют преимущественно остатки, содержащие до 7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, например, метил-, этил-, пропил-, изопропил-, неразветвленные или разветвленные, связанные в любом положении бутил-, пентил-, гексил- или гептилостатки. Низщие оксиалкилостатки - это, например, 2-о,ксиэтил- и 3-оксипропилгруппа.
Алкенилостаткн - это остатки, содержащие не более 7 углеродных атомов, например аллил- или металлилгруппа. В качестве низщих циклоалкил- или циклоалкенилостатков используют в основном циклонентил-, циклогексил-, циклопропил-, циклопентил- и циклогексенилгруппы, галогенфтор, бром, или йод, лучше хлор. Алкокси- или алкенилоксигруппы - это метокси-, этокси-, аллилоксиили метилендиоксигрунны. Алкилмеркаптогруппы - это метил- или этилмеркаптогрупцы. В качестве алканоилостатков используют ацетил-, пропионил- и бутирилгруппы. Замещение в цоложениях 1-8 может быть многократным, предпочтительно двукратным или однократным. Предпочитаемые положения для заместителей RA - это положения 3 и 2. Группа - NRiRz представляет собой прежде всего моно- или динизщую алкиламиногруппу, например моно- или динропиламино- или предпочтительно моно- илн диэтиламицогруппу, преимущественно диметнламино- предпочтительно монометиламиногруппу, или N-ме4
ТИЛ-, -N-этиламино-, циклоалкиламиногруппу, нанример циклопропил-, циклобутил-, циклоиентил- или циклогексиламиногруппу, или в соответствующем случае С-низщую алкили5 рованную и(или) в кольце р-однократно ненасыщенную пирролидино- или пиперидилогруппу или в соответствующем случае С-низщую алкилированную пиперазино-, N-низшую алкильную, например N-метил,
10 или Ы-(оксинизщий алкил), например N(Р-ОКСИЭТИЛ)-пиперазино-, тиоморфолино- или морфолиногруппу. Двойная связь 1-пропенилостатка может иметься или в конфигурации Е (а) или предпочтительно Z (б):
R
О
к
.с.
о Ч / с CH-N
)1 (%),
(RAJP.
или
Реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа - реакционноснособная этерифицированная в сложный эфир сильной органической или неорганической кислотой, например хлористо-, бромистоили йодистоводородной или серной кислотой, или арилсульфокислотой, например замещенной низщим алкил- или алкоксиостатками, такими как выщеназванными, или ато0мами хлора или брома, например п-толуолсульфокислотой или п-бромбензолсульфокислотой, или низшей алкансульфоновой, например метансульфоновой кислотой.
Реакции взаимодействия осуществляются
5 известным способом, лучше в присутствии растворителя и в соответствующем случае средств конденсации, например основного средства конденсации, при повыщенной температуре и в соответствующем случае в закрытом сосуде под давлением.
Основное средство конденсации - гидроокись или карбонат щелочного металла, например, гидроокись натрия или карбонат калия, или третичный амин, например триэтил5амии или пиридин.
Вместо вторичного амина можно применять также симметрически дизамещенную мочевину. В этом случае реакцию целесообразно проводить при нагревании и в соответ0ствующем случае при добавлении инертного разбавителя, например, простого дефенилового эфира или песка.
Целевой продукт выделяют известными методами в свободном виде или в виде соли, рацемата или онтически активного антипода.
В полученные соединения можно вводить
60 заместители, модифицировать или отщеплять их.
Пр-ПМер 1. 2,8 г 9-(3-хлор-l-пpoпeннл)-9,10-дигидpo-9,10-этaнoaнтpaцeпa и 10 г свежеперегоненного N-метплпиперазнна нагревают в течение 15 час. до 100°С. Затем выпаривают и в течение 2 час. удаляют газ в глубоком вакууме при 100°С. Маслянистый остаток растворяют в 250 мл 10%-ной метансульфокислоты, водпую фазу экстрагируют два раза толуолом, перемешивают вместе с 1 г активированного угля ,в течение 10 мин при 20°С и отфильтровывают через слон диатомовой земли. Метансульфокислый раствор доводят 6 н. раствором едкого натра до сильного щелочного состояния и экстрагируют три раза, применяя по 300 мл хлороформа. Соединенные растворы хлороформа промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остгтэк оа творяют в небольшом количестве толуола и хроматографируют через 160 г окиси алюминия (активность II, нейтрально). В качестве элюента применяют 3 л толуола. Получают (N-метилпиперазино)-1-проненил -9,10-дигидро-9,10этаноантрацен, т. пл. 139-141°С (гексан).
Дигидрохлорид получают обычным способом. Наивысшая точка плавления колеблется между 263 - 265°С.
Применяемый в качестве исходного продукта 9-(3-хлор-1-пропенил)-9,10-дигидро-9,10этаноантрацен можно получить следуюш им образом:
2,6 г 9-(3-кето-1-пропенил)-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена растворяют в 100 мл метанола и подвергают взаимодействию с раствором 0,5 г боргидрида натрия в 2 мл воды. Раствор перемешивают в течение 2 час при .комнатной температуре.
Затем раствор выливают на 200 г льда и водную фазу экстрагируют три раза, применяя по 200 мл хлороформа. Соединенные растворы хлороформа промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают после перекристиллизации из простого эфира - гексана 9-(окси-1-пропенил)-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен в виде кристаллов; т. пл. 141 - 142С. 2,8 г 9-(3-ок.си-1-пропенил)-9,10-дигидро-9,10 - этаноантрацена растворяют в 100 мл хлороформа и прибавляют порциями 2,2 г пентахлорида фосфора.
Реакция является экзометрической, температура поднимается до 45 - 50°С. Реакционную смесь перемешивают еш,е 2 час при 20°С и выливают на 1 кг льда. Водную фазу экстрагируют еще два раза, применяя по 150 мл хлороформа, соединенные растворы хлороформа высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 9-{3-хлор-1-пропенил)-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен. Его можно подвергнуть взаимодействию с метилпиперазином без дальнейшей очистки.
Пример 2. 5,6 г 9-(3-хлор-1-пропеннл)-9,10-дигидро-9,10-этаноатрацена растворяют в 25 мл диметилформамида и подвергают взаимодействию с 13,0 г Н-(р-оксиэтил)-т1Иперазина. Реакционную смесь нагревают в течение 15 час. на 100°С. Затем смесь выпаривают и удаляют газ в глубоком вакууме при 120°С. Остаток растворяют в небольшом количестве толуола и хроматографируют через 300 г окиси алюминия (активность II, нейтрально). В качестве элюента нрименяют сначала 3 л толуола и затем 3 смеси толуола li хлороформа (2М). Элюированные этой
смесью фракции дают чистый (N-(p-oKсиэтил)-пинеразино)-1-проненил -9,10 - дигидро-9,10-этаноантрацен.
Получаемый обычным способом дигидрохлорид плавится не сразу. Наивысшая т. пл.
245 - 247°С.
Пример 3. 9-(3-метиламино-И-1-пропеннл) -9,10-дигидро-9,10-этаноантраценхлоргидрат.
2,25 г (6,62 ммоль) сложного эфира
9-(3-окси-; 7 -1-пропенил) - 9,10 - дигидро - 9,10этаноантраценметансульфокислоты выдерживают в 100 мл 10%-ного раствора метиламина в бензоле в течение 24 час при комнатной температуре. Затем разбавляют 100 мл простого эфира и встряхивают, применяя сначала один раз 25 мл 2 н. содового раствора и затем три раза но 50 мл воды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получаемом с
помощью водоструйного насоса. Получают 9-(3-метиламино-И-1-пропеннл)-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен; т. нл. 89-80°С.
Для перевода в хлоргндрат растворяют свободное основание в 25 мл хлористого метилена и доводят эфирным раствором хлористого водорода до конго-кислого состояния. 9- (3-Метиламино- 2 -1-пропенил) - 9,10 - дигидро-9,10-этаноантраценхлоргидрат растворяют в нростом эфире, фильтруют на нутче и нерекристаллизовывают из хлористого метилена- простого эфира; т. нл. 205-207С.
Применяемый в качестве исходного продукта сложный эфир 9-(3-OKCH-iZ -l-Hponeнил)-9,10 - дигпдро-9,10 - этаноантраценметансульфокислоты получают следующим образо.м.
10,0 г (38,4 ммоль)-9-(3-акролеинил)-9,10дигндро-9,10-этаноантрацена суспендируют в
250 мл метанола и прибавляют порциями при неремешивании при 15-20°С 0,8 г (21,1 ммоль) боргидрнда натрия. После прибавления получают нрозрачный светло-л елтый раствор, который выдержнвают в течение 1 час
нри Комнатной температуре. Затем концентрируют в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток растворяют в 250 мл нростого эфира и эфирный раствор доводят троекратным промыванием, примепяя по 50 мл воды, до нейтрального состояния, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при 40°С в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Получают сырой 9- (3-окси- Е -1 -нропенил) -9,10-дигидро9,10-этаноантрацен, который перекристаллизовывают из простого эфира - гексана. Он п.чавится при ljt,,o L.
5,2 г (2U MMOJibj 9-(;j-oкcи- E -l- lpoueнилj9,lU-дигидpo-9,10-этaIюaнтpaцeнa растворяют в 10U мл хлористого метилена, прибавляют 4,4 г (21,7 ммоль; 85%-ной льхлорнербензойной кислоты и перемешивают в течение 24 час при комнатной темнературе. Затем прибавляют 25 мл 2 н. раствора «едкого натра, после этого разделяют слои и органическую фазу доводят двукратным нромываннем, применяя но 25 мл воды, до нейтрального состояния. После высушнвания над сульфатам натрия раствор хлористого метилена вынаривают при 40С в вакууме, получаемом с полющью водоструйного насоса. Получают 9- (1,2-энокси-3-оксинронил)-9,10-дигидро-Э,10этаноантрацен, который нерекристаллизовывают из нростого эфира - гексана; т. пл. 158-159°С.
7,6 г (27,3 ммоль) 9-(1,2-энокси-3-оксипроннл) -9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена растворяют в 250 мл абсолютного простого эфира, прибавляют 3,5 г (42 лгмоль; дигидропирана и 0,38 г (2 ммоль дигидрата п-толуолсульфокислоты и перемешивают в течение 24 час при комнатной температуре. Затем прибавляют 25 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия, разделяют слои и эфирный раствор доводят двукратным нромыванием, применяя но 50 мл воды, до нейтрального состояния. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрпя и затем выпаривают в вакууме, получаемом с полюнцью водоструйного пасоса. Получают кристаллический ,2-эпокси-3- (2-тетрагидроппранилокси) -пропил -9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен, который после однократной перекристаллизации из простого эфира - гексана плавится при 99 - 100°С.
3,5 г (9,7 ммоль) ,2-эпоксп-3-(2-тетрагпдропирапилокси) -пропил -9,10-дигидро-9,10этаноантрадепа растворяют в 60 мл абсолютного тетрагндрофурана и охлаждают на ледяной водяной бане до . При перемешивании Б атлюсфере азота прибавляют по каплям )аствор 11 ммоль дифенилфосфида лития в 35 мл абсолютпого тетрагидрофураиа, полученпы1 из 2,42 г (11 ммоль} дифенилхлорфосфина и 0,77 г (110 ммоль лития. Полученный красный реакционный раствор затем нагревают в течение В час нри неремешиванин в атлюсфере азота до кинения, причем он ностеиепио окрашивается в светло-желтый пнет. Затем охлаждают на ледяной бане до н нрибавляют но каплям 2,13 г (15 ммоль метилйодида.
После этого реакционную смесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре, причем постепенно образуется белый осадок. Затем концентрируют в вакууме, получаемом с помош,ью водоструйного насоса, и к остатку прибавляют 150 мл простого эфира и 50 мл воды. Слои разделяют и эфирную фазу промывают еще два раза, применяя по 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия И выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса.
Получают 4,0 г сырого (2-татрагидропиранилокси) - нропенил - 9,10 - дигидро9,10-этаноантрацена в виде бесцветного густого масла, которое еще загрязнено окисью дифенилметилфосфина. Для очистки нродуктсырец хроматографируют на 120 г алоксане. Чистый (2-тетрагидропиранилакси)- г пропенил -9,10 - дигидро - 9,10 - этаноантрацеп элюируют бепзолом в виде бесцветного густого масла.
2,7 г (7,8 ммоль) (2-тетрагидропиранилокси)- 2 -1-пропенил -9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена растворяют в 100 мл метанола и охлаждают в ледяной - водяной бане до . Прибавляют 5,7 г (30 ммоль) дигидрата л-толуолсульфокислоты и перемешивают в течение 1 час при 0°С. Затем прибавляют
2,6 г (31 ммоль) бикарбоната натрия и концентрируют в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Остаток растворяют в 150 мл простого эфира и доводят троекратным промыванием, применяя но
50 мл воды, до нейтрального состояния.
Эфирный раствор высушивают над сульфатом натрия и выпаривают при температуре бани в 40С в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Получают
9-(3-окси-17 -1-пропенил) - 9,10 - дигидро-9,10этапоантрацен в виде густого бесцветного масла, 2,25 г (18,5 ммоль) 9-(3-oKcn- Z -l-nponeнил)-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацена и 2,0 г (2,6 мл; 15,5 ммоль) этилдиизопропиламина
растворяют в 50 мл абсолютного хлористого метилена и охлаждают в бане из охлаждающей смеси льда и поваренной соли до -15°С. С исключением влаги и при перемешивании прибавляют но канлям при температуре
реакции от -15 до 1,14 г (0,75 мл; 10 ММОЛЬ) хлорангпдрида метаисульфокислоты. Затем реакционный раствор выдерживают в течение 15 часов в холодильнике при -5°С. После этого разбавляют 150 мл простого эфира и промывают, примепяя по очереди два раза по 30 мл очень холодной 1 н. серной кислоты, два раза по 30 мл 1 н. раствора бикарбоната натрия и два раза по 50 мл воды. Эфирную фазу высушивают над
сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. Получают кристаллический сложный эфир 9-(3-oкcи- Z -l-нpoпeнил)-дибeнзo- ft, с - 9,10-дпг.идро-9,10 - этапоантраценметансульфокислоты, который после однократной нерекристаллизации из хлористого метилена-гексана плавится при 133-135°С.
Пример 4. 28, г 9-(3-амино-1-проненил)-9,10-днгидро-9,10-этаноантрацеиа растворяют
в 60 мл изопропанола и нрибавляют 20 г тонкоразмолотого поташа. При перемешивании прибавляют медленно по каплям 17,1 г метилйодида. Оставляют иолностью реагировать (2 час при 20°С), затем нагревают в течение часа до 50°С. Неорганические соли уда9
ляют путем фи.п/грацин. Остающийся после концентрирования ф11льтратя остаток растворяют в xaoptrcTOM метилене и промывают водой.
Раствор хлористого метилена высушивают над свободным от воды сульфатом натрия, фильтруют и унаривают. Остаток растворяют в ацетоне и в раствор вводят сухой хлористый водород до слабо-кислой реакции (рН 4-5). При этом из раствора кристаллизуется непосредственно хлоргидрат 9-(3-метиламино-1 -иропенил) -9,10-дигидро-9,10 - этаноантрацена. После фильтрации на путче вещество перекристаллизовывают два раза из этанола. Таким образом получают бесцветные кристаллы с т. нл. 240-242°С.
Применяемый в качестве исходного продукта 9-(3-амино-1-прОЦенил)-9,10-дигидро9,10-этаноантрацен можно получать следующим образом.
30 г 9-(3-xлop-l-цpoпeнил)-9,10-дигидpo9,0-этaпoaнтpaцeнa растворяют в 200 мл изопропанола в автоклаве из стали (емкость 0,5 л), прибавляют 20 мл жидкого аммиака и нагревают 12 час при темиературе 100°С. После охлаждения до -20°С содержимое автоклава выливают в 1 л ледяной 1 и. соляной кислоты. Водцую фазу экстрагируют два раза толуолом (2 X 100 мл), фильтруют через активный уголь до прозрачного состояния и с номощью 5 н. раствора едкого натра доводят до щелочного значения рН. В результате экстракции хлористым метиленом получают 9-(3-амино-1-пропенил)-9,10-дигидро-9,10-этаноантрацен в виде желтого, вязкого масла, которое можно без очистки приме 1ять для метилирования.
Пример 5. 13,75 г 9-(3-метиламино-1-проненил)-9,10-дигидро-9,10 - этаноантрацена растворяют в 20 мл муравьиной кислоты и в течение 20 час кипятят с обратным холодильником вместе с 4,5 мл 40%-ного формалина. Затем реакциопный раствор подкисляют 200 мл 20%-иой метансульфокислотой, муравып1ую кислоту отгоняют г. вакууме, водный раствор экстрагируют два раза, применяя но 200 мл толуола, перемешивают вместе с 1 г активпого угля в течение 10 минут п|)и комнатной температуре, отфильтровывают через слой диатомовой земли, доводят 6н. раствором едкого натра до сильнощелочного состояния и экстрагируют три раза, црименяя по 500 .мл хлороформа. Соединенные растворы хлороформа промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 9-(3-диметиламино-1-цроненил)-9,10дпгидро-9,10-этаноантрацен. Его переводят в хлоргидрат; т. пл. 233-235°С (сложный уксуспый эфпр).
Предмет изобретения
Способ получения 9-(3-амипо-1-пропе11ил)9,10-дигидро-9,10-этаноантраценов общей фор.мулы I:
10 RO RO
c l c-CH-NC
г
где RO, Ro и - низший алкнл или водород;
RI - водород, или RI п Ra -- каждый низшая алкил-, окси- или аминоалкилгрулпа, алкенил, незамещенная или замещенная низшим алкилом низшая циклоалкил- и (или) циклоалкенил- и (пли) циклоалкил алкенилалкилгруппа; или вместе с атомом азота образуют 1-азациклоалкил- или 1-азациклоалкенилгруппу, состоящую из 4-8-членного цикла, и которая может быть замещена фенил-, ОКСИ-, кето- и (или) аминогруппой; или 1-алаокса, 1-азатиа- плп 1-а.)аазацпклоалкплI руину, гетероатомы которой отделены друг от друга по меньшей .мере двумя атомами углерода, и которая может быть замещена фепил-, оксикето- и (или) аминогрунной; т и п -- целые числа от 1 до 4; остатки RA - каждый водород, низшая ал:кил-, алкокси-, алкенилокси- и (или) алканоилгрупна, трифторметил или галоген;
Rs - низший алкил или алкеиил, галоген или водород;
Ас-замещенная в положении 1 и (или) 2
низшим алкилом или незамещенная 1,2-этиленгруина, причем двойная связь в 1-проне| илостатке может находиться в E/Z или Z
конфигурации,
или их солей, отличающийся те.м, что соединение формулы II
г р R о V( /о
ВВОДЯТ во взаимодействие с соединением общей формулы 1П
Х2 - R2,
где RO, Ro, , т, п, RA, Ro, Ac и R имеют вышеуказанные значения, и один из остатков Xi и Х2 - реакциониоспособная этерефицированная в сложный эфир оксигруппа, а другой - групла - NHj или-NHRi, где
RI имеет вышеуказанные значения,
с последующим выделением целевого продукта известным способом в впде основания или соли, в виде рацемата ил;; оптически активного антипода.
Приоритет по признакам: И 23.02.71: двойная связь в Ьпропеннлостатке может находиться в E/Z-конфигурации; 12 17.01.72: двойная связь в 1-пропенилостатке может находиться в Z-конфигурации.
