переходят в 2-эамещенные декагидроЦиклопент-1с -азепины формулы I, которые являются болеутоляющими средствами и болеутоляющими антагонистами. Подобными свойствами обладают 2-замещенные декагидроциклопент- с -азепины формулы I, в которых R - алкил , например метил, этил, н-пропил, н-пентил, иэогфопил, н-бутил, 1-метилбутил, 2-этилпентил, н-гексил, 3-этилгек- . сил, 1,1-диметилгексил, 1,2-диметилпентил, 1,2,3-триметилбутил, 1-этилгексил, н-октил, изооктил, или GH2R5/ где R 3 алкенил CfC-j, например 2-пропенил или гшлил, 3-бутенил, 2-метил-2-пентенил, 2,2-диметил-3-гексенил, З-этил-2-пентенил, З-метил-4-гептенил, 4-этил-2-гексенил, 5-гептенил и 2-метил-4-гептенил.
Восстановление 1-оксо-5а-арилдекагидроциклопентен-1с -азепина с помощью апюмогидрида лития или бис-(-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия приводит главным образом к получению 5а-арилдекагидроциклопент- с азепина в виде транс-изомера.
Когда же 1-оксо-5а-арилдекагидроциклопент-1с -азепин вначале апкилируют в положении 2, например метилйодидом в присутствии основания, такого, как амид натрия, с последующим восстановлением 1-оксогруппы, то получают 2-замещенный 5а-арилдекагидроциклопент- с -азепин главным образом в виде цис-изомера. Следует отметить Что при взаимодействии транс-2-незамещенного-5а-арилдекагидроциклопент-1с -азепина с точно одним эквивалентом сильного основания, такого, Как диизопропиламид лития, и гилкилирующего агента, такого, как метилЙодид, происходит только сшкилирование в положении 2, без эпимеризгадии по атому водорода в положении 8а с образованием транс-2-алкил-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепина.
Алкилирование 5а-арилдекагидЕЮциклопент-1с -азепина либо 1-оксо- . -5а-арилдекагидроциклопент- с -азепина производят алкилирующим агентом, таким, как алкилгалогенид, алкилтозилат или алкилазид, в щ:)исутствии основания, такого, как карбонат калия, амид натрия или бикарбонат натрия, в растворителе, таком, как ацетон или диметилфОЕ)мами (ДМФА). Типичные алкилирующие агенты включают алкилгалогениды , такие, как метилйодид, этилбромид, 3-метилпентилбромид, 2-этилгексилхлорид и н-октилйодид, а также ешкени.лгалогениды, такие, как гшлилброми 3-бутенилхлорид, 5-гексенилйодид, 2-метил-4-гексенилбромид и 2,3-диметил-3-пентенилбромид.
5а-Арилдекагидроциклопент-1с -азепин или 1-оксопроизводное и алкилирующий агент обычно берут в эквимолярных количествах, а основание в эквимолярном количестве или в избытке, если это требуется. Реакцию проводят при 0-180 с в течение 210 ч. Продукт выделяют разбавлением реакционной смеси водой с последующим экстрагированием продукта - немешивающимся с водой растворителем, таким, как диэтиловый эфир и упариванием.
Выделенные 2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент-1с -азепин или соответствующее 1-оксопроизводное могут быть очищены путем перекристаллизации, дистилляции, хроматографии или другим подходящим методом. Декагидфоциклопент-1с тазепин может быть переведен в соль с неорганичес кой кислотой, такой, как серная, бромистоводородная или фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой, как янтарная или малеи.новая кислота. Полученные соли являются высококристаллическими твердыми веществами, которые могут быть легко очищены перекристгшлизацией, Если требуется, очищенную сол обрабатывают основанием, таким, как гидроокись натрия, и выделяют декагидроциклопент- с -азепин в виде чистого свободного основания.
5а-(3-Гидроксифенил)-декагидроциклопент- с -азепины являются производными соответствующих 5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепинов, их получают путем деэтерификации с использованием таких реагентов, как бромистоводородная кислота в уксусной кислоте, гидрохлорид пиридина, трибромид бор При использовании, например, гидрохлорида пиридина при 50-200 С реакция заканчивается через 12-24 ч.
Для выделения продукта реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают, например, гидроокисью натрия или гидроокисью аммония, экстрагируют растворителем, таким, как диэтиловый эфир, и упаривают.
Полученный продукт не требует дополнительной очистки.
В некоторых случаях необходимо из 2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепина получить 2-незамещенное производное. Группы, которые могут быть легко присоединены в положении 2 и которые столь же легко могут быть удалены, включают метил и бензил. Например, 2-метил-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепин может быть обработан галогенформиатом, таким, как фенилили этилхлорформиат, с получением соответствующего карбамата, который в результате обработки основанием , таким, как п дроокись натрия или калия, преобразуется в 2-незамешенный декагидроциклопент- с -азепи Аналогично 2-бенэил-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепины легко могут быть переведены в соответствующие 2-незамещенные производные с помощью каталитического гидрирования. Например, при гидрировании 2-6ензил-5а-фенилдекагидроциклопент- с -азепина газообразным водородом в присутствии катализатора, такого, как палладий на угле, в растворителе типа этилового спирта, образуется 5а-фенилдекагидроциклопент- с -азепин. Как уже указывалось, 5а-арилдекагадроциклопент-1с -азепины формулы I существуют в виде стереоизомеров (в положении 5а и 8а). Совершенно необязательно разделят цис- и транс-изомеры, поскольку рацематы обладают также болеутоляющей активностью. Декагидроциклопент азепины формулы I получают цикли зацией 1-алкоксикарбонил-2-арил-2-(2-аминоэтил)-циклопентана с последующим восстановлением. По-видимому, при циклизации образуется главным об разом соответствующий , 8а-тран -декагидроциклопент- с -азепин. Восстановление транс-изомера, например, ,алюмогидридом лития дает соответствующий dC-транс-5а-арилдекагидроциклопент- cj-азепин. Алкилирование в присутствии основания, такого, как амсд натрия, проведенное до восстановления, ведет к эпимеризации по атому водорода в положении 8а вместе с алкилированием в положении 2, давая «аС-5а,8а-цис-2-замещенный-5а-арилдекагидроциклопент. -азепин. В -случае образования смеси циси транс-декагидроциклопент- с -азепинов, которую необходимо разделить, используют известные методы, включая хроматографию и перекристаллизацию солей. Например из рацемической смес гидрохлоридов 5а-арилдекагидроциклопент-1с -азепинов путем фракционной кристаллизации выделяют 3 -транс-изомер, который для очистки переводят в пикрат и затем из него получают с1б-трацс-5а-арилдекагидроциклопент- с -азепин В виде свободного основания. Декагидроциклопент- с -азепины фо мулы I являются веществами основного характера, способными образовывать нетоксичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами, например с нео ганическими кислотами, такими, как хлористоводородная, бромистоводородная, .серная, фосфорная, перхлорная и азотная кислота, или с органическим кислотами, такими, как уксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, пальмитиновая, стеариновая, бензойна с1дипиновая, пикриновая и п-толуолсул фоновая кислота. Типовой метод получения солей зак лючается в растворении декагидроциклопент- с -азепина в виде свободног-о основания в Декагидроциклопент- с -азепина в виде свободного основания в органическом растворителе, таком, как диэтиловый эфир, с последующим добавлением кислоты, фильтрованием и перекристаллизацией, если необходимо, из диизопропилового эфира и изопропилового cnJipTa. Получены следующие 5а-арилдекагидроциклопент- с -азепины:2-Метил-5а-фенилдекагидродиклопент-Jc -азепин;2-этил-5 а-(3-этоксифенил) -декагидроциклопент- в -азепин, гидройодид;2-(3-метилгексил)-5а-(3-щэопоксифенил)-Декагидроциклопент- с -азепин, гидроацетат; 2-(З-бутенил)-5а-(3-гидроксифенил) -Декагидроциклопент- с -азепин; 2-(2-метил-З-гексенил)-5а-(3-метоксифенил) -Декагидроциклопент- (с -азепин гидрофосфат. Для получения декагидроциклопентазепинов формулы I требуются некоторые промежуточные соединения, до сих пор неизвестные и не получаемые с применением обычных методик. Например, 1-алкоксикарбонил-2-арил-2-(2-цианоэтил)-циклопентан, который восстанавливают и затем циклизуют известным путем, получают из 2-арил-2-(2-цианоэтил)-б-диазоциклогексанона. Этот диазоциклогексанон получают из 2-арил-2-(2-цианоэтил)-6-формилциклогексанона, который, в свою очередь, синтезируют из 2-арил-2-(2-цианоэтил)-циклогексанона, получаемого из доступного 2-арилциклогексанона. Пример 1. Раствор 5,0 г dE-транс-1-оксо-5а-(3-метоксифенил)-Декагидроциклопент- с -азепина в 40 мл безводного толуола в течение 30 мин по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 1,2 г амида натрия в 40 мл безводного толуола, кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до 25°С и перемешивают с одновременным добавлением в виде одной порции раствора 4 г метилйодида в 40 мл толуола. Нагревают с обратным холодильником и перемешивают 30 ч. После охлаждениядо 25 С в течение 15 мин добавляют 100 мл воды, отделяют водный слой, органический слой промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении с получением 5,3 г главным образом бВ-цис-1-оксо-2-метил-5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина. Продукт трижды перекристаялизовывают из дии.зопропилового спирта, т.пл. 10.3-104 С. Вычислено,%: С 74,69; Н 8,44; N 5,12. . Найдено,%: С 74,6; Н 8,25; N 5,09. Пример 2. Раствор 5,0 г d6-транс-1-оксо-5а-(3-метоксифенил) -декагидроциклопент- с -аэепина в 15 мл гексаметилфосфортриамида, содержащего 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ), добавляют к раствору диизопропиламида лития, полученного из 12,18 МП н-бутиллития и 1,95 г дииэо пропиламина в 25 мл. ТГФ, Перемевшваю при в течение 30 мин, охлаяшают до и перемешивают 30 мин, добав ляя по каплям 3,29 г метилйодида. Перемешивают 90 мин при , нагревают до 25с и перемешингиот 12 ч. Выливают в 300 мл насыщенного раствора хлорида натрия, экстразтирую диэтиловым эфиром, экстракты промывают водой, сушат упаривают при пони женном давлении с получением 5,25 г масла, которое медленно кристаллизу ется. После перекристаллизации из даизопропилового эфира и изопропило вого спирта получают главным образо d6-транс-1токсо-2-метил-5а-(3-меток фенил)-декагидроциклопент- с -азепи т.пл. 96-99°С. Вычислено,%: С 74,69,- Н 8,48; N 5jl2. Ййдено Ч: С 74,45; Н 8,38; N 5|04 При мер 3. К 95 мл 70%-ного бензольного раствора бис-(2-метокси этокси)-алюмогидрида натрия (Red-АС по каплям в течение 1 ч добавлян)т раствор 27 г d6-TpaHc-l-OKCo-5a-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина в 400 мл бензола, нагр вают с обратным холодильником и пер мешивают в течение 15 ч. После охлаждения до 25°С выливают в 1000 ivin 1 Н. гидроокиси натрия, экстрагирую несколько раз диэтиловым эфиром, экстракты прогллвают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая 21,5 г de-TpaHC-5a-(3-меток фенил) -декагидроциклопент- с -азе;пи на. т.кип. 154-157 с/О, мм. -Вычислено,%: С 78,32; Н 9,45 Н 5,71. С,, Н. N0 Найдено, %: 0-78,21; Н 9,27; N 5,49. Пример 4. Раст вор 11,4 г с1&-транс-1-оксо-5а-( 3-метокси фенил) -декагидроциклопент- с -азепина в 75 мл ТГФ по каплям добавляют в течение 30 мин к перемешиваемому раст вору 2,2 г алюмогидрида лития в 150 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником и перемешивают 5 ч, охлаждают до , выливают в 30 мл этилацетата и разбавляют 50 мл насыщенного водного раствора виннокислого аммония. Тетрагидрофуранойый слой декантируют, разбавляют этиловым спиртом, промывают водой, упаривают npJ пониженном давлении и получают 8,9 г dB-гранс-5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина в виде масла, которое перегоняют с выделением 3,7 г продукта, т.кип. 1 54-157с/0,1 мм. Вычислено,%: С 78,32; Н 9,45: N 5,71. С.д H.jNO Найдено,%: С 78,18; Н 9,12; N 5,37. Пример 5. К перемешиваемому раствору 14,4 г 2-метил-5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина в 200 мл дихлорметана по каплям добавляют в течение 30 мин перемешиваемый раствор 11,2 г фенилхлорформиата, кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до 25°С и упаривают при пониженном давлении. Остающийся 2-феноксикарбонил-5а-(3-мётоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепйн растворяют в 600 мл этиловоххэ спирта, содержащего 140 мл 50 ;-ной гидроокиси натрия, нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 60 ч. После охлаждения до 25°С выливают в 500 мл воды, подкисляют до рН 2 12 н. соляной кислотой. Кислый водный раствор промывают этиловым спиртом Для удаления непрореагировашего карбамата, подщелачивают 50%-ной гидроокисью натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты промывают водой, сушат и упаривгиот при пониженном давлении, получая 7 г 5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина, т.кип. 136-140С/0,05 мм. Вычислено,%: С 78,32; Н 9,45; N 5.71. С,, H,NO Найдено,%: с 78,39; И 9,26; N 5,76. Пример 6. С использбванием методики примера 3 для получения dC-транс-2-метил-5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина в реакцию с Red-A6 в бензоле вводят de-транс-1-оксо-2-метил-5а-(3-метоксифенил) -декагидроциклопент- с -азепин. Т.кип. продукта 130140 С/О,05 мм Пример 7. Раствор 1,8 г 5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина и 0,84 г аллилбромида в 20 мл ДМФА, содержащего 0,84 г бикарбоната натрия, нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 4 ч, охлаждают до 25с, выливают в 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты промывают водой, сушат, пропускают через них газообразный хлористый водород, отфильтровывают твердый осадок, перекристаллизовывают из 30 мл диизопропилового эфира и 50 мл изопропилового спирта, получая 1,2 г гидрохлорида 2-(2-пропенил)-5а-(3-метоксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина т.пл. 144-14б°С. Вычислено,%: С 70,90; Н 8,77; N 4,35. С Найдено,%: С 70,77, н 8,67; N 4,30. Пример 8. Раствор 3,4 г (Зе-цис-2-метил-5а- (3-меток си фенил) -декагидроциклопент- с -аэепинав 23 мл ледяной уксусной кислоты,со держащей 23 мл 44%-ной бромистов о до родной кислоты, нагревают с обратны холодильником и перемешивают в тече ние 15 ч, охлаждают при 25с и доба ляют 25 мл воды, подщелачивают до рН 9,2 гидроокисью аммония, несколь раз экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракты промывают водой, сушат и упаривают при пониженном давлении, получая 2,6 г dE-цис-2-метил-5а-(3-гидроксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина. Полученный продукт растворяют в 200 мл диэтилового эфи ра, через раствор пропускают газообразный хлористый водород, осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из 150 мл диизопропилового эфи ра и 275 мл изопропилового спирта, получая 1,1 г целевого гидрохлорида T.roi. 179,5-182°С. С 68,19; Н 8,58; Вычислено,%; N 4,97. С, Н CINO Найдено,%: С 67,91; Н 8,83; N 4,99. Пр и м е р 9. С использование методики примера 8 из de-TpaHc-2-метил-5а-(3-мётоксифенил)-декагидроциклопент- с -азипина. Получают гидрохлорид с d6-транс-2-метил-5а-( -гидроксифенил)-декагидроциклопент- с -азепина, т.пл. 160-162С. Вычислено,%: С 68,19; Н 8,58; N 4,97. C,f Найдено, %: с 68,25; Н 8,38; а 5,08. Формула изобретения Способ получения декагидроциклопент- с -азепинов общей формулы где R - алкил или где R3 - алкенил С,-С-,; Н/ водород, гидроксил или алкоксигруппа ,,, ли их солей,; от л и чаю щи и с я тем, что восстанавливают соединение общей формулы ,1 -JRi где Ну - водород, алкил С -Cg или ; R 2 и Rjимеют вышеуказанные значения, в присутствии растворителя при 20-80°С, затем алкилируют, когда RJ - водород, в присутствии основания при О-180°С и в случае необходимости проводят деэтерификацию при 50-200 С, когда RU - алкоксигруппа , и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов, 1959, с. 855.
