Способ получения 4-(оксиметил) имидазолов Советский патент 1980 года по МПК C07D233/58 

1

Изобретение относится к усовершенствованному cnocj6y получения 4-(оксиметил)-имидазолов формулы

К СНгОН

где R - водород или низший алкил, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений для получения соединений, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения 4-{оксиметил)-имидазолов восстановлением эфиров 4-имидаэолкарбоновой кислоты алюмогидридом лития 1.

Этот способ с применением алюмогидрида лития является дорогим, особенно для получения в промышленном масштабе.

Цель изобретения - повышение экономичности процесса.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 4-(оксиметил)-имидазолов, заключадащимся в том, что сложный эфир 4-имидазолкарбоновой кислоты восстанавливают с помощью щелочного металла или кальция в жидком аммиаке в присутствии источника протонов, преиму

щественно низшего алканола или циклоалканола. Причем на один эквивалент сложного эфира,4-имидазолкарбоновой кислоты преимущественно испо.пьзуют четыре эквивалента щелочного металла или два эквивалента кальция.

Пример 1. Двухлитровую колб снабжают подвесной мешалкой и вводом для азота и загружают 600 мл безводного аммиака. Обеспечивают баней, охлаждающей смесью сухой лед-ацетон, которая способствуетсжижению аммиака и охлаждает реакционную массу. После сжижения аммиака по частям добавляют 33 г (1,435 моль) натрия, который растворяется и образует темно-голубую окраску. Трет -Бутанол (25 мл, 0,266 моль) добавляют к этому раствору. Затем по частям прибавляют 50 г (0,32 моль) этилового эфира 5-метил-4-имидаэолкарбоновой кислоты. После прибавления сложного эфира голубой раствор перемешивают в течение 5 мин и по каплям добавляют 100 мл метанола, вызывающего исч:езновение голубой окраски после добавления уже нескольких миллилитров метанола. Затем по пЪрциям добавляют 78 г хлористого аммония. Аммиак выпаривают и к остатку добавляют

700 мл изопропанола, затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин при энергичном перемешивании. Смесь охлаждают ло и подкисляют (рН около 1) газообразным хлористым водородом. Прибавляют 10 мл воды и смесь перемешивают при в течение 30 мин. Смесь фильтруют и отжатый на фильтре осадок промывают 200 мл теплого (40-50°С) иэопропанола. Раствор концентрируют до 100 мл и разбавляют ацетоном (400 мл) и эфиром (100 мл). Продукт собирают и высушивают для получения 46,0 г (96%) хлоргидрата 4-(оксиметил)-5-метилимидазола,

Пример 2, С другой стороны. По методике примера 1, 4-(оксиметил)-5-метилимидазол может быть выделен в виде основания по следующему методу.

После удаления аммиака выпариванием по методике примера 1 к остатку прибавляют 700 мл изопропанола и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин при энергичном перемешивании, получающуюся смесь фильтруют и выпариванием под вакуумом удаляют изопропанол для получения в виде остатка 4-(оксиметил)-5-метил имидазола.

Пример 3, Колбу емкостью 12 л снабжают подвесной мешалкой и вводом для азота и загружают 6 л аммиака. Обеспечивают баней, охлаждающей смесью сухой лед-ацетон, которая способствует сжижению аммиака и охлаждает реакционную массу. После сжижения аммиака по частям добавляют 335 г (15,23 моль) натрия, который растворяется в аммиаке с o6pciзованием темно-голубого раствора.

Добавление натрия требует приь-5ерно 15 мин. К 400 мл безводного этанола добавляют 500 г (3,25 моль) этилового эфира 5-метил-4-имидазол карбоновой кислоты, получая смоченНЕ 1й порошок. Этот смоченный порошок по частям добавляют осторожно к натрий-аммиачному раствору в течение примерно 30 мин. После завершения добавления осторожно прибавляют 1 л метанола. Затем очень осторожно добавляют 810 г (15,28 моль) хлористого аммония до исчезновения голубой окраски, после чего остающийся аыа ояий хлористый может быть добавлен более быстро. После добавления хло-ристого аммония упаривают аглмиав:, используя баню с холодной водой,, Как только объем смеси уменьшится, обогревающую баню делают более теплой. Когда приблизительно весь аммиак испарится, смесь нагреваиот водяным паром под вакуумом, чтобы удалить последние следда аммиака. Удаление аммиака требует 7-15 ч, К остатку добавляют 6 л изопропанола и кипятят обратным холодильником в течение

1 ч при энергичном паремешинании. Затем прибавляют 1.00 мл воды и перемешивание продолжают в течение 10 мин Затем смесь охлаждают примерно до 40 С и подкисляют газообразным хло-ристым водородом и фильтруют. Отжатый на фильтре осадок промывают горячим изопропанолом и соелтлненггые -фигьтраты концентрируют примерно до 1 л и разбавляют 4 л ацетона и 2 .с этилового эфира. Продукт собирают и нысушивают при 60 С под вакуумом для получения хлоргидрата 4--{оксиметил)-5-метили мдазола с выходом 9 7% .,

Пример 4„ Суспензию 3,0 г (0,02 моль) этилового эфира 5-метил 4 имидазолкарбон()вой кислоты и 10 мл абсолютного э анола перемеь.ювают при температуре .,иа в сухой колбе объемом 200 i-vi, сяау-кекной ХОЛОДИЛЬНИКОМ;: o;.aждae лIiiм сухим, льдом, а зчтем добавляют 6080 мл амглиака (вместо этанола может быть использовано ,10 wn Трег -бутанола) .

В течение 15-20 мин добавляют маленькие кусочки натрия (из ксилола). Раствор становится прозрачным во время добавления, затем голубая краска продолжает сохраняться в течение 1 мин и раствор становится мутным. На это требуется 2,2-2,7 г натрия. Продолжительность реакции 20-30 мин.

Аммиак выпаривают к прибавляют 50 МП воды и твердзтый хлористый натрий1 Водный раствор экстрагируют несколькими порциями ло 40 i-Aji Трет -бутанела. Во время экстракции добавляют хлористый матрий.

Спиртовой слой выпаривают. 4-(Оксиметил ) -5 -метилимкдазол кот. орый присутствует а остатке г- превра-цзгат в хлористоводородную соль обработкой эфиром и изопропанолом к пропуская газообразннй хлоркстг7 й водород в охлаждаемый раствор, Фильтрозэанием извлекают 1,6 г (55%) хлоргидрата 4- {оксиметил) -5--метилимидазола,

Пример 5. По методике примера If используя вместо этилоэо.-о эфира 5-метил-4-имчдазолкарбоковой кислоты этиловый эфир 4-ими,цазол-. карбоновой кислоты, получают в в:. продукта 4- (оксиметял) -имидазол.

Кроме того, зосстанавливая этиловый 5-этил-4-ммчдазолкарбановой кислоты по методике ггркмера I, получают 5-ЭТИЛ-4- (оксинеткп) -ями.цазол,

5 : а восстанавливав этиловый эфир 5;-изопропил 4 -имида з ол к rip6oH ов ой кк с:лоты по той же методике, получают -(оксиметил ) 5 -и3опропили,ми дазол,

Пример 6„ Колбу емкостью 1 л, снабженную подвесной меша.лкой и вводом для азота, зах ружаю:: 300 .vyi безводного амьшака. Добавляют 26,, О г (0,66 моль) кгпкЕ. Прибавляют 12,5 г (122 моль) Трет бутаколз., затем по частям Б течение 20 Е-ЛКН добавляю-;25,0 г (0,16 моль) этилового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоноБой кислоты Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем подавляют реакцию 50 мл метанола. Прибавляют 40,0 г (0,74 моль) хлористого аммония и 400 мл изопропанола и перегонкой удаляют аммиак. Пропускают газообразйый х-пористый .водород до достижения рН примерно 1 и выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрирую до 60 мл и прибавляют 300 мл ацетона Продукт собирают фильтрованием и-высушивают для получения 24 г (98%) хлоргидрата 4- (о.ксиметил) -5-метилимидазола.

Пример 7. Колбу емкостью 2 л, снабженную подвесной мешалкой и вводом для азота, загружают 700 мл безводного аммиака. Осторожно по частям добавляют 29,0 г (0,723 ) кальция. В один прием прибавляют 25 мл .(0,266 моль) грег -бутанола и по частям в течение 30 мин прибавляют 50 г (0,32 моль) этилового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. Голубой раствор перемешивают в течение 40 мин и по каплям прибавляют 120 мл метанола. Добавляют 80,0 г (1,48 моль) хлористого аммония и 800 мл изопропанола. Пропускают газообразный хлористый водород (рН примерно 1) и выпавший осадок отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до 100 мл и прибавляют 500 мл ацетона. Продукт собирают и высушивают для получения хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилимидазола (23,0 г веmgcTBa 65% чистоты, выход 30%).

Пример 8, ;.олбу емкостью 2 л снабжают вводом для азота и подвесной мешалкой. При охлаждении с помощью бани из смеси сухой ;лед-ацетон в колбу сжижают приблизительно 500 мл жидкого аммиака. 6,3 г (О,895,моль, примерно 25%-ный избыток) лития растворяют в жидком аммиаке до образования голубого .раствора. При непрерывном охлаждении и перемешивании очень маленькими порциями добавляют 27,58 г (0,179 моль) этилового эфира 4-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. После добавления сложного эфира реакционный раствор, остающийся голубым, перемешивают в течение 5 мин, Голубой раствор нейтрализуют добавлением по каплям 60 .мл метанола. Затем осторожно добавляют 41 г (0,45 моль) щавелевой кислоты в виде порошка. Выпаривают аммиак на горячей водяной бане до образования густой суспензии, которая смешивается с 500 мл изопропанола..Смесь нагревают в течение 30 мин при 6075 С и до фильтрования охлаждают. Фильтрат подкисляют до рН 1 газообразным хлористым водородом и снова фильтруют. Этот второй фильтрат концентрируют до образования густой суспензии и разбавляют ацетоном. Продукт собирают и высушивают для получения 20,7 г (78%) хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилимидазола.

Пример 9. Колбу емкостью 5 л снабжают подвесной мешалкой и заполняют газообразным азотом. Сосуд загружают 2,1 л безводного жидкого аммиака внешнего охлаждения. После сбора аммиак-а маленькими порциями добавляют 112 г (4,87 моль) натрия.

O После растворения натрия начинают медленно перемешивать и порциями по 2 г с интервалами в 25-ЗО.с добав- . ляют 150 г (0,974 моль) сформованно-, го в виде таблеток весом 0,5 г эти5лового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. Температура смеси во время этого добавления устанавливается примерно (-28)°С.После , добавления сложного эфира раствор

0 остается голубым по цвету. Осторожно по каплям прибавляют 300 мл метанола, чтобы подавить голубую окраску (если голубая окраска не обесцвечивается после прибавления метанола,

5 должны продолжать .перемешивание до его обесцвечивания). После прибавления метанола по частям с осторожностью добавляют 265 г (4,97 моль, примерно 2%-ный избыток к натрию в молях). После добавления хлористого

D аммония выпаривают аммиак до образования густой суспензии. Температура стенок колбы не должна превышать . Прибавляют 2,1 л изопропанола и смесь энергично перемешивают, по5догревая при этом смесь до 75с. Смесь затем подкисляют газообразным хлористым водородом (до рН примерно 1) и прибавляют . мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин

0 и охлаждают до 40-50 С и фильтрук)т. Остаток промывают теплым изопропанолом (2 360 мл). Фильтрат и промывки концентрируют почти досуха (густая суспензия) и разбавляют примерно 1,5 л ацетона. Продукт собирают и

5 высушивают для получения 125,8 г (87%) хлоргидрата 4-оксиметил-5-метили ми дазола .

Пример 10. Колбу емкостью 5 л снабжают подвесной мешалкой и 0заполняют газообразным азотом. Сосуд загружают 2,3 л безводного жидкого аммиака без внешнего охлаждения. После сбора аммиака по частям прибавляют 97 г (4,22 моль, 25%-ный моляр5ный избыток) натрия. После растворения натрия начинают перемешивание и порциями по 2 г с интервалами примерно 30 с добавляют 130 г (0,844 моль и сформованного в виде таблеток весом

0 3,5 г) этилового эфира 5-метил-4-имидазолкарбоновой кислоты. После добавления сложного эфира голубой раствор перемешивают в течение 5 мин. Осторожно по каплям прибавляют 260 мл н-пропанола, чтобы обесцве5

тить голубую окраску смеси (если голубая окраска не обесцвечивается во время прибавления н пропанола ,, перемешивание должны продолжать до гех пор, пока не произойдет обесцвечивание) . Осторожно по частям прибаляют в течение 20-30 мин 232 г (4,34 моль, 2%-ный избыток к мольному количеству натрия) хлористого аммония. Получающуюся аммиачную смесь выпаривают до образования густой суспензии. Температура стенок сосуда не должна превышать 50с,, Затем прибавляют 2,0 л н-пропанола и смесь нагревают до кипения с обраным холодильником в течение примерно 10 мин, чтобы вытеснить бoльDJyю часть остающегося аммиака. Смесь подкисляют до рН примерно 1 с помогдью концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин, охлаждая при этом примерно до 40°С. Смесь фильтруют и отжатый на фильтре осадок промывают двумя порциями по 300 мл теплого (примерно 40с) н-пропанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до 300 1уш и смесь осгавляют стоять примерно при 20 С в течение 12 ч. Продукт собирают и высушивают для получения 90,0 г (72%) хлоргидрата 4 оксиметил-5-метилимидазола.

Пример 11. 600 мл жидкого аммиака сжижают в трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную вводом для азота и подвесной мешалкой. В атмосфере азота растворяют 18 г металлического натрия в жидком аммиаке и добавляют малыми порциями в течение 25 мин 30,2 г этилового эфира 5-мет.ил-4-имидазолкарбоновой кислоты. Реакционная смесь остается светлоголубой. Малыми порциями осторожно прибавляют 43,4 г хлористого CIMT Oния до тех пор, пока не исчезнет голубая окраска. Скорость приба:вления увеличивают с тем, чтобы .aк кипел с обратным холодильником. К концу прибавления добавляют 400 мл изопропанола и смесь кипятят с обратным холодильником в течениб: 1,5 Суспензию охлаждают и подкисляют газообразным хлористым водородом и фильтруют. Фильтрат концентрируют до образования суспензии и разбавляют ацетоном. Продукт высуши в ад)т в вакуумной печи для получения 23,2 г хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилими-дазола.

При мер 12, Раствор 30,0 г хлоргидрата 4-оксиметил-5-метилимидазола и 23,0 г хлоргидрата цистеамика в 200 мл уксусной кислоты нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до 15-20 С твердое вещество, которое кристалличуется, собирают и промывают изопропиловым спиртом лля получения ;1.ихлоргидрата 4 метил-5-1 ( 3-аминозтил) --тиометил -иг-4идазола,, т.пл. J89-192 C

К раствору 14,6 г дчхлоргидрата 4-метил-5- Г{2-ам1-1Ноэтн:л )-ткометил -и дазола в 120 мл ч оды добавляют 7,75 г карбоната ка.чия, Растаср выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин н добавляют 5,15 i метилиэотиоцианата, После нагревания при температуре кипенн:я с обратным холодилbriHком в течение 30 мин раствор медленно охлаждэют до 5 С, Продукт собирают и пгэрекристаллизсвывают из воды для получения N-метил-N- (2-- (. /5-мегил-4-Имидаэо :;;л/-метилтио)-этил -гиомочсвины, т.пл. 150-152° с .

Пример 13, А. Раствор 17,0 г 0 4-метил 5- Г(-2-аминозткл)-тиометил -имидазола и 11,2 г Г -цкано-МБ-диметил-изотиомочевины в 500 мл ацетонитрила нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и течение 24 ч. После концентрирования остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью ацетонитрила в качестве элюанта и полученный продукт перекристаллизовывают в конце концов из смеси

ацетонитр;-;и эфира для получения Ы-циано-Н ла

-метил-N- 2-( /5-метип--4-имидазолил/ метилтио) -зтил -гуаЕ-:ипина ,, т . пл . 141-142°С.

Б. Раствор 23,4 г 4-;..етмл-а чиноэтил) -тиометил/-- ми,л с, зола этаноле медленно пуибавг-яю к раствору 20,0 г диметил-М-гтиансмидодитиокарбоната в этаноле с пео-емсшиванием при комнатной температуре. Фильтрованием получают 1 -цкано-Ы- 2-(/5-метил-5-имидаэолкл/-метил-тио) -этил -З-метил-изотиомочевину ,т.пл. 148-150 С. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, смесь растирают в поро:1Юк х.олодной водой и полученное твердое вещество отфильтровывает и перекриста:шизовывают дваждд из смеси изопропи.гго:-:Ый спирт - эфир д/зя получения допслиительного количества продукта с т. lui 148-. 50 с.

Раствор метила.мна в эта:-;сле (33%, 75 ГУШ) прибавляют к раствору 10,1. г N-UHaHO-N- 2- (|5-мет;).п-4--иг«|дазо.тил/ -метилтио) -этил,| -3-метилизотиомочевины в 30 мл этанола, Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной те.пера .; vpe в течение 2,5 ч. После кон;.ьентрмроваьин г(рк пониженном давлении остаток .сзаждья перекристаллизовывают из с1--е и изопропилового спирта и петрсл. эфира, прл-учая при этом М-циано-Ы-мети л-N 2 - С/ 4 ме THJ;- 4 -ими да з о ли л/ -метилткс) -этил -гуаняди к , . лj;. 141-143с,

Формула изобретения

1. Способ получения 4-(оксиметил) -имидазолов формулы

R СНгОН я-О

где R - водород или низший алкил, восстановлением сложного эфира 4-имидазолкарбоновой кислоты с помощью восстанавливающего агента, отличающийся тем, что, с целью повышения экономичности процесса, в качестве восстанавливающего агента используют щелочный металл или кгшьций в жидком аммиаке в присутствии источника протонов.

2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве источника протонов используют низший сШканол или циклоалканол.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л ичающийся тем, что по меньшей мере четыре эквивалента щелочного металла или ива эквивалента кальция используют на один эквивалент сложного эфира 4-имиДазолкарбоновой кислоты,

Источники информации, . принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Великобритании 1Э38169 кл. С 25, опублик. 1973.