ГАЛОГЕНИДЫ S-АЛКИЛ-3,5-ДИФЕНИЛ-2-ТИОНИАБИЦИКЛО-[4,4,0] ДЕКАНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1998 года по МПК C07D335/06 A61K31/38 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к галогенидам S-алкил -3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана общей формулы I

где R - алкил с 2 - 4 атомами углерода, бензил, а X - хлор или R - этил и X - бром, или R - метил и X - йод,
обладающим антимикробной активностью.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность их применения в качестве фармацевтических препаратов.

Известен перхлорат S-метил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана, проявляющий высокую противомикробную активность в отношении протея, синегнойной и кишечной палочки [1].

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается новой химической структурой галогенидов S-алкил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана, которая выражается общей формулой I.

Соединения общей формулы I получают взаимодействием 3,5-дифенил-2-тиабицикло[4,4,0]декана с алкилгалогенидами при температуре 25 - 80^oC с использованием 5-10%-ного избытка азотнокислого серебра в случае соединений с R - алкил C₂ - C₄.

Пример 1. Йодид 2-метил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана.

Растворяют 1 г 3,5-дифенил-2-тиабицикло[4,4,0]декана в 15 - 20 мл свежеперегнанного иодистого метала. Раствор помещают в колбу со шлифованной пробкой и выдерживают в темном месте 6 суток. Добавлением эфира осаждают 1 г (75%) йодида 2-метил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана, т.пл. 115 - 118^oC.

Найдено,%: С 61,20; H 6,08; S 7,35.

C₂₂H₂₇SJ
Вычислено, %: C 61,39; H 6,32; S 7,43.

Пример 2. Бромид S-этил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана.

В трехгорлую колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 0,2 г 3,5-дифенил-2-тиабицикло[4,4,0]декана и вносят 10 мл свежеперегнанного бромистого этила. При энергичном помешивании в реакционную смесь добавляют 0,17 г азотнокислого серебра и продолжают перемешивание, поддерживая температуру смеси 25 - 30^oC в течение 7 - 8 ч. Оставляют на двое суток при комнатной температуре. Затем отфильровывают осадок. Из фильтрата высаживают 0,19 г (70%) бромида S-этил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана, т.пл. 84 - 86^oC.

Найдено, %: C 65,72; H 7,12; S 7,48.

C₂₃H₂₉SBr
Вычислено, %: C 66,19; H 7,00; S 7,66.

Пример 3. Хлорид S-этил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана.

В трехгорлую колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 0,3 г 3,5-дифенил-2-тиабицикло[4,4,0]декана и при охлаждении льдом (0^oC) вносят 20 мл хлористого этила. При энергичном перемешивании в реакционную смесь добавляют 0,25 г азотнокислого серебра и перемешивание продолжают, поддерживая температуру смеси 0 - 4^oC в течение 7 - 8 ч. Реакционную смесь выдерживают трое суток при 0 - 5^oC. Затем отфильтровывают осадок. Из фильтрата эфиром высаждают 0,2 г (53%) хлорида S-этил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана, т.пл. 82 - 84^oC.

Найдено, %: C 73,81; H 7,60; S 8,32.

C₂₃H₂₉SCl
Вычислено, %: C 74,07; H 7,83; S 8,58.

Пример 4. Хлорид S-н-бутил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана.

Опыт проводят, как описано в примере 2. Из 0,21 г 3,5-дифенил-2-тиабицикло[4,4,0] декана, 0,15 мл свежеперегнанного хлористого бутила и 0,16 г азотнокислого серебра при 60^oC получают 0,15 г (69%) хлорида S-н-бутил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана, т.пл. 90 - 92^oC.

Найдено, %: C 74,40; H 8,02; S 7,16.

C₂₅H₂₃SCl
Вычислено, %: C 74,87; H 8,29; S 7,98.

Пример 5. Хлорид S-бензил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана.

Опыт проводят, как описано в примере 2. Из 0,3 г 3,5-дифенил-2-тиабицикло[4,4,0] декана, 10 мл хлористого бензила и 0,23 г азотнокислого серебра при 70 - 80^oC получают 0,18 г (43%) кристаллического хлорида S-бензил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана, т.пл 82 - 84^oC.

Найдено, %: C 76,98; H 6,64; S 7,30.

C₂₈H₂₃SCl
Вычислено, %: C 77,30; H 7,18; S 7,36.

Галогениды S-алкил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана обладают высокой противомикробной активностью (см. табл.1).

Антимикробную активность определяли методом двукратных серийных разведений в бульоне Хоттингера с pH 7,2 в отношении стандартных тест-микробов: St. aureus 209, E. coli 675, Pr. vulgaris 47, Ps. pyoceaneum 165, Cand. albicans 37.

Следует отметить, что апробированные вещества проявляют активность как в отношении грампозитивной, так и грамнегативной флоры, в частности в отношении таких природоустойчивых микроорганизмов, как протей и синегнойная палочка.

Наибольшую активность проявляет хлорид S-пропил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана, на котором проведены более широкие экспериментальные исследования (см. табл. 2 и 3).

Высокая активность указанного соединения в сравнении с гентомицином подвержена на 20 штаммах от больных гнойно-септическими заболеваниями. Штаммы синегнойной палочки устойчивы к тетрациклину, левомицетину, ампициллину, карбенициллину, стрептомицину, полимиксину и нитрофурановым препаратам. Так, МБсК для гентамицина (препарата, широко применяемого в практике) равны 3,1 - 100 мкг/мл, причем для большинства они составляют 12,5 - 50 мкг/мл, тогда как для соединений общей формулы I равны 0,78 - 12,5 мкг/мл.

Сравнивая чувствительность синегнойной палочки к антибиотикам и к S-алкилсульфониевым солям, следует отметить, что соединения общей формулы I превосходят активность большинства антибиотиков (см. табл.3).

Токсичность S-алкилсульфониевых солей невысока. LD₅₀ для белых мышей при однократном подкожном внутримышечном и интраперитональном введении равна 400 - 264 мг/кг веса.

Галогениды S-алкил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана общей формулы

где R - алкил с 2 - 4 атомами углерода, бензил, Х - хлор или R - этил и Х - бром, или R - метил и Х - йод,
проявляющие антимикробную активность.

Галогениды S-алкил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана общей формулы

где R - алкил с 2 - 4 атомами углерода, бензил, Х - хлор или R - этил и Х - бром, или R - метил и Х - йод,
проявляющие антимикробную активность.