ГЕКСАХЛОРПЛАТИНАТЫ S-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-5R-2-ТИОНИАБИЦИКЛО[4,4,0] ДЕКАНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИФАГОВУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1998 года по МПК C07F15/00 A61K31/295 C07D335/06 

Изобретение относится к новым солям платины, конкретно к гексахлорплатинатам S-метил-3-фенил-5R-2-тиониабицикло[4,4,0]декана общей формулы I


которые проявляют антифаговую и антимикробную активность и могут найти применение в медицине.

Известны продукты жизнедеятельности гриба Str. verticillus - водорастворимый полипептид, антибиотик блеомицин и антибиотическое вещество, продуцируемое микроорганизмом Actinomyces coeruleorubidus, рубомицин [1].

К недостаткам известных лекарственных средств следует отнести их сравнительно низкую антифаговую активность.

Кроме того, известно использование в медицине для лечения злокачественных новообразований гидрохлорида D, L- α -амино- β -[n-бис-( β -хлорэтил)аминофенил]пропионовой кислоты - сарколизина [1].

Наиболее близкими по структуре и по назначению к соединениям формулы I являются гексахлорплатинаты S-карбометоксиалкил-3,5-диарил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана [2] общей формулы II

где R₁ - C₆H₅, R₂ - C₆H₅, когда n = 1, или когда n = 2; R₂ - C₆H₅, когда n = 2,
и гексахлорплатинаты S-метил-3-(4-метоксифенил)-5R-2-тиониабициклоалкана [3] общей формулы III

где если R₃ - H, то n = 3,4, а если R₃ - C₆H₅, то n = 4,
которые проявляют антифаговую и антимикробную активность в концентрации 50 - 100 мкг/мл.

Однако соединения общих формул II и III имеют сравнительно низкую антифаговую активность.

Целью изобретения являются соли платины, обладающие повышенной антифаговой активностью и проявляющие антимикробное действие.

Описываются соединения платины - гексахлорплатинаты S-метил-3-фенил-5R-2-тиониабицикло[4,4,0] декана общей формулы I, которые представляют собой твердые кристаллические вещества, имеющие розовато-кремовый оттенок, нерастворимые в воде; растворимость их в диметилформамиде (ДМФА) и в диметилсульфоксиде 1 : 200, в этаноле 1 : 1500; в твердом состоянии хранятся в течение года без изменения своей биологической активности. Токсичность (ЛД₅₀) соединения общей формулы I для белых мышей при однократном внутрибрюшинном введении составляет величину 67 ± 7 мг/кг. Помимо антифаговой активности описываемые соединения общей формулы I проявляют умеренную антимикробную активность в концентрации 12,5 - 100,0 мкг/мл.

Описываемые соединения общей формулы I получают анионообменной реакцией путем взаимодействия соответствующего дииодаргентата S-метил-2-тиониабицкло[4,4,0] декана с платинохлористоводородной кислотой в присутствии уксусной кислоты и уксусного ангидрида.

Пример 1. Гексахлорплатинат S-метил-3-фенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана.

К раствору 0,4 г (1 ммоль) H₂PtCl₆ в 4 мл уксусной кислоты добавляют при перемешивании 0,5 мл уксусного ангидрида и 0,6 г (1 ммоль) дииодаргентата S-метил-3-фенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и оставляют на 1 сутки в темноте. Выделившийся осадок промывают водой и сушат на воздухе. Полученный кристаллический продукт экстрагируют горячим этанолом. Спиртовой раствор охлаждают и в него добавляют эфир. Выделяют 0,35 г (79%) целевого продукта, т.пл. 146 - 148^oС.

Найдено, %: С 42,69; Н 5,02.

C₃₂H₄₆Cl₆S₂Pt
Вычислено, %: С 42,57; Н 5,10.

ИК-спектр, см^-1: ν_C-H (метиленовые) 2845, 2930; 1415.

Пример 2. Гексахлорплатинат S-метил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана.

Из 0,34 г (0,5 ммоль) дииодаргентата S-метил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана по описанной в примере 1 методике получают 0,2 г (77%) гексахлорплатината S-метил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана. Соль извлекают из реакционной смеси горячим хлористым метиленом, т.пл. 191 - 192^oС (разл.).

Найдено, %: С 49,86; Н 4,86, S 5,72.

C₄₄H₅₄Cl₆S₂Pt
Вычислено, %: С 50,10; Н 5,10; S 6,07.

ИК-спектр, см^-1: ν_C-H (метиленовые) 2845, 2930; 1415.

Пример 3. Гексахлорплатинат S-метил-3-фенил-5-бензил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана.

Из 0,5 г (0,71 ммоль) дииодаргентата S-метил-3-фенил-5-бензил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана по описанной в примере 1 методике получают 0,30 г (79%) гексахлорплатината S-метил-3-фенил-5-бензил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана, т.пл. 156 - 158^oС (разл.).

Найдено, %: С 50,26; Н 5,61, S 5,95.

C₄₆H₅₈Cl₆S₂Pt
Вычислено, %: С 51,01; Н 5,56; S 5,91.

ИК-спектр, см^-1: ν_C-H 2845, 2930; 1415; ν_C=C (ароматические) 1610, 1515.

Пример 4. Гексахлорплатинат S-метил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0]декана.

Из 0,36 г (0,5 ммоль) дииодаргентата S-метил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0]декана по описанной в примере 1 методике получают 0,20 г (71%) гексахлорплатината S-метил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0]декана, т.пл. 204 - 205^oС (разл.).

Найдено, %: С 49,63; Н 5,16.

C₄₆H₅₈О₂Cl₆S₂Pt
Вычислено, %: С 49,55; Н 5,21.

ИК-спектр, см^-1: ν_C-H 2930, 2845; 1415; ν_C=C/ (ароматические) 1610, 1510; ν_=C-O-C 1270, 1030.

Пример 5. Антифаговую активность соединений изучают на системе фаг - бактерии в отношении ДНК-содержащего фага T₆ и РНК-содержащего фага M_S2. Индикаторными культурами служат E. coli B и E. coli Hfr C.

Антифаговый эффект оценивают путем сопоставления числа образовавшихся "негативных пятен" в опыте и в контроле (без веществ) методом агаровых слоев по Грациа [4]. Антифаговую активность выражают в процентах инактивации, которую вычисляют по формуле

где N₀ - количество выживших корпускул фага в опыте;
N_к - количество выживших корпускул фага в контроле.

Антимикробную активность определяют методом двукратных серийных разведений в бульоне Хоттингера с pH 7,2 в отношении следующих тест-микробов: Staphylococcus pyogenes var. aureus 209 p; Escherichia coli M-17; Proteus vulgaris 39; Pseudomonas aeruginosa 165; Candida albicans 42.

Вещества растворяют в ДМФА с последующим разведением их стерильной дистиллированной водой до нужной концентрации. Результаты испытаний представлены в табл.1 и 2.

Из данных, приведенных в табл.1 и 2, видно, что соединения общей формулы I проявляют высокую активность в отношении обоих фагов и обладают антимикробным действием.

Таким образом, описываемые соединения общей формулы I проявляют выраженное антифаговое действие, превышающее таковое известных соединений общих формул II и III, блеомицина и рубомицина, хотя несколько уступают сарколизину. Кроме того, соединения общей формулы I, как и соединения общих формул II и III, проявляют умеренную антимикробную активность в концентрации 12,5 - 100 мкг/мл.

Гексахлорплатинаты S-метил-3-фенил-5R-2-тиониабицикло[4,4,0] декана общей формулы

где R - H, -C₆H₅, -CH₂-C₆H₅,
проявляющие антифаговую и антимикробную активность.

Гексахлорплатинаты S-метил-3-фенил-5R-2-тиониабицикло [4,4,0]декана общей формулы

где R - H, -C₆H₅, -CH₂-C₆H₅, проявляющие антифаговую и антимикробную активность.