ХЛОРИДЫ S-АЛКИЛ-3-ФЕНИЛ-5-АРИЛ-2-ТИОНИАБИЦИКЛО[4.4.0] ДЕКАНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ НЕЙРОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ Советский патент 1998 года по МПК C07D335/06 A61K31/38 

Изобретение относится к новым, не описанным в литературе хлоридам S-алкил-3-фенил-5-арил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана формулы I

где R₁ - пропил и R₂ - n-метоксифенил или R₁ - 2-оксиэтил и R₂ - фенил,
которые проявляют нейротропное действие и могут поэтому найти применение в медицине.

В литературе описаны соединения из класса сульфониевых солей 2-тиабициклоалканов, например хлорид S-пропил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана, являющийся ближайшим структурным аналогом описываемых соединений формулы I, и который проявляет высокую антимикробную активность в отношении таких природоустойчивых бактерий как протей, синегнойная и кишечная палочки [1].

Сведения о проявлении нейротропной активности у сульфониевых солей 2-тиабициклоалканов в литературе отсутствуют.

Целью данного изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается новыми производными 2-тиабициклодекана формулы I, которые проявляют нейротропное действие.

Новые соединения получают взаимодействием соответствующих 2-тиацикло[4,4,0] деканов с хлористым пропилом или этиленхлоргидрином при нагревании (35 - 100^oC). Выход целевых продуктов 62 - 70%.

Пример 1. Хлорид S-н-пропил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0]декана (Iа).

В трехгорлую колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 1 г 3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиабицикло[4,4,0]декана и добавляют 15 мл свежеперегнанного хлористого н-пропила. При энергичном перемешивании в реакционную смесь вносят 0,7 г азотнокислого серебра и продолжают перемешивание, поддерживая температуру смеси 35 - 40^oC в течение 18 ч. Затем разбавляют эфиром и отфильтровывают осадок. Осадок экстрагируют горячим хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена упаривают в вакууме, из остатка серным эфиром выделяют 0,84 г (70%) S-н-пропил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0]деканхлорида, т.пл. 134 - 135^oC.

Найдено, %: C 71,52; H 7,50; S 7,40.

C₂₅H₃₃OСlS
Вычислено, %: C 72,0; H 7,97; S 7,67.

ИК-спектр, см^-1: ν_C-H 2930, 2860 (метиленовые); ν_C-H 3030 (ароматические); ν_C-C 1610, 1500 (ароматические).

Пример 2. Хлорид S-(2-оксиэтил)-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана (Iб).

1 г (0,003 моль) 3,5-дифенил-2-тиабицикло[4,4,0]декана в 10 мл свежеперегнанного этиленхлоргидрина нагревают при 90 - 100^oC в течение 3 - 3,5 суток. Затем отгоняют 5 - 6 мл этиленхлоргидрина в вакууме и реакционную смесь разбавляют эфиром, осадок отфильтровывают. Получают 0,63 г (62%) хлорида S-(2-оксиэтил)-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана, т. пл. 92 - 95^oC (хлористый метилен - эфир, 1:5).

Найдено, %: C 70,68; H 7,24; S 8,10.

C₂₃H₂₉ClS
Вычислено, %: C 71,01; H 7,51; S 8,24.

ИК-спектр, см^-1: ν_C-H 2940, 2870 (метиленовые), ν_C-H 3075 (ароматические), ν_C-C 1610, 1500 (ароматические), ν_O-H 3250, 3420.

Описываемые соединения формулы I проявляют нейротропные свойства и могут найти применение в медицине.

Изучено влияние сульфониевых солей Iа, Iб в дозе, соответствующей 1/5 их LD₅₀, на продолжительность гексеналового сна (доза гексенала 70 мг/кг внутрибрюшинно) и на фенаминовую стереотипию (доза фенамина 10 мг/кг внутрибрюшинно) для белых мышей. Установлено, что новые соединения при внутрибрюшинном введении в указанной дозе увеличивают продолжительность сна и ослабляют фенаминовую стереотипию, что проявляется в снижении немотивированной двигательной активности животных, провоцируемой фенамином.

LD₅₀ апробированных соединений при однократном внутрибрюшинном введении мышам составляет 141,0 и 70 мг/кг для солей Iа и Iб соответственно.

При исследовании кумулятивных свойств S-алкил-3-фенил-5-арил-2-тиониабицикло[4,4,0] деканхлоридов Iа и Iб установлено, что соединение Iб не обладает кумулятивными свойствами, а у хлорида S-н-пропил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0] декана (Iа) имеется тенденция к проявлению кумулятивного эффекта.

Кумулятивные свойства исследованы при 10-кратном внутрибрюшинном введении соединений формулы I белым мышам в дозе 1/5 их LD₅₀.

Таким образом, результаты исследований показывают, что новые соединения обладают нейротропным действием и могут представлять интерес в качестве потенциальных средств с седативной активностью.

По степени депримирующего действия описанные S-алкилсульфониевые соли формулы I не уступают гексеналу.

Хлориды S-алкил-3-фенил-5-арил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана формулы

где R₁ - пропил и R₂ - п-метоксифенил или R₁ - 2-оксиэтил и R₂ - фенил,
проявляющие нейротропное действие.

Хлориды S-алкил-3-фенил-5-арил-2-тиониабицикло-[4.4.0]декана формулы

где R₁ - пропил и R₂ - п-метоксифенил или R₁ - 2-оксиэтил и R₂ - фенил,
проявляющие нейротропное действие.