ДИЙОДИДЫ СЕРЕБРА S-МЕТИЛ-3-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-2-ТИОНИАБИЦИКЛОАЛКАНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1998 года по МПК C07D335/06 A61K31/38 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к дийодидам серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабициклоалканов общей формулы I

где R - водород или фенил;
n = 1 или 2,
проявляющим антимикробную активность.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность их применения в качестве фармацевтических препаратов.

Известны дииодиды серебра S-метил-3-фенил-2-тиониабициклоалканов общей формулы

где R - водород, фенил, метоксифенил;
n = 1 или 2;
обладающие антимикробной активностью, в частности, в отношении грамнегативных микроорганизмов, таких как протей и синегнойная палочка [1].

Цель изобретения - расширение арсенала средства воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается новой химической структурой дийодидов серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабициклоалканов, которая выражается общей формулой I.

Соединения общей формулы I получают взаимодействием 3-(4-метоксифенил)-2-тиабициклоалканов с йодистым метилом в присутствии 5 - 10%-ного избытка азотнокислого серебра при 0^oC в атмосфере азота. Из-за наличия хирального сульфониевого центра в соединениях общей формулы I в этой реакции образуются оба изомера (Iа, Iб).

Пример 1. S-Метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,3,0]нонандийодид серебра (Iа, Iб).

В трехгорлую колбу емкостью 50 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 20 мл свежеперегнанного иодистого метила и при охлаждении (0^oC) в атмосфере азота вносят 1,96 г 3-(4-метоксифенил)-2-тиабицикло[4,3,0] нонана. При интенсивном помешивании в реакционную смесь добавляют 1,3 г азотнокислого серебра. Раствор перемешивают при комнатной температуре 6 ч и оставляют на сутки. Через 24 ч реакционную смесь разбавляют эфиром, выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре многократно теплым хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена частично упаривают в вакууме и разбавляют эфиром, выделяют 1,25 г (29,8%) дийодида серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,3,0]нонана (Iа), т.пл 37^oC (разл.).

Найдено, %: S 4,88.

C₁₆H₂₃OSAgJ₂
Вычислено, %: S 5,12.

Остаток на фильтре промывают горячим диметилсульфоксидом. Экстракты разбавляют водой, выделяют 1,9 г (40,2%) дийодида серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,3,0]нонана (Iб), т.пл 73^oC (разл.).

Найдено, %: S 4,96.

C₁₆H₂₃ОSAgJ₂
Вычислено, %: S 5,12.

Пример 2. S-Метил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4,3,0]нонандийодид серебра (IIа, IIб).

Опыт проводят, как описано в примере 1. Из 1 г 3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиабицикло[4,3,0] нонана получают 0,2 г (9,26%) дийодида серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4,3,0] нонана (IIа) в виде светло-желтого порошка, т.пл. 103 - 104^oC (разл., хлористый метилен - эфир) и 1,46 г (67,6%) соединения IIб в виде бесцветного аморфного порошка, т.пл. 210 ^oC (разл., ДМСО - вода).

Найдено, %: IIа S 4,12; IIб S 4,37.

C₂₂H₂₇OSAgJ₂
Вычислено, %: S 4,57.

Пример 3. S-Метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0]декандийодид серебра (IIIа, IIIб).

Опыт проводят, как описано в примере 1. Из 1,35 г 3-(4-метоксифенил)-2-тиабицикло[4,4,0] декана, 0,9 г AgNO₃ и 10 мл йодистого метила получают 2,56 г (78,1%) дийодида серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0] декана (IIIа), т.пл. 49^oC (разл., CH₂Cl₂ - эфир), и 0,42 г (12,8%) соединения (IIIб), т.пл. 58 - 61^oC (разл., ДМСО - вода).

Найдено, %: IIIа S 4,59; IIIб S 4,96.

C₁₇H₂₅OSAgJ₂
Вычислено, %: S 5,01.

Пример 4. S-Метил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декандийодид серебра (IV).

Опыт проводят, как описано в примере 1. Из 0,85 г 3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиабицикло[4,4,0]декана, 0,85 г AgNO₃ и 10 мл CH₃J получают 1,64 г (97% ) дийодида серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана (IV), т.пл. 109^oC (разл.).

Найдено, % : S 4,20.

C₂₃H₂₈OSAgJ₂
Вычислено, %: S 4,48.

Дийодиды серебра S-метил-3-метоксифенил-5R-тиониабициклоалканов обладают высокой антимикробной активностью (см. табл. 1).

Антимикробную активность определяют методом двукратных серийных разведений в бульоне Хоттингера с pH 7,2 в отношении стандартных тест-микробов: St. aureus 209, E. coli 675, Pr. vulgaris 47, Ps. pyoceaneum 165, Cand. albicans 37. Острую токсичность определяют известным методом.

Из данных, приведенных в табл. 1, видно, что новые соединения проявляют высокую активность в отношении всех испытанных микробов, причем наибольший интерес представляет их способность подавлять рост протея и синегнойной палочки - бактерий, весьма устойчивых к действию различных лекарственных средств. Наибольшую активность проявляет S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0] декан дийодид серебра (Iа), на котором проведены более широкие экспериментальные исследования (см. табл. 2).

Высокая активность данной соли в отношении синегнойной палочки подтверждена на клинических штаммах, выделенных от гнойно-септических больных, в сравнении с гентамицином - антибиотиком, широко применяемым в практике.

Штаммы синегнойной палочки устойчивы к тетрациклину, левомицетину, ампициллину, карбенициллину, стрептомицину и нитрофурановым препаратам (см. табл. 3).

Сравнивая чувствительность синегнойной палочки к гептамицину и соединению IIIа, следует отметить, что новое вещество значительно активнее. Так, бактериостатические концентрации для гентамицина равны 3,1 - 100 мкг/мл, а для сульфониевой соли IIIа 0,78 - 12,5 мкг/мл.

В этом аспекте соединения общей формулы I представляют существенный интерес, поскольку большинство применяемых антибиотиков не действует на синегнойную палочку, а количество гнойных инфекций, вызываемых ею, велико. Следует отметить, что эти вещества устойчивы, при длительном хранении (в течение 8 месяцев) раствора соединения IIIа при 5±1^oC активность остается исходной. При добавлении в питательную среду крови, сыворотки и гноя в количестве 5 - 10% активность вещества не меняется. Опыты проведены на 5 штаммах синегнойной палочки.

Длительное пассирование (30 пассажей) синегнойной палочки на средах, содержащих суббактериостатические концентрации вещества, не приводило к образованию устойчивых вариантов. МБсК исходных штаммов равны 1,56 мкг/мл, после пассажей для трех штаммов 1,56 мкг/мл, для двух 3,1 мкг/мл, т.е. практически не понижаются.

Токсичность апробированных солей невысока. LD₅₀ для белых мышей при однократном подкожном, внутримышечном и интраперитональном введении равна 400 - 265 мг/кг веса.

Сравнивая чувствительность синегнойной палочки к антибиотикам и испытуемым S-метилсульфониевым солям (I-IV), следует отметить, что заявляемые объекты превосходят активность большинства антибиотиков, например бензилпенициллина, для которого МБсК составляет 250 мкг/мл.

Дийодиды серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабициклоалканов общей формулы

где R - водород или фенил;
n = 1 или 2,
проявляющие антимикробную активность.

Цийодиды серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-2-тиониабициклоалканов общей формулы

где R - водород или тенил;
n = 1 или 2,
проявляющие антимикробную активность.