ГЕКСАХЛОРПЛАТИНАТЫ S-КАРБОМЕТОКСИАЛКИЛ-3,5-ДИАРИЛ-2-ТИОНИАБИЦИКЛО[4,4,0]ДЕКАНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИФАГОВУЮ И АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1998 года по МПК C07F15/00 C07D335/06 A61K31/295 

Изобретение относится к новым производным гетероциклических соединений, содержащим шестичленные ядра с одним атомом серы в качестве гетероатома, конкретно к гексахлорплатинатам S-карбометоксиалкил-3,5-диарил-2-тиониабицикло[4,4,0]деканов общей формулы I

где R₁=R₂=C₆H₅, когда n=1 - соединение I;
R₁=C₆H₅, R₂= когда n=2 - соединение II;
R₁= R₂=C₆H₅, когда n=2 - соединение III,
которые проявляют антифаговую и антимикробную активность и могут найти применение в медицинской практике в качестве соединений с потенциальной антибластической активностью.

Известные структурные аналоги описываемых соединений общей формулы I, например S-метилсульфониевые соли 3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]дец-5-ена [1] , дииодиды серебра S-метил-3-фенил-5R-2-тиониабициклоалканов [2], дииодиды серебра S-метил-3-(4-метоксифенил)-5R-2-тиониабициклоалканов [3], галогениды S-алкил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана [4] (где R = H, алкил, арил), проявляют высокую антимикробную активность в отношении таких природоустойчивых бактерий, как протей, синегнойная и кишечная палочки. Кроме того, хлориды S-R-3,5-диарил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана, где R - н-C₃H₇, CH₂CH₂OH, арил - фенил, n-метоксифенил, обладают седативной активностью [5].

Однако неизвестно наличие у вышеуказанных структурных аналогов антифаговой активности.

Известно применение в клинической практике блеомицина и рубомицина, проявляющих антифаговую активность [6]. К недостаткам этих соединений следует отнести их сравнительно низкую эффективность как антибластических препаратов.

Целью изобретения являются новые производные гетероциклических соединений, содержащих шестичленные ядра с одним атомом серы в качестве гетероатома, обладающие более широким спектром биологического действия, в частности антифаговой и антимикробной активностью.

Указанные свойства определяются химической структурой новых соединений общей формулы I.

Соединения согласно изобретению общей формулы I представляют собой почти бесцветные мелкокристаллические соли, нерастворимые в воде; растворимость в диметилформамиде и диметилсульфоксиде составляет 1:150, в этаноле 1:1000. Соли построены по ионному типу: два органических катиона ориентируются у двухзарядного аниона PtCl₆ ^2-. ЛД₅₀ при внутрибрюшинном введении 280 мг/кг.

Описываемые соединения формулы I получают путем взаимодействия хлоридов соответствующих S-карбометоксиалкил-3,5-диарил-2-тиониабицикло[4,4,0]деканов с платинохлористоводородной кислотой в среде уксусной кислоты и уксусного ангидрида. Выход 25,7-30%.

Пример 1. Гексахлорплатинат S-карбометоксиметил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана (соединение I).

К раствору 0,4 г (0,1 ммоль) H₂PtCl₆ в 2 мл уксусной кислоты и 0,2 мл уксусного ангидрида добавляют при перемешивании 0,15 г (0,035 ммоль) хлорид-гидрохлорида S-карбометоксиметил-3,5-дифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и оставляют на трое суток в темноте. Затем смесь разбавляют эфиром, выпавшее масло растворяют в хлористом метилене, промывают водой, сушат сульфатом магния, фильтруют. После частичного упаривания выделяют 0,1 г (25,7%) соединения I, т.пл. 165-170^oС (разл.).

Найдено, %: С 48,86; Н 5,16; S 5,71.

C₄₈H₅₈O₄S₂PtCl₆
Вычислено, %: C 49,24; H 4,99; S 5,48.

ИК-спектр, см^-1: 2860; ν_C=O 1750-1720; ν_C-O 1280, 1130.

Пример 2. Гексахлорплатинат S-карбометоксиэтил-3-фенил-5-(4-метоксифенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана (соединение II).

Из 0,2 г (0,04 ммоль) хлоридгидрата S-карбометоксиэтил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0] декана аналогично примеру 1 получают 0,16 г (30,2%) гексахлорплатината S-карбометоксиэтил-3-фенил-5-(4-метоксифенил)-2-тиониабицикло[4,4,0]д- екана (соединение II). Соль кристаллизуют из масла при добавлении ацетона, т.пл. 273-275^oС.

Найдено, %: C 50,03; Н 5,42; S 5,23.

C₅₂H₆₆O₆S₂PtCl₆
Вычислено, %: C 49,61; H 5,28; S 5,10.

ИК-спектр, см^-1: 2860; ν_C=O 1720; ν_C-O 1250, 1180.

Пример 3. Гексахлорплатинат S-карбометоксиэтил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4,4,0]декана (соединение III).

Из 0,2 г (0,044 ммоль) хлорида S-карбометоксиэтил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана аналогично примеру 1 получают 0,18 г (34%) гексахлорплатината S-карбометоксиэтил-3-(4-метоксифенил)-5-фенил-2-тиониабицикло[4,4,0] декана. Соль кристаллизуют при добавлении эфира, т.пл. 163-165^oС.

Найдено, %: C 49,38; Н 5,56; S 4,85.

C₅₂H₆₆O₆S₂PtCl₆
Вычислено, %: C 49,61; H 5,28; S 5,10.

ИК-спектр, см^-1: 2860; ν_C=O 1730; ν_C-O 1255, 1180.

Пример 4. Антифаговую активность широкого диапазона концентраций веществ изучают на системе фаг - бактерии. В качестве последних используют ДНК-содержащий фаг Т₆ и E.coli В и РНК-содержащий фаг MS-2 и E.Coli Hfr C. Антифаговый эффект оценивают путем сопоставления числа образовавшихся "негативных" пятен в опыте и контроле (без веществ) методом агаровых слоев. Антифаговую активность выражают в процентах инактивации, которую вычисляют по формуле

где N_o - количество выживших корпускул фага в опыте;
N_к - количество выживших корпускул фага в контроле.

Антимикробную активность определяют методом двукратных серийных разведений в бульоне Хоттингера с pH 7,2 в отношении следующих тест-микробов: St. aureus 209p; E. coli M-17; Pr. vulgaris 39; Pr. aeruginosa 165; Cand. albicans 42. Вещества растворяют в диметилформамиде с последующим разведением их стерильной дистиллированной водой до нужной концентрации. Результаты испытаний представлены в табл. 1 и 2. Как видно из табл 1, соединения I-III проявляют ярко выраженную активность по отношению к фагам Т₆ и Ms-2, причем для соединений I и III особенно высока активность в отношении фага Ms-2, а соединение I сохраняет заметную активность даже в концентрации 10 мкг/мл. По антифаговому эффекту предлагаемые вещества превосходят применяемые в клинической практике противоопухолевые антибиотики - рубомицин и блеомицин.

Гексахлорплатинаты I-III общей формулы I проявляют также антимикробную активность, подавляя рост испытанных тест-микробов в концентрации 50-100 мкг/мл, что является еще одним полезным свойством описываемых соединений (см. табл. 2).

Таким образом, описываемые соединения общей формулы I обладают антифаговой и антимикробной активностью и могут представлять интерес в плане создания потенциальных эффективных средств с противовирусной активностью.

Гексахлорплатинаты S-карбометоксиалкил-3,5-диарил-2-тиониабицикло[4,4,0]деканов формулы

где R₁ = R₂ = C₆H₅, когда n = 1;
R₁ = C₆H₅, R₂ = когда n = 2,
R₁ = R₂ = C₆H₅, когда n = 2,
проявляющие антифаговую и антимикробную активность.

Гексахлорплатинаты S-карбометоксиалкил-3,5-диарил-2-тиониабицикло[4,4,0] деканов формулы

где R₁ = R₂ = C₆H₅, когда n = 1;
R₁ = C₆H₅, R₂ = когда n = 2,
R₁ = R₂ = C₆H₅, когда n = 2,
проявляющие антифаговую и антимикробную активность.