Изобретение относится к синтезу нового соединения -2-(n-метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидона, обладающего способностью увеличивать физическую работоспособность, который может найти применение в медицине.
Из ближайших аналогов по строению известны производные 4(3Н) пиримидона, действующие на центральную нервную систему. В медицинской практике в качестве препарата, обладающего свойствами повышать физическую работоспособность, находит применение жидкий экстракт элеутерококка.
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Цель достигается описываемым 2-(n-метоксистирил)-3-(о- метоксифенил)-6-метил-4(3Н)пиримидоном формулы I:
Соединение формулы I получают известным методом взаимодействием перхлората формулы IIб с избытком ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте. Перхлорат IIб получают взаимодействием о-анизидида ацетоуксусной кислоты формулы III с уксусным ангидридом в присутствии эквимольных количеств 70%-ной хлорной кислоты и последующим кипячением в течение 10 мин перхлората IIa с 20% анисового альдегида в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (1,5:1) процесс осуществляют по схеме:
___→ 
___→ 
___→ 
Ниже приведены примеры получения целевого продукта.
П р и м е р 1. 2(n-Метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-6-метил- 4(3Н)-пиримидон (I).
а) Перхлорат 2,6-диметил-3-(о-метоксифенил)-4-оксо-1,3-оксазиния (IIa).
К смеси 2,07 г (0,01 моль) о-анизидида ацетоуксусной кислоты в 6 мл уксусного ангидрида добавляют по каплям 1 мл (0,01 моль) 70%-ной хлорной кислоты и реакционную смесь нагревают 10 мин на водяной бане. Выделившийся при охлаждении смеси продукт отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 1,60 г (50% ) бесцветных кристаллов с т.пл. 176-177оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, C 46,85; H 4,59; Cl 10,47.
C13H14NClO7
Вычислено, C 47,12; H 4,22; Cl 10,72
Спектр ПМР (CF3COOH, 20оС, ГМДС): 2,23 (3Н, с, 6-СН3); 2,35 (3Н, с, 2-СН3); 3,50 (3Н, с, ОСН3); 6,30 (1Н, с, 5-Н); 6,42-7,50 м.д. (4Н, м, фенилен).
б) Перхлорат 2-(4-метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-4-оксо-1,3- оксазиния (IIб).
Смесь 3,31 г (0,01 моль) перхлората IIa, 1,63 г (0,012 моль) анисового альдегида в 4 мл уксусного ангидрида и 6 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 10 мин. Выпавший при охлаждении смеси продукт отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и получают 4,0 г (93%) коричневых кристаллов с т.пл. 151-153оС (разл. из ледяной уксусной кислоты).
Найдено, C 56,82; H 5,02; Cl 8,02.
C21H20NClO8
Вычислено, C 56,19; H 4,41; Cl 7,9.
б) 2-(n-Метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-4(3Н)-пиримидон.
Суспензию 4,33 г (0,01 моль) IIб и 8,0 г ацетата аммония в 15 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 20 мин. Реакционную смесь разбавляют водой, нейтрализуют содой. Выделившийся вязкий продукт растирают в спирте и получают 2,0 г (60%) желтых кристаллов с т.пл. 217-218оС (из спирта).
Найдено, C 72,02; H 6,03; N 8,42.
C21H20N2O3
Вычислено, C 72,41; H 5,75; N 8,04
ИК спектр: 1680 (С=О); 1638 (пл) (С=С); 1610 и 1590 (аром.), 1504 см-1.
О свойстве соединения 1 увеличивать физическую работоспособность судят по его влиянию на выполнение мышами дозированной динамической нагрузки.
Опыты выполняют на мышах-самцах массой 18-22 г. Моделирование динамической нагрузки осуществляется с помощью специального устройства третбана. Животных, которым предварительно вводят испытуемые химические соединения, помещают на движущуюся со скоростью 15 м/мин матерчатую ленту третбана и фиксируют время из динамической работы (бег) до полного утомления. В качестве стандартного препарата, обладающего свойствами повышать физическую работоспособность человека и животных, используют жидкий экстракт корня элеутерококка (1: 1), на 40% спирте. Испытуемое соединение 1 вводят внутрибрюшинно в дозах 15, 25, 35, 50 мг/кг. В качестве растворителя используют диметилсульфоксид, смешанный с равным объемом 20% спирта. Первая контрольная группа животных получает 0,1 мл жидкого экстракта корней элеутерококка плюс 0,1 мл диметилсульфоксида. Второй контрольной группе мышей вводят смесь равных объемов (0,1-0,1 мл) 20% спирта и диметилсульфоксида. Все препараты вводят за 2 ч до начала динамической работы.
Результаты.
Как показывают опыты на 73 мышах, соединение 1 во всех испытуемых дозах статистически достоверно (при Р* < 0,05; Р-фактор доcтоверноcти) увеличивает время выполнения животными динамической работы по сравнению как с 1-ой так и со 2-ой контрольными группами (см. таблицу). Максимальный эффект увеличения продолжительности бега на 117% наблюдается при введении соединения 1 в дозе 35 мг/кг. Следует отметить, что преимуществом соединения 1 по сравнению с другими препаратами, увеличивающими физическую работоспособность (кофеин, кокаин, амфетамины), а также по сравнению с жидким экстрактом элеутерококка, является его структурное подобие естественным биологически активным веществам пиримидинам, входящих в состав нуклеиновых кислот, а следовательно большая сложность обнаружения испытуемого соединения в биосредах организма. По сравнению с вышеуказанными фармакологическими веществами, соединение 1 обладает относительно низкой токсичностью. Его ДЛ50 для мышей при введении внутрь составляет 1640+108,4 мг/кг, при подкожном введении -921+56,5 мг/кг, при внутрибрюшинном введении -516+30,4 мг/кг.
2-(п-Метоксистирил)-3-(о-метоксифенил) -6-метил -4(3Н)-пиримидон формулы
обладающий способностью увеличить физическую работоспособность.
2-(п-Метоксистирил)-3-(о-метоксифенил) -6-метил -4(3Н)-пиримидон формулы
обладающий способностью увеличить физическую работоспособность.
