2-МЕТИЛ-5,6-ДИФЕНИЛ-4(3Н)-ПИРИМИДОН, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАБОЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07D239/36 A61K31/50 

Предлагается новое производное пиримидина 2-метил-5,6-дифенил- 4(3Н)-пиримидона, обладающее анаболизирующим действием, которое может найти применение в медицине.

Производные пиримидина обладают широким спектром биологического действия. Среди наиболее близких аналогов по строению известен 2-этил-6-фенил-4(3Н)-пиримидон. Данные о биологической активности этого соединения отсутствуют.

Среди производных пиримидина известны препараты, ускоряющие течение анаболизирующего процесса, например пентоксил, метилурацил, оротат калия.

Наиболее эффективными являются пентоксил и метилурацил. Однако пентоксил при длительном применении может оказывать токсическое влияние и обладает местнораздражающим действием, что ограничивает возможности его применения в клинике.

Целью изобретения является расширение арсенала средства воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается описываемым 2-метил-5,6-дифенил- 4(3Н)-пиримидоном формулы I

Указанное соединение обладает анаболизирующим действием.

2-Метил-5,6-дифенил-4(3Н)-пиримидон получают известным методом: взаимодействием β-кетонитрилов II с ангидридами алифатических кислот в присутствии эквимолярных количеств 70%-ной хлорной кислоты и последующим кипячением полученных перхлоратов III с восьмикратным избытком ацетата аммония в ледяной уксусной кислоте по схеме
lO-4

П р и м е р 1. 2-Метил-5,6-дифенил-4(3Н)-пиримидон (I). Перхлорат 2-метил-5,6-дифенил-4-оксо-1,3-оксазиния (III). К суспензии 2,21 г (0,01 моль) β-кетонитрила II в 6 мл уксусного ангидрида добавляют по каплям 1 мл 70%-ной хлорной кислоты. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром, получают 3,40 г (94%), т.пл. 189-190^оС (из ледяной уксусной кислоты).

Найдено, C 56,48; H 4,05; Cl 10,17
C₁₇H₁₃NO₂ ·HClO₄
Вычислено, C 56,19; H 3,85; Cl 9,77
ИК-спектр: 1748, 1661, 1620, 1530, 1100 см^-1. Спектр ПМР (CF₃COOH, 20^оС, ГМДС): 2,65 м.д. (3Нт, с, 2-СН₃); 6,40 м.д. (10Н, с, аром).

2-Метил-5,6-дифенил-4(3Н)-пиримидон (I).

Суспензию (0,01 моль) перхлората III и 8,0 г ацетата аммония в 15 мл ледяной уксусной кислоты кипятят 20 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, выделившийся осадок отфильтровывают и получают соединение (I) с выходом 75% т.пл. 246-247^оС (из водного спирта).

Найдено, C 77,56; H 5,65; N 10,32
C₁₇H₁₄N₂O
Вычислено, C 77,86; H 5,34; N 10,68
ИК-спектр: 1658 см^-1 (С=О), 1616 (аром), 1555 см^-1.

Методы испытания. Об анаболизирующем действии исследуемого соединения судят по его влиянию на содержание РНК (общий показатель синтетической активности клеток) и ДНК (показатель клеточной численности) во внутренних органах экспериментальных животных, а также на основании гистологических исследований.

Биохимические и гистологические исследования проводят на шестой день после ежедневного введения животным испытуемых веществ в виде порошков перорально в дозе 100 мг/кг веса в течение 5 дней. Количественное определение нуклеиновых кислот проводили по методу Цанева и Маркова.

Исследуемое соединение по его влиянию на основные показатели белоксинтезирующих систем сравнивают с активностью широко используемого в медицинской практике метилурацила, вводимого внутрибрюшинно и перорально в той же дозе (100 мг/кг).

Оценивают влияние препаратов на общее состояние животных, вес тела и отдельных органов. Достоверное увеличение веса органов животных, получавших исследуемые препараты, устанавливают путем сравнения показателей среднего веса органов животных экспериментальной и контрольной групп.

Острую токсичность препаратов определяют в опытах на крысах по методике [4]
Результаты испытаний. Эксперименты, проведенные на 50 белых крысах, показали, что соединение I статистически достоверно увеличивает в исследуемых органах экспериментальной группы животных содержание РНК (см. табл.1) по сравнению с интактными животными с одновременным повышением концентрации ДНК в этих органах. Препарат 1 по воздействию на концентрацию РНК в исследуемых органах оказался эффективнее метилурацила.

Исследуемое соединение по влиянию на вес отдельных органов близко к эффекту метилурацила при его внутрибрюшинном введении (см. табл.2). Учитывая тот факт, что гипертрофия органов способствует усилению их функции, обнаруженный эффект оценен как положительное влияние препаратов.

При гистологических исследованиях у животных опытной группы установлена выраженная гиперплазия клеток ретикулоэндотелия и полнокровие красной пульпы селезенки. В других органах изменений не обнаружено. Анализ полученных микроскопических изменений позволяет считать, что препарат усиливает гиперпластические процессы в элементах ретикулоэндотелия.

Результаты исследования острой токсичности показали, что ЛД₅₀ соединения I 617 ±22,3 мг/кг. Этот препарат хорошо переносится животными, о чем свидетельствует прирост в весе (см. табл.3) и общий вид крыс, и не оказывает отрицательных влияний на форменные элементы крови (см. табл.4) и углеводный обмен. У крыс, получающих препарат I, в крови повышается содержание лейкоцитов. Исследуемое соединение не изменяет содержания истинной глюкозы в крови экспериментальных животных.

2-Метил-5,6-дифенил- 4(3Н)-пиримидон формулы

обладающий анаболизирующим действием.

2-Метил-5,6-дифенил- 4(3Н)-пиримидон формулы

обладающий анаболизирующим действием.