54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЛЮКОЗАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ
Изобретение относится к способу получения новых производных г.гаокозамина, обладающих ценными фармаколо гическими свойствами. Цель изобретения - получение нов соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой органи Предлагается основанный на извес ной реакции этерификации Сахаров Ll способ получения глюкозамина общей формулы (iHjORg -0 /О V.O-K, .R O/i-/ / ЙН-Х-К г(-« С(1-1 н-ен-(окн-С1Ц ;н2 г 9 -карбонил; ,д-алкил;фенил -водород, С,-С4-ал кил или бензил; -водород; «4 Ь -водород. С, - Cj,алкил, оксиметил -или фенил; не этерифицированные или этерифицированные в сложный эфир Ct- Сд-алкилом карбоксильные группы или не замещенные или замещенные С -С -алкнлом, карбоксамидометилом или бензилом KapCoKcaNMfloгруппы, причем R содержит более 1 атома углерода, если Rg и Rg каждый - карбоксил, заключающийся в е общей формулы -Rg риведенные выше о отщепляемые
R-, - остаток формул,1 R, или легко отлепляемая защитная группа, причем имеющиеся окоигруппы могут быть защищены легко отщепляемой защитной группой,
подвергавзт взаиглодействию с соединением формулы
д
Rfl
z- iH-c:oNHi::; i--(,-(ln-(( , н
где Z -реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксигруппа;
R° , Rg и Rg имеют те же значения, что R,, Rg и Rg при условии, что имеющиеся в этих остатках карбоксильная и гидроксильная группы защищены легко отщепляер.1ыми защитн-лвш группами, с последующим отщеплением защитных груг.г.
Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
Предлагаемые соединения в зависимости от их заместителей являются кислыми, нейтральными или основными веществами. При наличии избытка кислых групп эти соединения образуют соли с основаниями, например соли аммония или соли с щелочными или щелочноземельными мeтaллa ш, наприм соли натрия, магния или калия. При избытке основных групп они образуют кислотно-аддитивные соли - особенно фармацевтически применимые, нетоксичнре кислотно-аддитивные соли, такие, как соли с неорганическими кислотами, например хлористоводородной, бромистоводородной, азотной, серной или фосфорной, или с органическими карбоновыми кислотами, например уксусной, пропионовой, гликолевой, янтарной, малеиновой, оксималелновой, метилмалеиновой, фумаровой, яблочной,, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной, салициловой, 4-аминоссШициловой, 2-феноксибензойной, 2-ацетоксибензоной, эмбоновой, никотиновой или азоникотиновой, или с органическими сульфоновыми кислотами, в частности метансульфоновой, этансульфоновой 2-оксиэтансульфоновой, этан-1,2-дисульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой или нафталин-2-сульфововой, можно получить также кифютно-аддитивные соли, которЕле можно применять, например, как промежуточные продукты, в частности для очистки свободных соединений или при получении других солей, а также для идентификации, например кислотно-аддитивные соли с пикриновой, пикроновой, флаваиновой, фосфоров ольфрамовой , фосфоромолибденовой, хлорплатиновой кислотами, кислотой Райнеке или хлорной кислотой.
Реакцисчноспособнои этерифицированной окс - групг:ой является глaвны образом оксигруппа, этерифицированная сильной неорганической или органической кислотой, в первую очере такая, которая этерифицирована галогенводородной кислотой, например хлористоводородной, бромистоводородной или йодистоводородной.
Легко отщепляемые защитные группы - это такие группы, которые известны из химии пептидов и Сахаров. В качестве карбоксильных групп, в частности, следует назвать трет.-бутил , бензил или бензгидрил, а в качестве оксигрупп, в частности, - аиостатки, например низшие алканоилостатки, такие, гсак ацетил, ароил, бензоил и прежде всего остатки, происходящие от угольной кислоты, например бензилоксикарбонил или низший алкоксикарбонил, или алкил, в частности трет.-бутил, в соответствующем случае замещенный нитро-, низшей алкоксигруппой или галогеном бензил или тетрагидропиранил или в соответствующем случае замещенные алкилиденостатки, которые связывают атомы кислорода в положениях 4 и 6. Такими алкилиденостат::ами являются, в ч-астности, низший алкилиденостато в первую О-чередь этилиден, изопропилиден или пропилиден, или также в соответствующем случае замещенный предпочтительно.в пара-положении бензилиденостаток.
Эти запщтные группы могут быть отщеплены известным образом: гидрогенолитическим путем, например, с водородом в присутствии катализатора из благородного металла, такого, как Псшладий или платина, или путем кислого гидролиза.
Пpимeняe lыe в этом варианте способа исходные вещества известны.
Синтезированные соединения можно известными приемами переводить в их соли, например, посредством взаимодействия полученных кислых соединений с гидроокисями 11делочных или щелочноземельных металлов или полученных основных соединений с кислотами.
Предлагаемый способ проводят без применения или с применением разбавителей или растворителей, если необходимо, при охлаждении или подогревании, при повышенном давлении и/или в атмосфере инертного газа, такого, как азот.
При этом, учитывая все находящиеся в молекуле заместители, в особенности при наличии легко гидролнзуемых 0-ацилостатков, способ следует осуществлять при ссобенно мягких условиях, таких, как короткое время реакции, применение мягких кислых или основных средств в низких концентрациях, стехиометричсскиЕ количсс:твениые услоЕзия, подбор пригодны катализаторов, растворителей, температур;-;ых условий и/или условий давления. Пример 1. 4,1г бен зил-2-ацетамидо-2-дезокси-4 ,6-бензилиден -(Л-О-глюкопиранозида растворяют в 30 МП N,И-диметилформамида и перемешивают сначала при 40с с 0,5 г дисперсии гидрид натрия-минеральное масло при исключении влаги и затем при комнатной температуре до получения гомогенного раствора. Затем прибавляют по каплям при охлаждении при Ю-С раствор 4,76 г N-йодацетил -1-аланилил-0-изоглютамин-й -бензилового эфира в 15 мл N,N-диметилФормамида и перемешивают сутки при комнатной температуре. Далее фильтруют, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают в вакууме до получения сиропа. Раствор 8 г полученного соединения в 400 мл 60%-ной уксусной кис лоты выдерживают 1 ч при 80°С. Посл охлаждения раствор упаривают досуха к остатку еще два раза прибавляют по 50 мл воды и в случае выпаривают досуха. Полученный крис таллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристал лы отсасывают и высушивают. Так, получают бензил-2-ацетамидо-З-О-(L-I-(D-1-карбамоил-З-карбоксипро пил)-карбамоилэтил -карбамоилметил} -2-деокси А-0-глюкопиранозид-бензиловый эфир, т.пл. 200-202°С, 1 + 77 t1° (диметилформамид,с 0,599 Раствор 4 г бензил-2-ацетамидо-3-0- L-l- (0-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоилэтил5-карбамоилметил -2-деокси-с - D-глюкопиранозид-бензилового эфира в 80 мл метанола гидрируют 0,4 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора под нор мальным давлением и комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнитель но промывают его небольши - количеством метанола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяют в 50- мл дистиллированной воды и . гидрируют 1 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора при нор мальном давлении, комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, промывают дополнительно небольшим количеством во ды и фильтрат выпаривают досуха. Пол ченную 2-ацетамидо-З-О- L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксилпропил)-карбам илэтил -карбамоилметил -2-деокси-0-глюкозу высушивают пятихлористым фосфором в высоком вакууме, с. -10 -t 1 (вода, с. 0,930) . Выход 75% Аналогично получают слопугошне соединения, исходя 1;3 COOTFCrCTFyWITlliX исходных веи естз; 2-ацета.м;1ДО-3 0- ( О-1-карбэлЮил-3-карбоксипропил)-карбамоилметил1-карба ои.лметил-2-деокск-0-глюкоза, (вода, с 0,944),вы2-ацетау,идс-3-0- {D-1-карбамоил-3-карбокскпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-2-деокси-О-глгоIC о 3 а, выход 61°; 3-0- ( О- 1-карбамоил- 3-карбоксипропил (-карбаладилзтил -карбамоилме - 2 -деоксн- 2 -пропион амидо- 0-глюкоза, + 8 t 1° (вода, с 1,146) , выход 68%; 3-0- Ц1-1-(D-1-карбамоил-З-карбоксипропилj-карбамоилэтил -карбамоилметил -2 -каприкоиламияо-2-деокси- О- глюкоза, o.jlj 11 t 1° (вода, с 1,052} , выход 82% ; 2-ацетамидо-З-О- l-l-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил -кapбa oилмeтил -2-деокси-0-глюкоза, с + 10 ± 1° (вода, с 1,053), выход 71%; 2-ацета.;ило-3-0- L-1-{D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилбутил -карбалгаклметил -2-деокси-0- глюкоз а, + 12 t 1° (вода, с 0,722), выхЪд745; 3-0- ( 0-1-карбамоил-3-карбоксипропил) карбамоилэтил -карбамоилметил -2 -деок си- 2- стеароил агигидо-О-глюкоза, + 24 ± 1° (ДМФ, с 0,633) выход 62%; 2-ацета.мидо-З-О- l-l-( D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-2-метилпропил -карбамоилметил -2-деокси-0-глюкоза & + 11 t 1° (вода, с 1,096), выход 65%; 2-ацетамидо-3-0-{ 1-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоил-3-метилбутил -карбамоилметил -2-деокси-О-глюкоза, + 16 t 1° (вода, с 1,060), выход 66%; 2-ацетамидо-З-О- { L-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилпропил -карбамоилметил} -2-деокси-О--глюкоза, .1ъ + 11- 1 (вода, с 1,019), выход 71%; 2-ацетамидо-З-О- L-1-(D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилфенилмет арб амоилметил -2-деокси-О-глюкоза, Гъ + 17 t 1° (вода, с 0,987), выход 80%; 2-триметилацетамидо-2-дезокси-3-0- L-1- (О-А-карбамоил-З-карбоксипропил)-1-карбамоилэтил -карбамоилметил -D- глюкоз а, cAjt (метанол, с 0,6), выход 73% П р и м е р 2. 4,5 г бензил 2-бензамидо-2-дезокси-4,6-бекзилилск-сА-О-глюкопиранозида растворяют в 30 мл N,N-диметилформамида и перемешивают при 20с с 0,5 г дисперсии гидрид натрия - минеральное масло
при исключении влаги до получения гомогенного раствора. Затем прибавляют по каплям при охлажцении при раствор 5,1 г N-бром-ацетил-1-аланилил-О-изоглютамин-у-бензилового эфира в 15 мл N,N-диметилформагушда и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Далее выпаривают в вакууме до получения сиропа, который растворяют в 400 мл 60%-ной уксусной кислоты и раствор вы,цер хивают 1 ч при . После охлаждения раствор упаривают досуха к остатку еще два раза прибавляют по 50 мл воды и в каждом случае выпаривают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивает с небольшим количеством воды, кристаллы отсасывают и высушивают. Получают бензил-2-бензамидо-З-О- { L-1-(0-1-карбамоил 3-карбоксипропил)-карбамоилзтил -карбамоилметил -2 деокси сЛ 0-глюкопиранозид-бензиловый эфир.
Полученный продукт переносят в 80 мл метанола и гидрируют с 0,4 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлени и комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильровывают,, дополнительно промывают его небольшим количеством метанола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Остаток растворяют в 50 мл дистиллированной воды и гидрируют 1 г палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, промывают дополнительно небольшим количеством воды и фильтрат выпаривают досуха. Полученную 2-ацетамидо-З-О- (D-1-карбамоил-З-карбоксилпропил)-карба.моилэтил -карбамоилметил 2 деокси-D-глюкозу высушивают пятихлористым фосфоромв высоком вакууме, т,пл. 175-177°С (з качестве гидрата), выход 82%.
Исходя из соотБетствуЮ11 ИХ исходных веществ, аналогично получаьэт слдующие соединения:
2-бeнзa 4идo-3-дeзoкcи-3 0- L-1-(D-1,З-бис-О-метилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-О-глкопираноза, т.пл. 125 136°С, + 24 (вода, с 0,93) , выход 67%;
2-бензамидо-2-дезокси 3-0- l.l -(0-1-карбамоил-З-карбоксипропил)-кapбaмoилпpoпилJ-карбамоилметил-0глюкопираноза, т.пл, 114-155®С, выход 74%J
2-бензамидо-3 дезокси-3-0- L-1-{D-1-карбамоил-З-карбоксипропил) -карбамоил-2-метилпропил -1-карбамо илметил-О-глюкопираноза, -3 3 (зода, с 0,78), выход 80%;
2-бензамидо-2-дезокси-3-0- 1-L-(l-D-карбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоил-2-оксиэтил -карбамоилметил--0-глюкопираноза, т.пл. 100115°С, ° 4 23° (вода, с 0,886) выход 65%;
2-бензамидо-2-деокси-3-0- ( D-1-карбамоил-3-карбоксипропил)карбамоилметил -карбамоил 4етил-0 глюкоз а , т.пл. 115-155°С, o.20 34° (вода,
Q с 0,81), выход 84%.
Пример 3. 3,9 г Э-этил-2-бензамидо-2-дезокси-4,б-бёнзилидан 0-глюкопиранозида растворяют в 30 мл N,N-диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре с 0,5 г дисперсии гидрид натрия - минеральное масло при исключеЕ ии влаги до получения гомогенного раствора. Затем прибавляют по каплям при охлаждении при раствор 4,76 г N-йод0 цетил-1-аланилил-0-изоглютамин-5-бензилового эфира в 15 -ш N, N-диметилформамида и перемешивают 3 ч при комнатной те /ипературе. Далее фильтруют, нейтрализуют уксусной
5 кислотой и выпаривают в вакууме до получения сиропа. Этот сироп выливают в 400 мл 60%-ной уксусной кислоты и выдерживают 1 ч при 80°С. После охлаждения раствор упаривают досуха,
0 к остатку еще два раза прибавляют по 50 лл воды и в случае выпаривают досуха. Полученный кристаллический остаток перемешивают с небольшим количеством воды, кристэ-ллы отсасывают и высушивают. Так, получают -этил-2-бензамидо 3-0- ( D-1-карбамоил-3-карбоксипрспил)-карбамоил этил -карбамоилметил j 2-деокси-сЛ 0-глюкопиранозид-бензиловый эфир,
который гидрируют в 80 t-лл метанола с
0,4 г палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнительно npoivMвают его небольшим колкчествО М метанола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом.
Полученный этил-2-бензаг етдо-3 0
0 - (0 1 карбамоил-3-карбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-2-деокси 0-глюкофураноэид высушивают пятихлористым фосфоромв высоком вакууме, т.пл. 215-217°С, - 22
5 (метанол, с 0,97). выход 73%,
Аналогичным образом, исходя из соответствующих исходных веществ, получают метнл-2-ацетамидо-З-О- (L-1-(0-1-карбамоил-3--карбоксипропилГ0 карбамоилэтил -карбамоилметилУ-2-деокси- А-0-глюкопиранозид, с +491-1° (вода, с 0,939), выход
Пример 4. 4,5 г бензил 2 бензамидо-2-дезоксм-4,6--бензилиден- л-о-глюкопиранозида растворяют в 30 мл N,N-диметилформамида и перемешивают при с 0,5 г дисперсии гидрид натрия - минеральное масло при исключении влаги до получения гомогенного раствора. Затем прибавляют по каплям при охлаждении при -5°С раствор 5,6 г Н-йодацетил-1-анилил-О-глютаминовой кислоты бис-N-метиламида в 20 мл N,М-диметилформамида и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Далее выпаривают в вакууме до получения сиропа.
Этот сироп выливают в 400 мл 60%-ной уксусной кислоты и выдерживают 1 ч при . После охлаждения раствор упаривают досуха к остатку еще два раза прибавляют по 50 мл воды и в каждом случае выпаривают досуха. Полученный маслянистый остаток переме1иивают с небольшим количеством воды, кристаллы отсасывают и высушиваиот. Получают бензил-2-бензамидо-З-О- L-1-(D-1,3-бис-М-метилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-деокси-сХ-О-глюкопиранозид-бенэиловыйэфир, который растворяют з 80 мл метанола и гидрируют 0,4 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре до прекращения реакции. Катализатор отфильтровывают, дополнительно промывают его небольшим количеством метанола и фильтрат выпаривают досуха в вакууме создаваемом водоструйным насосом. Полученную 2-бензамидо-З-О- L-1-(0-1,З-бис-Ы-метилкарбамоилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил -2-деокси-О-глюкозу высушивают пятихлористым фосфором в высоком вакууме т.пл. 125-132°С, ( + 240(вода с 0,93), выход 82%.
Аналогично, исходя из соответству щих исходных веществ, получают следующие соединения:
-этил-2-бензамидо-2-деэокси-3-0- L-I-(D-1,З-бис-Н-метилкарбамоилпропил)-карбамоилзтил -карбамоилметил-О-глюкопиранозид, т.пл. 233240°С - 20(метанол, с 0,937 выход 78%;
2-бензамидо-2-дезокси-3-0- L-1-(D-1,3-бисметоксикарбонилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-О-глюкопираноза в виде гидрата, т.пл 80-90 С, |° + 25 (метанол, с 1,017), выход 77%;
этил-2-бензамидо-2-деокси-3-0- L-I-(0-1,3-бисметоксикарбонилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил- -D-глюкопиранозид, т.пл. 127-135с l(f.iO 170(метанол, с 1,024), выход 68%;
2-бензамидо-2-дезокси-3-0- -(D-l-N-карбамоияметилкарбамоил-З-карбоксипропил)-карбамоилзткл -каоб амоилметил-О-глюкопкаакоз а, т.гтл. 1бЗ-170°С, ьсх 21(вода, с 1,08), выход 72%;
2-бензамкдо-2-дезокси-3-0- 1-1-(карбамоил-3-карбоксипропкл)-карбамоилбутилЗ -карба-моилметил-О-глюкопр а .40 3 а, Го If -- 12 (мет анол, с 1Д2);
2-ацетамидо-З-О- LL-l-CD-1,3-дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил}-2-деокси-0-глюкоза + 7 t р (вода, с 0,514), выход 60%;
диметиловьтй эфир 2-ацетамидо-З-О- ( D-1, 3-дикарбоксипропил) -карамоилэтил -карбамоилметил}-2-Ееокси-0-гл:окозы, + (вода, с 0,814)-,
2-ацетаь-шдо- 2 -деокси- 3-0- ЦХ-1-(D-1,3-бисметилкарбамоилпропкл)-карбамоилэтил -карбамоилметил)-0-глюкоза, + 31 1, (вода, с 0,41); .
бензил-3-ацетамидо-3-0- (0-1,3-бискарбамоилпропил)-карбамоил э т арб амоил ме т ил -2-деокси- -О-глюкопиранозид, -44 11 , (N,Н-диметилформамид, с 0,989), выход 69%;
бензил-2-ацетамидо-З-О- H L-1-(D-1,3-бискарбокскпропил)-карбамоилэтил -карбамонлметил -2-деокси-р|-0 глюкопиранозид-диметиловый эфи т.пл. 195-197С, Л 31 tl (метанол, с 0,553), выход 78%;
2-ацетамндо-З-О- 1-1- (D-1-карбамоилметилкарбамоил-3-карбоксипропил ) -карбамоилэтил -карбамоилметил -2-деокси-0-глюказа, белый порошок, +10±1°(вода, с 0,706);
2-бен3амиде-2-деокси-3-0- l-L-(1-D-3-дикарбоксипропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-О-глюкопираноз( + 25 (вода, с 0,997), выход 76% ;
2-бензаГ.1идо-2-,Т1еокси-3-0- Ll-L-(1-О-М-п-пропилкарбамоил-З-карбокспропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-О-глюкопираноза, т.пл. 65-140 С d + 28(вода, с 1,03), выход 73%;
2-бeнзa 1идo-2-дeoкcи-3-0- L-l-(D-1, 3 дикарбамоилпропил)-карбамоилэтил -карбамоилметил-О-глюкопираноза, т.пл. 82-143 С, W + 24° (вода, с 0,98), 78%.
Формула изобретения , Способ получения- глюкозамина общей формулы CHjORg
О Jo vO-R,
8K-A--R 87 Rg
со- к-ш-йокн- н ей Ь-Е
(В) гдеX - карбонил; R - С -C g-алкил, фенил; Ci-C4R - водород, -алкил или бензил R, R и R водород-, R,. - водород, С -С -алкил, оксиметил или фенил; RQ и Rg - не этерифицированные или этерифи цированные в сложный эфир С,-С -алкилом карбоксильные группы или не замещенные или за мещенные С - Сд -ал килом, карбоксами дометилом или бензилом карбоксамидогруппы, причем остаток R со держит более 1 ат ма углерода, если Rg и RQ каждый карбоксил, или его солей, отличающи йся тем, что соединение общей формулы CHj-O-Rj кн-х-в R имеют вышеуказанные зна-. где X и чения; R R - легко отщепляемые защитные группы; R - остаток формулы R или легко отщепляемая защитная группа, причем имеквдиеся оксигруппы могут быть защищены легко отщепляемой защитной группой, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 2-Сн ;окя н-со н- н-{«1а)2-8| где Z - реакционноспособная этерифицирования в сложный эфир оксигруппа, Rfl и R° имеют те же значеНИН, что K-f, Rg и Rg, при условии, что имеющиеся в этих остатках карбоксильная и гидроксильная группы защищены легко отщепляемыми защитными группами, с последующим отщеплением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Thieme Taschen ehrbuch . der organischen Chemie В. Spezielle Gebiete, Stuttgart, 1975, c. 134.
