Способ получения @ -глюкофуранозид-6-ил- @ -нитрозомочевин Советский патент 1983 года по МПК C07H5/06 A61K31/7008 

Изобретение относится к способам получения новых производных нитрозомочевин, а именно N-,-глюкoфypaнo- зид-б-ил-Nj- нитрозомочевин, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известна реакция взаимодействия амина с реакционноспособным производным Н-нитроэо-К-карбаминовой кислоты 13Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Цель достигается предлагаемым способом получения производных N ,,-глюкофуранозид-б-ил-К з-нитрозомрчевин формулы

НО

H -TSH- iO-lil-llii

зоКо

(

МУ-щ

. OR

С -С2-алкил, -СОСН .;или

бензил;

Н, СН-з, -СОСНз, R 2 - вместе изопропилиден Н, С.,,-С--алкил, бензил,

-СОСН,; СН., ,

имся в том, что амин фор,

BjOCH

(V

(, овг ,

где R, RT R. имеют указанные зпа. . -мд , W--- - -чения,

подвергают взаимодействию с соединением формулы .,

-(iO-i--R«, (

«

в смеси хлороформ - дизтиловый эфир

Применяемые исходные вещества известны или могут быть получены известным образом. Так, амин формулы II можно получать из соответствующей, не замещённой в положении 6 глюкофуранозы, например превращением в реакционноспособный сложный эфир,,например с алкай- или арилсулфокислотой или галоидоводородной кислотой, а затем в азид и восстановлением полученного таким путем азида до fe-дезокси-б-аминоглюкофуриозы.

Описанные способы осуществляются известными методами без или, преимущественно с разбавителем или

растворителем, если требуется при охлаждении или; нагревании, при повышенном давлении и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота.

5 Пример 1, К охлажденному до раствору из 4,7 г этил-6-амино-б-деокси-5-О-метил- di -В-глюкофура нозида в 40 мл хлороформа прибавляют по каплям при перемешивании

10 раствор из 2,5 г N-нитрозометилкарбамилазида в 40 мл эфира и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Этот раствор выпаривают досуха и остаток растворяют, в дистиллИрован 5 Ой воде. Экстрагируют один раз

эфиром, отделяют водную фазу и производят лиофилизацию.Таким образом получают этил-6 деокси-5-0-м ил-б-(3-метил-З-нитроэоуреидо)- oL-D-глю « кофуранозид с т.пл. 54-55 С и с

W 65 ± 1 (хлороформ, с 0,914). Выход 65% от.теоретического.

Вычислено, %: С 42,80 Н 6,94; N 13,61.

С H2;,N 0. + 0,008 Н„О

Найдено; %: С 42,8; И 6,9; N 1-3,3.

П р и м е р 2. Аналогичным об-; разом, используя соответствующие, исходные вещества, получают следующие соединения;

а)Этил-6- З-(2-xлopэтил)-3-ниtpbзoypeидo-6-дeoкcи-5-0-мeтил-ot-D-глю. кофуранозид,о13± +53±1° (хлороформ,

с 1,231).

вычислено, %: С 40,51,- Н б,23,N 11,81; се 9,9i5.

.22МзОтСе

Найдено, %: С 40,7; Н 6,6; 0 N 11,3; се 9,7

б)Этил-6-деокси-6-(3-метил-З-нитхюзоуредо)- D-глюкофуранозид, ti.|f + 31 i 1 Свода, с 1,124).

Вычислено, %: С 40,96,- Н 6,53; 5 N 14,33.

..

Найдено, %: С 41,1; Н 6,4; N 14,1.

в)6-Деокси-1, 2-О-изопропилиден--б-(З-метил-З-нитрозоуреидо)- oi-D-глюкофуранозу, Cotj|, -11 + 1° (хлороформ, с 1,002), т.пл. 115°С.

Вычислено, %: С 43,28; Н 6,27, N 13,77.. .

С,,Н; N О .

Найдено, 4: С 43,5; Н 6,1; .:..N 13,9.

г)Этил-5-0-этил-6-деокси-6-(3-метил-З-нитрозоуреидо)- oL- Р- глюкофуранозид, , +57 ± 0 (хлороформ, с 1,023).

Вычислено, %: С 44,86, Н 7,22; N 13,08.

Найдено, %: С 45,1,- Н 7,6;

5 N 12,7. д)Этил-6-дeoкcи-6-(3-мeтнл-3-нитpoзoypeидo) -5-0-пропил- ei кофуранозйд., +1 (хлороформ, с 1,045). Вычислено, %: С 46,56; Н 7,52; N 12,53. Найдено, %: С 46,6; Н 7,7; N.11,8.. е)Этил-5-0-бензил-6-деокси-6-(З-метил-З-нитрозоуреидо - et-D-г кофуранозид, +41 ±. 1 (хлороформ, с 1,217). Вычислено, %: С 53,25; Н 6,57; N 10,96. . ,Н25НзО. Найдено, %: С 53,1;-Н 6,5; N 10,9.. ё) Метйл-6-деокси-6-(3-метил-3 -нитрозоуреидо)5-0-метил-d-D-гл кофураноэид, +76 ± 1° (хлороформ, с 1,001), т. пл. 82-83°С, Вьтислено, % J е. 40,96/ Н 6,53; N 14,33. -4 C pH g O-ilНайденоГ % С 41,1; Н 6,4; N 14,2. , ж): Этил-6-rieoкcи:-2 5-ди-0-кeтй -6(3-метил-3-нитрозоуреидо)- ei-D -глюкофуранозид,оСЗ| +97 + (хлороформ, с 1,049), т.пл. 93 .- Вычислено, %: С 44,86; Н 7,22; N 13,08. Hij-jN Oi.. Найдено, %: С 45;i- Н 7,1,N 13,4. . з). Этил-2-0-ацетил-6-деокси-5 -О-метил-6-(3-метил-3-нитрозоуреи - «С-1)-гл1окофурано6ид, foCJ .±. (хлороформ, с 1,011), т. пл. 55 57С. Вычислено, %: С 44,70,- Н.6,64; N 12,03. С.эНьхЫ.,О.. Найдено, %: С 44,6,- Н 6,9,N12,3. - -. .fc. : и). 6-Дeoкcи-l,2-ди-0-aцeтил -5-0-мётил-6(3-метил-З-нитрозоуре идо)- ot-1 -глюкофуран6зу, + l i 1 (хлороформ, с; 0,995)..Вычислено, %: С 42,97; Н 5,82; N 11,56. . Найдено, %: С 42,7; Н 5,9; N 11,4. к) . Бензи.л-6-деокси-5-0-метил-6- -(З-метил-З-нитрозоуреидо)- tL- кoфypaнoзид,Ci.J|J + 69 + 1 (хлороформ, с 1,318).. Вычислено, %t С 52,02) Н 6,27, N 11,37. N 0 НайдеТ}0, %:С52,2; Н6,2; N 11,1. л).Б-Aцeтил-6-дeoкcи-l,2,0-изoпpoпилидeн-6- (З-метил-З-нитрозоуреидо oi- В-глюкофуранозу,Ь.3 г-26 +. 1° (хлороформ, с 1,107). Вычислено, %: С 47,13; Н 6,29; N 12,68. VC Н N0 Найдено, 4: С 47,4; Н 6,3, N 12,5. . Соединения формулы 1 обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности,они показывают очень хорошее действие при трансплантируемых опухолях различного вида и- лейкемиях. Так, они вызывают при дозах 25-500 мг/кг при внутрибрюшинном введении сильное торможение роста опухоли у мышей с карциномой Аститес-Эрлиха и у крыс, например с iWalker CaSa 256. Аналогичные дозы вызывают продление жизни по сравнению с контрольными животньами у мыигей, например с лейкемией L1210. Не было установлено побочных явлений даже при продолжительном лечении. Даже у нормальных животных после трехнедельного лечения введением через рот не было обнаружено макроскопически никаких изменений в органах. Приблизительное определение МДД (максимально ;, допустимой дозы) соединений формулы I дано в табл.1. Действие при Walker- CaSa 256 у крыс представлено в табл. 2. ; Действие против карцинома Ет i lliAscites у мышей дано в табл. 3. . Таблица 1

Продолжение табл 1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ .Ы--ГЛЮКО. ФУРАНОЗИД-6-ИЛ-% НИТРОЗСЖОЧЕВИН Общей формулы т йИг-м-йо-н-И I в,оСн он, ОВ9 где R, - .2-алкил, -COCHj или бензил; , -СОСН, или R вместе - изопропилн - -V - ден; Rg - Н, С -Сд-алкил, бензил, -СОСНз/ - СИ-з отличающийся тем,.что амин общей формулы 4йг.И2 1

2500 2500 2500 1250 1250 1250 2500 2500

Доза, мг/кг животного

Пример

1250

1250

1250

500

500

1250

1250

Таблица 2

Йнгибирование роста опухоли, %