(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОПИРАНА
1
Изобретение относится к способу получения новых соединений производных бензопирана общей формулы 1
A NH-C-R (I) Ph Т
о- к,
где Ph - незамещенный или замещенный низщнм алкилом, низшим алкиленом и/или атомом галогена 1,2-фенилен, R - оксиметил и RI - атом водорода
Эти соединения обладают ценными биоло.гическими активными свойствами.
Способ основан на реакции взаимодействия карбоновой кислоты или ее производного с первичным амином с последующим получением амида 1.
Цель изобретения - получение новых производных бензопирана, обладающих ф 1рмакологической активностью.Эта цель достигается тем, что согласно способу соединение формулы Л
, Рл т . ,
где Ph и RI имеют выщеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением фор10 мулы R-X или Х|-Х , где R имеет выщеуказанное значение, X - карбокси-или галогенкарбокси- группа, а Xj - зтерифицированная в сложный зфир низщей алканолкарбоновой кислотой оксиметильная группа или г9ло15 генметил, и выделяют целевой продукт формулы I, где R - оксиметил, или в полученном соединении Формулы 3
Оо
20A/NH-ii-XV jn
Ph т
,
где Ph, RI и Х имеют вышеуказанные значе25 ния, группу Х) гидролизуют в оксиметил при 39 температуре 20-200° С с последующим выделением целевого продукта. Взаимодействие соединений формулы J и R-X или проводят в присутствии связывающего воду средства, например кислотного ангадрида, пятиокиси фосфора или дициклогексилкарбодш1мида или кислого, или основного средства Koi-щенсации, такого как Минеральная кислота, например хлористоводородная кислота или гидроокиси щелочного металла или карбоната щелочного металла, например гидроокиси натрия или калкя или в присутствии органического азотного основания, например триэтиламина или пиридина. При взаимодействии с ангидридом кислоты применяют преддочтительно органическое азот ное осповатше Ъ качестве конденсационного средства. Взаимодействие с карбоновымн кислотами, например с гликолевой кислотой, про водят предпочтительно в присутствии связывающего воду средства, влияющего на дегидратацию первишо образованной замещенной соли aMMOiiMn РШИ кислого средства .конденса ции. В случае необходимости процесс проводя в инертном растворителе или разбавителе, например углеводороде, толуоле, М,Ы-ди-низшем -алкилашвде, например диметилформамиде или хлороформе или метилепхлориде, в закрытом сосуде и/или в атмосфере инертного газа, HanpiiMep в атмосфере азота. Гидролиз группы Х| в оксиметил проводят обычным путем, в случае необходимости в присутствии основания или в присутствии кислотного гидролитического средства, например гидроокиси щелочного металла, такой ка гидроокись натрия или калия или протонной кислоты, прежде всего минеральной кислоты, например уксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в необходимости в полярном растворителе, например низшем алканоле, кетоне или простом эфире, например в этаноле, ацетоне или диоксане, и/и.пи при охлаждении или нагревагага от 20° С до 200° С Соединения формулы I обладают деиными фармакологическими свойствами. В частности, они оказьшают антиаллергическое действие, которое может быть продемонстрировано, например на крысах при оральных дозах приме но от 3 до 100 мг/кг при внутривенозном введении в дозах от 0,3 до 10 мл, в пассивном кожном анафлексиятесте (РСА-реакция) . Соединения формулы I или их фармацевтически применяемые соли предназначены для топического и локального, а также общего, например орального или ректального, а также парентерального применения и для ингаляции теплокровных, которые содержат тол ко одно фармакологически активное вещестбо или активное вещество вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Дозировка активного вендества зависит от вида теплокровноговозраста и индивидуального состояния больного, а также способа применения. Новые фармацевтические препараты содержат например 10-95%, предпочтительно 2090% активного ,веидества. Фармацевтические препараты в соответствии с изобретением можно изготовлять в виде аэрозолей или распыливающихся препаратов, или в дозированной форме, например драже, таблеток, свечей, а также в форме ампул. Пример 1.К6г З-амино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагндроциклопента (д)-1-бензопираиа добавляют 7 г гликолевой кислоты. Реакщюнпую смесь нагревают в течение часа до 120° С. Затем охлаждают до комнатной температуры, производят извлечение водой, отфильтровывают, высуаотвают и перекристал.тшзовывают из 400 мл зтанола, а затем из небольшого количества этилового эфира уксусной кислоты. По;тучаюТ;, 3-гликолоиламино-Фоксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента (д)-1-бепзопиран с т.пл. 199-200°С. П р и м е р 2. Таблетки, содержащие 0,Ьгликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента (д)-1-бензопираиа получают следующим образом: Состав (для 1000 таблеток), г: 3-Гл11Колоилалш го-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидрогликоцента(д)-1-беизопиран100 Лактоза50 Пшетгишый крахмал73 Коллоидальная кремневая кислота13 Стеарат мапшя2 Тальк12 ВодаНеобходимое количество 3-Гликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидро1шклопента (д) - -бензопиран смешивают с частью пщенищюго крахмала, лактозой и коллоидальной кремневой кислотой, и смесь протирают через сито. Остальную часть пше1шчного крахмала клестеризуют в водной бане, добавляя пятикратное количество воды, и вышеуказанную порошковую смесь замешивают вместе с этим клейстером до получения слабой пластической массы. Пластическую массу продавливают через сито с величиной -ячеек приблизительно в 3 мм, высушивают и сухой гранулят ещз раз протирают сквозь сито. В это вмешивают остальной пшеничный крахмал, тальк и стеарат магния и полученную смесь прессуют в таблетки по 0,25 г. П р и м е р 3. Пригодный дпя ингаляции 2%-ный водный раствор активного веигества получают следующим образом: 5 Состав, мг; З-Гликолонл-амино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроииклопента(д)-1-бензопиран2000 Стабилизатор, например этилендинатриевая соль уксусной кислоты10 Консервирующее средство10 Свежедистиллированная , водаот 100 Действующее вещество растворяют в свежедистиллировашой воде. Затем добавляют консервирующее средство и стабилизатор. П р и м е р 4. Пригодные для инсуффлации, содержащие 25 мг действующего на чала, капсулы получают следующим образом Состав, мг: 3- Гликолоиламнно-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента(д)-1-бензопиран25 Лактоза мелкого размола25 Действующее начало и лак1;озу хорошень ко перемащивают. Полученный порощок про сеивают через сито и наполняют 1000 желат новых капсул по 50 мг каждую. . .Аналогичным методом получают также 6-хлор-8-метил-3-гпиколоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т.пл. 178-182°С, 6-хлор-З-гликЬлоиламино-4-оксо-4Н-1-беизопиран с т. пл. 206° С, 5,7-диметил-3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 193-195°С. П р и м е р 5. Аналогично описанному в примере 2 методу получают таблетки, соде жащие по 0.1 г: 3-гликолпиламино-4-оксо-4Н -1 - бензопирана, 6- хлор- 3- гликолоиламино- 4- окСО-4Н-1-бензопирана, 6,7-триметилен-З-гликолоиламино- 4- ок со- 4Н- - бензопи рана, 5,7- ди метил-3-гликолоиламиио-4-оксо-4Н-1-бензопирана6-хлор-7-метш1-3-гликолоилам1Шо-4Н- Ьбензопи рана, 6-хлор-8-метил-3-гликолоиламино-4Н-1-1-бензопирана. П р и м е р 6. Аналогично описанному в примере 3 методу получают следующие 2%-ные водные растворы для ингаляции: 3-гликолоиламино-4-рксо-4Н-1-бензопи ран, 6-хлор-3 -гяиколоиламино- 4-оксо-4Н- 1-бензопи ран, 6,7-триметилен-3-гликолоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран, 5,7-дамегил-З-гликолоилами НО-4-ОКСО-4Н- 1-бензопиран, 6-хлор-7-метил-3-гликолоиламино-4Н- 1-бензопиран, 6-хлор-2-8-метш1-3-гликолоиламино-4Н-1-бензопиран. П р и м е р 7. 2,7 г 3-ацетоксиацегиламино-4-оксо-4Н-1-бензопирана растворяют в 25 мл этанола и добавляют 5 мл 2 и. раств ра едкого натра. Затем продолжают перемеш вать приблизительно в течение 10 ч. при ком натиои температуре, растворитель удаляют в вакууме и перекристиллизовьтают из этанола 16 . (петролейного эфира. Получают 3-гликопоиламино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 216- 218° С. Аналогичным методом получают из 3-ацетоксиацетиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклопента.(д)- 1-бензопирана 3-гликолоиламино-4-оксо-4, 6, 7, 8-тетрагидроциклонента (д)-1-бензопиран с т. пл. 199-200° С. П р и м е р 8. К 2,4 г 3-хлорацетиламино- 6- хлор- 7- метил-4- оксо- 4Н-1 - бензопирана прибавляют 3 мл метанолического раствора ацетата натрия: и перемещивают , затем приблизительно 2 ч. нагревают до 180° С. Реакционную смесь перекристаллизовывают из этанола/петролейного эфира, получают 6-хло{ -7-метил-3-гликолоилал1ино-4-оксо-4Н-1-бензопиран с т. пл. 266-268°С. Исходный материал получают следующим образом: К 3 г 3-амино-6-хлор-7-метил-4-оксо-4Н-1-бензопирана прибавляют 2,3 г хлорангидрида хлоруксусной кислоты (или 2,1 г хлоруксусной кислоты) и реакцио1шую смесь нагревают приблизителыю 2 ч. до 100° С. Отфильтровывают, высушивают и реакциот(мую смесь непосредственно подвергают последующему взаимодействию. П р и м е р 9. Аналогично описаннол у в примере 4 методу полугают также капсулы для инсуфлации, содержащие по 25 мг: З-гли колоила шно-4-оксо-4Н- 1-бензопирана, 6-хлор3-гликолоиламино--4-оксо-4Н-1-бензопирана, 6,7-триметилен-З-гликолоиламино-4-ОКСО-4Н-1-бензопирана, 5,7-диметил-3-гт1колоиламино-4-ОКСО-4Н- 1-бензопирана, 6-хлор-7-метил-3-гликолоиламино-4Н-1-бензопирана, 6-хлор-8-метип-3-гликолоиламино-4Н-1-бензопирана.. Формула изобретения Способ полу 1ёния производных бензопирана формулы ПО п А РЬ Т где Ph - незамешенный или замешенный низшим алкилом, низшималкиленом и/или атомом галогена 1,2-фенилен; R - оксиметил; RI - атом водорода, отличаюшийс я тем, что соединение обшей формулы П , Ph Т где Ph и RI имеют вьшлеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы R-X или Xi-X, гдe.R имеет вышеуказанное значение, X - карбокси- или галогенкарбокси- группа, а Xi - этерифипированная в сложный эфир низшей алкаиолкарбоновой кислотой оксиметильная группа или галогенметил, и выделяют целевой продукт формулы 1, где R - оксиметпл, или в полученно соединении формулы 3 Оо , РЬ пхЧ где и Х) имеют вышеуказанные значения, группу гидролизуют в оксиметил при температуре 20-200 С с последующим вьщелекием целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бголер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, с. 384.
