Способ получения 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей Советский патент 1980 года по МПК C07D471/04 A61K31/517 A61P29/00 

где R и ni имеют указанные значения

R-J - алкоксикарбонильный остаток, содержащий 1-4 атома углерода в алкилной части, или KapdOKclJibHbfCltapBoKcaмидный или нитрильный, остаток. Полученные продукты вьщеляют или подвергают этерификации для получения соединений формулы Т, где R - алкоксикарбониЛьная группа.

Целевые продукты выделяют в виде оснований.или четвертичных солей.

Процесс взаимодействия 2-аминопиридинов формулы II или их кислотноаддитивных солей с циклическими оксосоединениями общей формулы III предпочтительно проводят в присутствии полифосфорной кислоты, а также в присутствии хлорокиси фосфора.

Реакция конденсации предпочтительно может быть проведена в присутствии третичного амина, в качестве которого предпочтительно используют пиридин, пиколин, хинолйн, лутидин, лепидин.

Реакцию осуществляют предпочтительно при 20-250 С, лучше при 80IGO C -

После проведения реакции конденсации в полифосфорной кислоте реакционная смесь может быть разбавлена водой и затем нейтрализована при охлаждении раствором щелочи с концентрацией 10 вес./об.%, причем лучше применять раствор гидроокиси натрия.

Вьвделившийся в осадок кристаллический продукт может быть отделен от реакционной смеси, например, посредством фильтрования или центрифугирования. При проведении реакции конденрации в качестве растворителя также может быть применен раствор хлорокиси фосфора, и, таким образом, может быть уменьшено количество необходимой полифосфорной кислоты. При обработке реакционной смеси последнюю разлагают спиртом, причем из охлажденной смеси в осадок выделяется солянокислая соль в кристаллической форме, которая может быть отделена фильтрованием. В случае реакции циклизации, которую осуществляют в присутствии хлорокиси фосфора, реакционная смесь может быть разложена водным раствором щелочи. В этом случае циклическое содинение получают в форме основания. Если реакцию конденсации проводит в присутствии ароматического третичного азотсодержащего основания реакцию преимущественно проводят при температуре кипения примененного основания. Затем реакционную смесь упариваю при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. В результатё получают гидрогалогенид.

В желаемом случае основание обычными. способами может быть вьщелено в свободном состоянии из гидрогалогбиида.

При получении четвертичных солей предпочтительно применяют такие обычные кватернизирующие средства, как, например, алкилгалогениды (йодистый этил, йодистый метил, хлористый метил) , или диалкилсульфаты (диметилсульфат, диэтилсульфат). Реакция может быть осуществлена в избытке ватернизирующего средства или в присутствии инертного растворителя при 0-200 С. В качестве инертного растворителя могут быть применены неполярные ароматические углеводороды (бензол, толуол), галогенированные углеводороды (хлороформ, хлорбензол), простые эфиры (диоксан) или апротонные полярные растворители (диметилформамид), нитрилы (нитрил уксусной кислоты), нитрованные углеводороды (нитрометан, нитробензол), кетоны (ацетон, этилметилкетон), гексаметилтриамид фосфорной кислоты или смеси указанных растворителей

Четвертичные соли, которые при реакции образования четвертичных солей выделяются в осадок из реакционной смеси, могут выделены, например, посредством фильтрования. С помощью способов, известных из литературы, из производных пиридо(1,2-пиримидина, отвечающих общей формулы I, могут быть получены аддитивные кислые соли с пригодными с фармацевтической точки зрения оР ническими или неорганическими кислотами. Могут быть получены гидрогалогениды (гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды), а также соли с серной, фосфорной, хлорной, муравьиной, уксусной, лимонной, малеиновой кислотами и т. д.

Соединения общей формулы 1 в некотррых случаях с помощью известных способов могут быть переведены в другие соединения формулы 1. Так, например, соединения форму.пы I, содержащие на месте R карбоксильную группу, в результате этерификации могут быть переведены в соответствующие сложньае эфиЕял или в результате амидирования - в соответствующие амиды.

Применяемые в качестве исходных веществ соединения, отвечакндие общим формулам II, III, представляют собой известные соединения, имекнциеся в продаже, или могут быть получены из этих соединений способами, известными из литературы.

Изобретение также касается возмоных стереоизомеров соединений общей формулы 1.

Полученные соединения обладают ярко выраженными болеутоляющими и усиливающими действие м6рфия свойствами и могут быть примёнены в вид терапевтических болеутоляющих препаратов. Предпочтительную группу соединен общей формулы Г составляют такие пр изводные, в которых R - атом водор да, метильный радикал-, этильный радикал, атом хлора, атом брома, нитрогруппа, аминогруппа, карбоксил ная группа, Meiоксикарбонильный остаток, этоксикарбонильный остаток или карбамоильная группа RJ- атом водорода или метильный радикал, ; атом водорода, метильный рад . кал, этильный радикал или третичный бутильный остаток 3 s1омы водорода, или Кди и/или R совместно образуют связь, X - атом кислорода, И - 0,1 или 2, m - 1 - 4, а также их соли и четвертичные соли Особенно ценными представителями соединений общей формулы 1 являются следующие соединения: 7-метил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н -пиридо(1,2-а ) пиримидин, его соли а также четвертичные, соли этого сое динения, 8-метил-2,3-триметилен-4-оксо-4Н -пиридо(1,2-а ) пиримидин и его сол а также четвертичные соли, 6,8-диметил-2,З-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин и ег соли, а также четвертичные соли, 6-метил-2,3-1гетраметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2- а) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли, 2,3-пентаметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли, 2,3-гексаметилен-4-оксо-4Н-пйридо(1,2-а) пиримидин и его соли, а также четвертичные соли. Полученные соединения могут быть применены, с одной стороны, в качес ве фармацевтических препаратов, а, с другой стороны, в качестве промежуточных продуктов при получении обладающих биологической активность соединений. Некоторые из соединений обладают ценными противовоспалительными, бол утоляющими, жаропонижающими и другими свойствами,оказывающмш влияние на центральную нервную систему (успокаивающий, гипнотический ил,и транквилизирующий эффект), а также противоположным Р-действием, тормозящей агрегацию тромбоцидов активностью, противоастматической активностью, противоартериосклеротическим действием и благоприятным действием, оказывающим влияние на кровообращени Некоторые представители проявляют разрушающее микробов действие, предупреждающее развитие микробов действие. Особенно сильными являются обезболивающие и усиливающие действие морфия свойства некоторых производных. Результаты, полученные при проведении тестов, представлены в табл.1. Для определения токсичности исследуют мышей через 48 ч после введения соединений и определяют значениеLDgg графическим методом по Литхфа-льду и Вилькоксону. При изучении обезболивающих и усиливающих действие морфия свойств Также используют мышей. В табл. 1 представлены результаты, полученные в тесте с горячей пластиной, и результаты, полученные в лапаротомическом тесте по Кноллю 2, В табл. 1 также приведены соответствующие значения для сравниваемого соединения пробон. Из приведенных в табл. 1 данных следует, что перечисленные соедине-. ния обладают прекрасной способностью усиливать действие морфия. Соединения усиливают подобным образом действие и других аналогичных морфию болеутоляющих средств или главных болеутоляющих средств, благодаря чему может быть уменьшена терапевтическая доза последних, вследствиё чего в меньшей степени наблюдаются вредные побочные эффекты, Трициклические соединения пири- до(1,2-а) пиримидина, отвечающие общей формуле 1, применяют в качестве биологически активных веществ в препаратах, содержащих инертные, не обладающие токсичностью, твердые или жидкие разбавители или вещества-носители. Препараты могут находиться в твердой форме (таблетки, капсулы, драже) или в жидкой форме (например, растворы, суспензии, эмульсии) . В качестве носителей быть применены обычные вещества (например, тальк, углекислый кальций, стеарат магния, вода, полизтиленгликолят и т. д.). В желаемом случае препараты могут содержать обЕлчные добавки, например средство, способствующее разрушению, эмульгатор и т. д. . Трициклические пиридЪ (1,2-а) пиримидиновые соединения общей формулы I могут содержаться в указанных выше препаратах совместно с другими болеутоляющими средствами, например производными морфия (морфином, азидоморфином, азидокодеином), произодными морфина, производными бензоморфана (феназоцин, пентазоцин), роизводными фенилпиперидина (петиин, низентил) и т. д. Последние прозводные из-за их синергистического ействия применяют в меньших доах, благодаря, чему практически моет быть устранено неблагоприятное

побочное действие этих соединений (толерантность, пассивная зависиость, затруднение дыхания).

Примеры - 20. 20 .молей 2-этоксикарбонйл-1-оксоциклоалкана, указанного в табл. 2, и 20 .молей -аминопиридина перемешивают в 20 г олифосфорной кислоты в течение 0 мин приЮО С. Затем реакционную смесь разбавляют 20 мл вОды и осле охлаждения рН смеси доводят о значения 7 посредством прибавления. аствора гидроокиси натрия с концентрацией 10 вес./об.%. Выделившийся в осадок кристаллический пр6дукт Ьтфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и затем сушат. Полученное пиридо(1,2- а) пиримидиновое соединение перекристаллизовывают из указанного растворителя.

Полученные соединения и их физические характеристики представлены в табл. 2.

При меры 21 -35. 0,1 моля указанного в табл. 3 2-этоксикарбонил-1-оксоциклоалкана и 0,1 моля 2-аминопиридина перемешивают в сме-си 28 мл хлорокиси фосфора и 7,0 г полифосфорной кислоты в течение .3 ч при 100°С. Реакционную смесь разлагают 100 мл этилового спирта при 70, - . Затем смесь охлаждают и выделившуюся в осадок солянокислую соль отфильтровывают, промывают этиловым спиртом, сушат и перекристаллйзойывают из указанного раствор1ителя.

Полученные соединения и их физические характеристики представлены в табл. 3.

Пример 36. 15,6 г 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана и 10,8г 2-амино-6-метилпиридина перемешивают, в течение 3 ч на водяной бане в смеси, содержащей 28 мл хлорокиси фосфора и 7,0 г полифосфорной кислоты. Затем реакционную смесь охлаждают и при охлаждении снаружи осторожно производят разложение 50 мл воды, после чего смесь нейтрализуют посредством прибавления раствора гидроокиси натрия с концентрацией 10 вес./об.%. Выделившийся в осадок маслообразный продукт закристаллизовываётся при растирании. Полученный кристгшлический продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристеиллизовывсиот, из этилового спирта. В результате получают 17 г (85%) 2,3-диметилен-б-метил-4-оксо-4Н-пиридо{1,2-О ) пиримидина, который имеет т. пл. ISO-iei C. Полученный продукт не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером

21.; .

П р И м е р 37. 0,02 моля гидрохлорида 2-аш1Нбпйридина нагревают в течение 16 ч в 50 мл пиридина с

0,03 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Затем, от реакционней смеси отгоняют растворитель и не вступивший в реакцию 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентан при пониженном давлении и полученный остаток кристаллизуют из смеси этилового спирта и диэтилового эфира. В результате получают 2,15 г (48%) гидрохлорида 2,3-Триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2пиримидина. Полученный продукт имеет т. пл. 222-224°С.и не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 22.

П р и м е р 38. Способ осуществляют по аналогии, с описанным в примере 37, однако, вместо гидрохлорида 2-аминопиридина применяют гидробромид-2-аминопиридина, причем после проведения реакции в течение 8 ч получают 3,3 г (62%) гидробромида 2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидина. После перекристаллизации из этилового спирта продукт имеет т. пл. 275-277°С;

Вычислено,%: С 49,46, Н 4,15, N 10,49, Вг 29,91.

СцНцМ ВгО.

Найдено,%: С 49,80, Н 4,37, N 10,62, Вг 29,85.

Из бромистоводородной соли с помощью обычного способа выделяют в свободном состоянии основание, которое перекристаллизовывсиот из этилового спирта. В результате получают 2,3-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-01 ) пиримидин, который не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 1.

П р и м е р 39. Способ осуществля по аналогии с описанным в примере 37 однако, вместо гидрохлорида 2-аминйпиридина применяют гидройодид 2-аминопиридина. После проведения реакции в течение 6 ч получают 4,74 г (76%) гидройодида 2,3-триметилен-4оксо-4 Н-пиридо(1,2-а )пиримидина, который после перекристаллизации из этилового спирта имеет т, пл. 212-214°С.

Вычислено,%: С 42,06, Н 3,53, N 8,92, 3 40,40.

CjjHiiNglO.

Найдено,%: С 41,85, Н 3,60, N 9,09,3 40,21.

Пример 40. 2,0 г 2,3-триметилен-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )пиримидина растворяют в 25 м ацетона и приготовленный раствор совместно с 7,1 г йодистого метила помещают в тугоплавкую ампулу. Заплаленную ампулу выдерживают в течение 10 ч при . После охлаждения и Вскрытия ампулы ее содержимое упаривают до 15 мл. Смесь выдерживают в .Течение ночи и зыделившийся в осадок кристаллический продукт затем отфильтровывают и обрабатывают небольшим количеством ацетона. В результате получают 2,15 г (67%) окр шенного в желтый цвет йодида 1,6-диметил-2,3-триметилен-4-;;.оксо-4 Н-пиридо (1, 2-а ) пиримидина ,, который после перекристаллизации из этилово го спирта имеет т. пл.. 228-230°С. Вычислено,%: С 45,63, Н 4,42. ,5N2 OD . Найдено, %: С 45,62, Н 4,43. Пример41. 4,0г 2,з-триметилен-6-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )пиримидина растворяют в 50 мл ацетона и смесь, полученную после добавления 2,52 г диметилсульфата, нагревают в течение 16 ч при температуре кипения. Затем объем реакционной смеси уменьшгиот посредством упаривания приблизительно наполовину. При охлаждении происходит вьщеление в осадок кристаллического продукта. Полученный кристаллический продукт отфильтровы вают и промывают ацетоном. В резуль тате получают 4,96 (76%) метилсульф та 1,6-диметил-2,З-триметилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )пиримидиния, ко торый после перекристаллизации из смеси этилового спирта и диэтилового эфира имеет т. пл. 148-150с. Вычислено,%: С 51,52, Н 5,56, N 8,58. Найдено,%: С 51,98, Н 5,58, N 8,53. Пример 42. 15,6 г 2-этоксикарбонил-1-оксоциклопентана и 11,1 2-амино-З-оксипиридина вводят во взаимодействие по аналогии с описан ным в примере 36, в результате чего получают 10,2 г 2-3-триметилен-9-ок си-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )пиримиди в форме кристаллического вещества, которое имеет т. пл. 152-15бс. Пос ле перекристаллизации из 70%-ного этилового спирта продукт не даетде прессии температуры плавления при его смешении с продуктом, соответс вукяцим примеру 6. П р и м е р 43. Гидрохлорид 2-ам нo-4-мeтилпиpиди Гa в соответствии с описанным в -примере 37 вводят во взаимодействие с 2-этоксикарбонил-1 -оксоциклопентаном, в результате чего получают 2,08 г (44%) гидрохлорида 2,3-триметилен-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )-пиримидина, который имеет т. пл. 200-205 С, причем продукт не дает депрессии те пературы плавления при его смешении продуктом, полученным в примере 24. Пример 44.0,02 моля 2-эток сикарбонил-1-оксоциклогексана вводя во взаимодействие с 0,02 моля 2-ами ноникотиновой кислоты по аналогии с описанным в примерах 1 - 20. В резу тате получают 2,З-тетраметилен-9-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)-пири,мидин с выходом 46%. После переКристаллизацйи из этилового спирта.продукт имеет т. пл. 202-204°С. Вычислено,: С 63,52, Н 4,95, , . Найдено,%: С , Н 4,95. , П р и м е р 45. По аналогии с примерами 1-20 0,02 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана вводят во взаимодействие с 0,02 моля 2-амино-З-этоксикарбонилпиридина. в результате с выходом 63% получают 2,3-тетраметилен-9-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а }-пиримидин. Послеперекристаллизации из этилового спирта т. пл. продукта составляет 143-1,44с. Вычислено,%: С 66,16, Н 5,92. CijHi NgO. Найдено,%: С 66,20, Н 5,87. Пример 4g. 1 г полученного в соответствии с пр;1мерсж 45 2,3-тетраметилен-9-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а )- пиримидина нагревают в течение 3 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником в 20 мл этилового спирта, содержащего 20 вес./об.% соляной кислоты. Затем раствор упаривают, в результате чего получают окрашенное в желтый цвет кристаллическое вещество, которое растворяют в 25 мл воды. Шолученный раствор нейтрализуют насыщенным раствором углекислого натрия. В результате получают 2,3-тетраметилен-9-этоксикарбонил-1-оксо-4Н-пиридо(1,2- ст) пиримидин (0,92 г, 82%). Продукт, полученный после перекристаллизации из этилового спирта, имеет т. пл. 144-145 с. Полученный продукт не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в примере 45. Пример47. 0,02 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана вводят во взаимодействие по аналогии с описанным в примерах 1-20 с 0,02 моля амида 6-аминоникотиновой кислоты. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-карбамоил-4-оксо-4Н-пиридо(1, 2-а )-пиримидин с выходом 41%. После перекристаллизации из этилового спирта т. пл. продукта составляет 313-315С. Вычислено,%: С64,18, Н5,39, N 17,28. 13 13 3 2 Найдено,%: С 64,22, Н 5,61. П р и м е р 48. По аналогии,, с писанным в примерах 1-20 0,02 моля . 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана подят во взаимодействие с О,02.моля 2-амино-5-этоксикарбонилпиридина. В результате получают 2,3-тетраметиен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пирио(1,2-а ) пиримидин. Выход проукта составляет 67%, После переристаллизации из диэтилового эфира родукт имеет т. пл. 100-1Q2°C. Вычислено,%: С 66,16, Н 5,92.

CijHi MgO.

Найдено,: С 66,20, Н. .

Пример 49. По аналогии С опианным в примере 36 0,02 моля 2-этокикарбонил-1-оксоциклогёксана вводят о взаимодействие с 0,02 моля 6-аминоникотиновой кислоты. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-кар6окси-4-окср-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин. Выход 44%. После перекристаллизации из этилового спирта проукт имеет т. пл. 256-258с,

Вычислено,%: С 63,92, Н 4,95.

э.

Найдено,%: С 63,84, Н 5,00,

Пример 50. 0,02 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана и 0,02 моля б-аминоникотиновой кислоты перемешивают в течение 2ч при в смеси 10 мл хлороокиси фосфата и 2 г полифосфорной кислоты. Затем реакционную смесь разлагают при ТО-вО С 20 мл этилового спирта. Раствор при охлаждении льдом нейтрализуют раствором гидроокиси натрия с концентрацией 10 вес./об.%. Этиловый спирт удаляют посредством отгонки, остаток экстрагируют хлороформом (4x25 мл). Объединенные экстракты сушат и затем упаривают. Остаток растирают с диэтиловым эфиром, 6 результате чего продукт закристаллизовывается. Получают 2,3тетраметилен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-гпиридо( 1 ,2-о ) пиримидин. Выход 40%. После перекристаллизации из диэтилойого эфира получают продукт с т пл. 10 -102с, который йе дает депрессии температуры плавления с продуктом, полученным в примере 48.

Пример 51. По аналогии с описанным в примере 51 0,02 моля 2-этоксикарбонил-1-оксоциклогексана вводят

во взаимодействие с 0,02 моля 2-амино-5-этоксикарбонилпиридина. В результате получают 2,З-тетраметилен-7-этоксИкарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин. Выход 49%. После перекристал, лизации из диэтилового эфира т. пл, П1эодукта составляет 100-102с, причем продукт не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктами, соответствукядими прймеL рам 48 и 50.

и : .

П р им ер 52. Полученный в соот-.ветствии с примером 50 2,3-тетрс№1етилен-7-карбокси-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин этерифицируют

5 этиловым спиртсил по аналогии с описанным в примере 81. В результате получают 2,3-тетраметилен-7-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2 - о ) пиримидин. Выход 91%, Т. пл. после

0 перекристаллизации из эфира 101102 С. Продукт не дает депрессии температуры плавления с продуктами, полученными в примерах 48, 50 или 51.

Приме р 53. 2,82 г (0,02 моля) .2-оксоциклогексан-1-карбоксиамида и 1,88 г (0,02 моля) 2-аминопиридина нагревают 1,5 ч при перемешивании в 20 мл полифосфорной кислоты на водяной бане. Реакционную смесь вылива- . ют в 20 мл воды и производят нейтрализацию раствором гидроокиси натрия с концентрацией 10 вес.%. Образовавшийся кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой. В результате получают 2,6 г (46%) 2,3-тетраме;тилен-4-оксо-4Н-пиридо( 1 ,2-а) пиримидина, который перекристаллизрвывают из диизопропилозого эфира.

0 Т. пл. . Продукт не дает депрессии температуры плавления при его смешении с продуктом, полученным в соответствии с примером 12.

dp

Iи

о (НО)

ц an

S « S

-н а с о

п m о г

SRI

иSо

Xи .

I

ооX о а:

иоо R 1в

СПа I

X Н X

I(вто

(NXI

л r

n

00

in

T-(

л

T

W3

VO

ts

n

тЧ

H Формула изобретения 1. Способ получения 2,3-полимет лен-4-оксо-4Н-пяридо(1 ,2 -q ) пиримидинов общей формулы I Би Bit BS BZ , «t-Ь I I (нг). где R - водород, галоген, C алкил, окси, нитро, кар си, С - Сд- алкоксикар бонил или карбамоил, R - водород или С - С. - ал Rg - водород или Cj - ал Rj - водород, R - водород или C - ал RC и R -водород, или Rg и , Я и R образуют связь, m 1,2,3 или 4, при условии, ч в том случае, когда w 1 и в поло жениях 2,3,6,7,8,9 и 1,10 имеется двойна.я связь и RI к 2 водород то R не означает 9-окси или 9-мети группой, или в том случае, когда tn 2 и R - водород, то по меньшей мере один из символов R и Rj. не , означает водород, или их четвертич ных солей, отли чающий с я тем, что производное 2-аминопиридина общей формулы II -Ti где R и RI имеют указанные значе или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию с оксосо нением .общей формулы III (щ)„ (т}. где R и Л1 имеют указанные значения, R - алкоксикарбонильный остаток содержащий 1-4 атома углербда в алкильной части, или карбоксильный, карбоксамидный или нитрильный остаток, с последующим выделением целевого продукта или с последующей этерификацией полученного продукта для получения соединения формулы 1, где R - алкоксикарбонильная группа, и выделением целевого проду кта в виде основания или .четвертичной соли. . 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии полифосфорной кислоты. 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и-чающийся тем, что процесс проводят В присутствии хлорокиси фосфора. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии третичного амина. 5.Способ по п. 4, отлич ающи и с я тем, что в качестве третичного амина используют пиридин, пиколин, хинолин, лутидин или лепидин. .. 6.Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что процесс проводят при 20-250°С. 7.Способ по пп. 1-5, отличающийся тем, что для получения четвертичной соли используют алкилгалогенид или диалкилсульфат. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Bowden Ко Brown Т.Н. The Reaction of 2-Amiпору гidine with Some /6-Keto - esters in the Presence of PoJyposphoriс Acid Ethye Ester - J. Chem. Soc. C, 1971, p. 2163. 2,Aminal aud Clinical Pharmccologic Technigues in Drug Evaluation, Year Book Publ . Chicago, 1967, т. 2, p. 305-321.