Способ получения ацилпроизводных геллебригенина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07J17/00 A61K31/585 

Предлагается способ получения новых соединений класса буфадиенолидов, конкретно ацилпроизводных геллебригенина общей формулы где RI - СНО- или СН2ОН-группы; R - алкенйльная группа ,, циклоалкильная группа алкильиая группа Cj-C, которая может быть замещена карбалкоксигруппой Cj.-C5 или карбоксигруппой, алкоксиалкильная группа замещенная карбоксигруппой фенильная группа или фениль ная группа, замещенная нитро- или карбоксильной группой, или их солей, обладающих ценными фармакологическими -свойствами. Известен моноацетат геллебригенина формулы , ™ . ° t проявляющий фармакологическую активность 1 . Использование известной реакции взаимодействия спиртов с хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот 2 позволяет получать новые ацилпроизводные геллебригенина общей формулы 1. Цель изобретения - расширение ассортимента стероидных соединений, обладающих фармакологической активностью. Предлагаемый способ заключается в том, что геллебригенин общей формулыСНзEirN-г-чГу.о

где Rj имеет указанные значения;

Z - гидроксильная группа илиато

галоида,

подвергают взаимодействию с хяорангидридом или ангидридом кислоты общей формулы

R-COOH , . (3)

где R имеет указанные значения, и по мере надобности в полученных соединениях общей формулы 1, где RJ - формильная группа, последнюю восстанавливают до СН ОН-группы, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде соле

Пример 1о Геллебригении-3/Ь-бутират.

2,08 г геллебригенина (0,005 мол растворяют в 20 мл пиридина и добавляют 15 мл ангидрида нормальной масляной кислоты. Смесь оставляют на 60 ч. Добавляют 300 мл диэтилового эфира. При стоянии в холодильнике спустя ночь осаждаются кристаллы, которые отсасывают, промывают эфиром и сушат. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола. Получают 1,2 г белых иголочек, т.пл. 212°С.

Пример 2. Геллебригенин-Зр-изобуткрат. 2,08 г (0,005 моль) геллебригенина растворяют в 20 мл пиридина и добавляют 10 мл ангидрида изомасляной кислоты. Спустя 24 ч добавляют 400 мл диэтилового эфира и оставляют на ночь в холодильнике для кристаллизации. С помощью хроматографии на колонне вещество очищают на силикагеле и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, т.пл. 250°С, выход 1,5 г.

П р и м е р 3. З а-Сложный эфир изовалериановой кислоты геллебригенина.

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина в 20 мл пиридина вместе с 10 мл

ангидрида чзовалериановой кислоты в течение 1 ч нагревают до кипения. После .охлаждения добавляют 4ЮО мл диэтилового эфира. При помещении в холодильник выкристаллизовывается целевой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонне и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, т.пл. 196-199°С, выход 1,5г.

Пример 4. эр-(3,3-Сложный эфиЕ диметилакрилоБой кислоты) геллебригенина.

Под струей азота суспендируют 20 г геллебригенина (0,048 моль) в 400 мл сухого дихлорметана. Добавляют 20 мл (20 г, 0,148 моль) свежего дистиллированного хлорангидрида диметилакриловой кислоты и нагреваю при перемешивании в течение 1,5 ч с обратньзм холодильником, при этом следует обратить внимание на исключение влажности. Геллебригени растворяется. Проводят охлаждение и для разрушения избытка хлорангидрида кислоты добавляют 20 мл абсолютного метанола. Происходит образование соляной кислоты, для полного разрушения остатков хлорангидрида кислоты проводят дальнейшее кипячение в течение 30 мин с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь в

делительной воронке встряхивают со

100 мл воды, затем три раза с насыщенным раствором NaHCO;} (по 100 мл) и еще один раз со 100 мл воды. Раствор дихлорметана просушивают с помощью безводного сульфата натрия и сгущают в вакууме. К образовавшемуся желтому маслу добавляют 50 мл сухого хлороформа и перемешивают его в 150 мл петролейного эфира (т.кип. 50-70°С), причем осаждается продукт

0 реакции (24,8 г). Дальнейшую очистку производят с помощью хроматографии с силикагелем (Гедуран S 100, 0,0630,200 меш) при 20С.

Сырой продукт помещс1ют в 50 мл

5 хлороформа этанола (38% хлороформа, 2% этанола) и располагают в колонке (длина 132 см, внутренний диаметр 6 см). Вымывание производят такой же смесью растворителей. С помощью окрашенной в коричневый цвет охлаждающей рубашки обеспечивает хорошую светозащиту и поддерживают постоянную температуру 20°С. Скорость пропускания составляет 115 мл/мин. Отдельные компоненты улавливают отдельно.

Основную фракцию сгущают в вакууме почти досуха, затем добавляют 50 мл CHClj и осаждают 1,5 л петролейного эфира (т.кип. 50-70с) , отсасывают

и сушат при 50°С в вакууме, выход 15 г (62,6%), т.пл, 194-19б°С.

Пример 5. Зр-Сложный эфир кротоновой кислоты геллебригенина. 6,8 г Со,О163 моль) геллебригенина кипятят в 210 мп хлороформа и

б мл хлорангидрида кротоновой кислоты в., течение 1 ч с обратным холодильником. Обработку проводят так же, как в примере 4. Продукт реакции

дважды перекристаллизовывают из метанола, выход 0,8 г, т.пл. 202-204с.

Пример 6. Геллебригенин-Зр- (3,3-диметилбутират).

2,8 г 0,0067 моль геллебригенина в 60 мл метиленхлорида вместе с

15 мл 3,3-хлорангидрида диметилмасляной кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем реакционный раствор трижды промывают водой и трижды насыщенным раствором

бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель. К остатку добавляют диэтйловый эфир и оставляют на ночь,, причем кристаллизуется иырой продукт реакции. Из

120 мл метанола осуществляют перекристаллизацию, выход 1,8 г, т.пл. 237°С.

Пример 7. Зр -Сложный эфир каприлрвой кислоты геллебригекина

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина нагревают в 20 мл пиридина и 10 мл ангидрида каприловой кислоты в течение 2 ч с обратным холодильником. Целевой продукт осаждают диметиловым эфиром, хроматографируют на силикагельной колонне и перекристаллизовывают из 50%--ного водного этанола, выход 1,1 г, т.пл. 189-191-с.

Пример 8. 3|5-Сложный эфир декановой кислоты геллебригенина.

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина кипятят в 20 мл пиридина с 10мл ангидрида декановой кислоты в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения продукт дает осадок в результате добавления 500 мл воды осуществляют хроматографию на силикагельной колонне и перекристаллизовывают из 66%-ного водного этанола, выход 1,6 г, т.пл. 188°С.

Пример 9. Геллебригенин-3|3-бензоат.

3 г (0,007 моль) геллебригенина раст:доряют в 25 мл пиридина, добавляют 2,8 г ангидрида бензойной кислоты и кипятят в течение 5 ч с обратным холодильником. После добавления диэтилового эфира осаждается целевой продукт-, который сначала подвергают хроматографии на силикагельной колонне, а затем перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, выход 0,8 г, т.пл. 238240°С.

Пример 10. Геллебригенин- 3(5-полуфталат.

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина соответственно примеру 9 этерифицируют 10 г ангидрида фталевой кислоты в 20 мл пиридина. После хроматографии на силикагеле продукт реакции растворяют в 20 мл горячего этанола и осаждают 250 мл диизопропилового эфира, выход 0,8 г, т.пл. 163-165С.

Пример 11. Геллебригенин-3(5-(3,5-динитробензоат) .

2,08 г (0,005 моль) гелебригенина кипятят в 20 мл пиридина с 5 г 3,5-динитробензоилхлорида в течение 8 ч с обратным холодильником. Продук реакции осаждают водой, хроматографируют на силикагеле, а затем промывают в хлороформе и осаждают петролейным эфиром, выход 0,5 г, т.пл. 172°С.

Пример 12. Геллебригенин-Зр-монометилсебакат.

3 г (0,0072 моль) геллебригенина кипятят в 100 мл метиленхлорида с 3 мл триэтиламина и 3 мл 9-сложного метилового эфира хлорформилнонановой кислоты в течение 7 ч с обрат- .

ным холодильником, причем спустя 3 ч еще раз добавляют по 3 мл триэтиламина и 9-сложного метилового эфира хлорформнлнонановой кислоты. Спустя ночь реакционный раствор фильтруют, три раза промывают водой, сушат над сульфатом магния и отфильтровывают растворитель.

Осадок в течение 2 ч перемешивают с эфиром, причем осаждается 3 г продукта реакции, которые последова0тельно перекристаллизовывают из 30 мл изопропанола и 15 мл метанола, выход 1,8 г, т.пл. 150-152с.

Пример 13. Геллебригенин-3|Ь-полудигликолят.

2 г (0,005 моль) геллебригенина растворяют в 10 мл пиридина и добавляют раствор 5 г ангидрида дигликолевой кислоты в 10 мл пиридина. Раствор оставляют на 24 ч при комнатной тем0пературе. Выкристаллизовывают 2,6 г целевого вещества, которое перекристаллизовывают из 230 мл 80%-ного этанола, выход 1,6 г, т|пл. 239-240-с.

Пример 14. Зр-Сложный эфир циклопропанкарбоновой кислоты геллебригенина.

800 мг геллебригенина суспендируют в 50 мл CHjCEj, добавляют 1 г хлорида циклопропанкарбоновой кис0лоты и кипятят в течение 4 ч с обратным холодильником. Пеоеработку и хроматографию на колонне с целью очистки производят так же, как в примере 4, выход 500 мг, т.пл. 140/240°С.

5

Пример 15. Геллебригенол-Зр-(3,3-диметилакрилат).

1 г (0,002 моль) геллебригенин-3(Ь- (3,3-диметилакрилата) растворяют в 60 мл абсолютного тетрагидро0фурана и обрабатывают 60 мл свежеприготовленного раствора три-трет-бутоксиалюминийгидрида лития в тетрагидрофуране при температуре 20с. После взаимодействия в тече5ние 1 ч обрабатывают 5%-ной уксусной кислотой и многократно экстрагируют хлороформом. Раствор концентрируют и реакционный продукт высаживают, прибавляя петролейный эфир, выход 49,8%, т.пл. 140-142°С.

Пример 16. Эфир 3|5-циклогексанкарбоновой кислоты и геллебригенина.

2. г геллебригенина суспендируют

5 в 100 мл затем прибавляют 4 мл хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты и кипятят 4 ч с дефлегмацией. .

После охлаждения для разложения

0 избытка хлорангидрида кислоты прибавляют 2 мл абсолютного метанола и нагревают еще 30 мин при дефлегмации.

Охлажденную реакционную смесь встряхивают в делительной воронке

5 с 10 мл воцы, затем трижды с насы