Способ получения 4-амино-5-нитро- 6-метиламинопиримидина Советский патент 1980 года по МПК C07D239/30 C07D239/42 

(.54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-5-НИТРО-б1

Изобретение относится к способу получения 4-амино-5-нитро-б-метиламинопиримидина, представляющего интерес как промежуточный продукт для с получения 9-метиладенина и 9-метил-8-азааденина, являющихся потенциальными антиметаболитами.

Известен способ получения 4-амино-)0 -5-нитро-6-метиламинопиримидина последовательным замещением атогЛэв хлора в 4,6-дйхлор-5-нитропиримидине амино и метиламиногруппами, осуществляемый в среде органического растворителя ly

Недостатком этого способа является невысокий суммарный выход целевого продукта, до 50-55% при низкой селективности процесса.20

Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ получения-4-амино-5-нитрр-6-метиламинопиримидина из 4,б-диaминo-5-нитpoпиpимидинa метилированием его 25 большим избытком йодистого метила в автоклаве при 6 ч, с последующей экстракцией этанолом, эфирх и вьщелением соединения из горячей воды обработкой аммиаком. Выход целевого -МЕТИЛАМИНОПИРИМИДИНА

продукта состав.пяет 49% 2.Полученный 4-амино-5-нитро-6-метиламинопиримидин идентифицирован по элементному анализу и температуре плавления (248-250°С).

Недостатками способа являются использование большого избытка дорогостоящего йодистого метила; необходимость применения давления и высокой температуры проведение процесса в течение достаточно длительного времени (6 чj что усложняет аппара-. турное оформление процесса; невысокий выход целевого продукта.

Целью изобретения является упрощение технологии процесса и увеличеГние выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 4-амкно-5-нитро-6-метиламинопирймидина (I) метилированием 4,6-днамино-5-нитропиримидина диметилсульфатом в среде диметилформамида при 110-120 С с последующей экстракцией эфиром и выделением из раствора в горячей воде обработкой аммиаком. Выход достигает 62%.

Процесс может быть следующей схемой

ИН

дмФ

,5.II

WH

JL 0г

HjCK МНцОН

HI

Отличие предложенного способа состоит в том, что в качестве метилирующего реагента используют диметилсульфат в среде диметилформамида, а процесс проводят при 110-120 0.

В данном способе, в отличие от . прототипа, исключается работа под давлением, вместо йодистого метила используется более доступный диметил сульфат, сокращается время реакции с 6 до 2 ч и увеличивается выход целевого продукта с 49% до 62%.

Пример. Смесь 3 г 4,6-диамино-5-нитропиримидина(п1 3 мл диметилсульфата и 20 мл диметилформамида нагревают до 110-120 С 2 ч, после чего охлаждают, выливают в 100 мл эфира и вьщерживают 10-12 ч. Эфир сливают, к кристаллическому осадку добавляют 15 мл абсолютного спирта и фильтруют. Получают 3,2 г (98%) продукта (Ш) с т. пл. 169-171°С, УФспектр в воде Л/VVOKC ) н (fg.&):234 (ii,15), 294-29-8 (3,40), 330 (3,65). Спектр ПМР в с (СН,)зSiOSi (СНз)з (ГМДС) I в качестве внутреннего стандарта d, м.д. : 3,78 (ЗН; NСН), 8,18 (1Н, 2СН), 9,21 (1H,NH), 8,08(2Н, NH-t/ . Затем отфильтрованный продукт (.ffiVB количестве 3,2 г растворяют в 40 мл горячей воды, добавляют аммиака до рН 10, нагревают до кипения, охлаждают, фильтруют и промывают холодной водой, аммиаком. Получают 2 г (62%) продукта(1), с т. пл., 247-249 С. УФ-спектр в воде Л .нм (t-gs) : 340-342 (3,93). Спектр ГЙ4Р

в CFjCOOH с ГМДС в качестве внутреннего стандарта (f, м.д.: 3,28; 3,34 ,(ЗН, NHCHj) дублет; 8,14 (1Н, 2СН); 9,25 (1Н, NH); 9,97(2Н; NH2).

П р и р 2. Аналогично примеру 5 1 из 3 г(0)за 1,5 ч получают 2,8 г (Ш) (87%) с т. пл. 167-170 С, который затем растворяют в 35 мл горячей вода фильтруют горячим от нерастворившегося осадка. К фильтрату добавляют

аммиак до рН 10, нагревают до кипе-/ ния, oxлaждaют вновь фильтруют, промывают аммиаком и холодной водой. Получают продукт (1)с выходом 58% и т. пл. 246-248 С.

Примерз. Аналогично примеру

1 из 9 г (§) с 9 мл диметилсульфата и 60 мл диметилформамида при 110120с в течение Зч получают 955 г W (97%) ст. пл. 169-170С, который затем растворяют в 120 мл горячей

0 воды, добавляют аммиак до рН 10, нагревают до кипения и охлаждают, затем фильтруют, промывают аммиаком и холодной водой. Получают 6,1 г пролукта 1 (62%) с т. пл. 248-249 0.

Формула изобретения

Способ получения 4-амино-5-нитро-6-метиламинопиримидина метилированием 4,6-диамино-5-нитропиримидина при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем,, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса, в качестве метилирующего реагента используют диметилсульфат и процесс проводят в среде диметилформамида при температуре от 110 до 120с.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

I.Daly J.W. Christensen, J.Org. Chem, J956, 21, ТУУТЬе Preparation of Certain G. -. Substituted and 6,УDisubstituted Purines,

2. Brown D.I. Harper I.S. J. Chem. Soc, 1965, Dimroth Rearrangement. A study of Facilitation by Electron withdrawal. Alkylafed otQ alkuliminopyrimidines (прототип).