Способ получения оптически активных антрациклинонов Советский патент 1980 года по МПК C07C50/22 A61K31/122 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ 1, Изобретение относится к способу получения новых оптически активных антрациклинонов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности или в качестве полупродуктов при получении лекарственных средств.. Антрациклиноны, получаемые согласно изобретению, являются оптически Q активными соединениями общих формул I и 1 Кз О ОН ОН (7S : 9S) 15 (П : 9R) где R означает водород-75 R Кг являются одинаковыми и означают водород, метил или хлор, или Ц означает метил или хлор, а Rj- водород, а водород, или Rj- метокси. АНТРАЦИКЛИНОНОВ Известен способ получений антралинонов общей формулы X Кз О ОН R , R, имеют вышеуказанные чения f . Получение соединений общей формулы существляют по следующей реакциой схеме Кз о t.и.1 УРОН AI КР-тгАш Rj ,COCHj l/y-itr Kj OH г/шон 4j 0 оскзОСНз vm j 9 OH .COCHj mputfun OH-- .Недостатком известного способа является то, 4to согласно ему получают аитрациклиионы общей формулы X в рго емической форме, в то ремя как ФИ§юд1ше агликоны являются оптйчески актийнЫми и имеют 7:9-конфигурацию Таким образом, целесообразно при получении лекарственных препаратов йа основе айт|)ацикл1( использовать ойтически активные агликоны 7S J 95-конфигурацией, вместо того чтобы использовать рацематы, а затем вьщелятё оптически активные соедиЙ6МИЯ спомощью сложных И трудоёмких cnocoeoBj, таких как фракциониг рованкой кристаллизации или хроматографии. - Известно, что оптическое разделение спиртов лучше осуществлять IVTeM солеобразования эмифталата с оптй еойи активным основанием. Одна ко, небольшая растворимость антрацикJлинokoв X и их производных в большийствё растворителей делает этот способ практически неосуществимым. Кроме , разделение целесообразно пррвода{ть на с5амой ранней ступени синтеза 4Toteit способ синтеза протекал до оптнческй активного промежуточного ftpoдукт а е желаемой конфигурацией. Первый промежуточный продукт с хиральным центром является производным кетоспйрта IV, однако je(o настоящего време ни неизвестен способ оптического разделениятакого типа.производных 2J. Для получения соединений согласно предлагаемым способом следует прежде всего провести 6|птИческоё разделе ниек тоспирта общей формулы IV. Для этого (-J-1-фенилэтиламин превращают рацемическим 1,4-диметркси-гб-гидрокси-б-ацетилтетралином в пригодном растворителе, например ацетонитриле, в диастереоизомерные основания Шиффа, которые разделяют путем кристаллизации и из которых получают энантиомер-толуолеулнрвкислотв R AtClj pyKfucHOa кислота « (- --,«1 Кз 0 оСНз ()| «a 0 ОСНз i-f/ ные кетоспирты IV путем обработки кислотой. , Согласно известной реакционной схеме для многих ступеней реакции применяют сильно кислые условия, которые способствуют рацемизированию хирального центра черёэ плоский , карбокатион, действительно, если оптичёскИ активное соединение IV обрабатывают, как в известном способе, то полученный антрахинон VI полнрсть.ю свободен от Оптической активности. Целью Предлагаемого изобретения ярляется получение оптически активных антрациклинонрв общих формул Т и 1 . ; :: . , : „ Способ, получгений оптически активных антрацИклиНонов общих формул Т и 1 . ; .- ... - Ra О ОК -Г) де R означает водород; Rg являются одинаковыми и значают врдород, метил или хлор, ли R означает метил или хлор, а ROL и Вт,- йодород, или R, и R,j - водоод, а Rj,- метокси, аключающийся в том , что соответстующее оптически активное соединение бщей формулы II или 11 Ег О ОСНз где RJ , Rn имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфокислоты в среде бензола при температуре кипения растворителя в течение 5ч. Полученный оптически активный кеталь последовательно обрабатывают в среде четыреххлОристого углерода при температуре кипения сначала М-бромсукцинимидом в течение 10 мин, а затем в противотоке ма танолом в течение 5 ч до образования смеси 7(5) и 7(R)-метиловых эфиров, из которых.путем деметилировани б- и 11-положенйях в среде бензола при 40°С в течение 2 чполуча рт смес оптически активных 7(5) и 7(Я)-меток сиантрациклинонов, которую подвергаю последовательной обработке трифторуксусной кислотой и бикарбонатом нат рия для получения смеси соответствую щих 7(5) и 7(к)-оксипроизводных с прследуккдим разделением путем крисТсШлизации или хроматографии на сили кагеле. Исходные соединения II и II- полу чают путем конденсации оптически ак тивного кетоспирта IV с соответствую щим монохлоридом моноэфира фталевой кислоты в присутствии кислоты Льюиса например безводного хлористового алю -миния,. в органическом растворителе, например сероуглероде, дихЛорметане,тетрахлорэтанё,бензоле или нитро;бензоле, с последующей обработкой гидроокисью натрия для получения оптиче ски активной бензрилбензой.- . ной кислоты V, которую подвергают циклизации с жидким фтористым врд(Эродом в соответствующее оптически активное соединение Пили 1|. d: р и м ё р 1. . А, Разделение 1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина. 13,8 г 1,4-диметокси-6-гидрокси-6-ацетилтет алина в 50 мл ацетонитрилйи7,4г (-)-1-фенилэтиламина нагревают в течение 5 мин до . Раствор медленно охлазкдают до комнатной температуры и через 3 ч собирают кристаллический осадок, (б г; т.пл. 190-192 Cjloil -38° (с 1% в СНС.) и растворяют в 50 мл метанола, содержащего 12 мл 2 н.НСК Раствор нагревают 10 мин до , затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформатиловый эфир, причем получают 4,3 г (-)-1,4-диметокси-б-гидрокси-6-ацетилтетралина IV, t .пл. 130-1320С; to-i -50° {с 1% вСНС Ацетонитрильные маточные растворы упаривают в вакууме и остаток поглощают в 50 мл метанола, содержащего 14 мл 2 н.НС. Раствор в течение 10 мин нагревают до 50с, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформатиловый эфир,причем получают 4,8 г (+)-1,4-диметокси-6-гидрокси-б-ацетилтетралина; т.пл. 130-132с; +50°(с 1% в сне Ц). Из маточных растворов получают (4,5 г) рацемического 1 ,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина путем концентрирования и возвращения в цикл. в. 4-Диметокси-7-дезоксидауномццинондимётиловый эфир II (R, Ro Ri-. н). . , . к 5 г (-)-1,4-диметокЬи-б- гидроксй-6-ацетилтетралина в 50 мл дихлорметана добавляют 20 г монохлорида метилфталата и в течение 1 ч медленно при постоянном перемешивании при комнатной температуре добавляют 5 г AlClij,, Суспензию йьщерживают в течение 3 ч при комнатной температуре и затем выпивают йа лед. Раствор экстрагируют хлороформом и экстракты промывают водой и разбаелённым раствором бикарбоната 1натрия. Хлорофор- менные экстракты упаривают в вакууме и масляный остаток поглощают в 100 kn 60%-ного этанола, содержащего В г NaOH. Раствор вьадержйвают 1ч при , затем разбавляют водой и экстрагируют зглороформом. Путем упаривания хлороформенных экстрактов получают 0,бг (-)-,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацётилтетралина; т.пл. 30-132°С1 -50 (с 1% в сне Ц), которые возвращают в цикл. Воднйй раствор подкисляют 2 н.НС1 и экстрагируют хлороформом. Путем упаривания растворителя получают 9 г масдянрго остатка (V; R R. в R И), который растворяют в 20 мл жидкого HF. Через 3 ч HF отгойяют я остаток: йоглощают хлорофорйом.Хлороформенный экстракт промывают водой и 2H.NaOH и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из эфира, причем получают 4,9 г диметилового эфира 4-диметокси-7-дезоксидауномицинона (1Г, R Rj RS н) ; т.пл. 142-144 С; Г. 33°(с 1% в СНС1„). Аналогичнь1м образом, но при применении (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина получают диметиловый эфир 4-деметокси-7-дезокси-9-эпидауномицинона (И; R R-z. - Ra Н); т.пл. 142-144°С; Го З +34°С (с 1% в CHCln,) . В. :4-Деметокси- 7-дезокси-7-метоксйдауномицинон (IX ; 95-конфигуграция; RI

5 г днметилового эфира 4-деметокси-7-дезоксилауномицинона растворенного в 500 мл бензола, содержащего 10 мл этиленгликоля и 0,3 г й-толуолсульфокислоты, выдерживают в течение 5 в аппарате Дина Старка, Раствор охлаждают, добавля ют 0,5 МЛ пиридина и раствор промывают водой. Путем упаривания растворител Я получают остаток, который кристаллизуют из эфира, причем получают 5 г кеталя VII 95-конфигураЦйи; RI RO г И) т.пл. 1751770с; -290(с 1% в CHCln,), который растворяют в 300 мл С С Ц, сбдёржал его 2,5 г N- бромсукцинимида. Раствор в течение 10 мин нагревают с обратным холодильником с пойощью 500-ваттной вольфрамовой лампы. После охлаждения раствор упаривают ввакууме и остаток поглощают в 200 МП метанола и нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником. После упаривания растворителя остаток погл6)а1ают 150 мл диоисайа,сбдержащего 60 ил воды и 20 мл концентрированной НС 1. Раствор выдерживают ночь при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Остаток поглощают в хлороформе , промывают водой и 5%-ным NaHC6 i и вновь упаридают -б вакуумё,, причем получают 4,8. г сырого материала (Vfll , 9S-KOHфигурация) в виде смеси 7{s) и 7(R)-эпимеров. Этот остаток растворяют в 40Q мл бензели. Добавляют 8 г АКЦи сусПёнзий пе ремёшйвают в , течение 2 ч при .. Раствор охЛЙждают добавляют 1050 мл, 3%-нбй щавелевой, кислоты и добавляют хлороформ для полного растворен.ия. Органичёский слой промывают водой и NaHCO j и упаривают до сухого остатка. Остаток хроматографируют на силикагеяе,при элюирОвании с хлороформом собирают 4-деметокси-7-дезокс,и-7-метоксидауномицинон (IX, 95-конфигурация, R К„ Н) В ввдё

смеси 7(S) и 7(Я)-эпимеров, которую применяют в следующей ступени. Чистый 7 (S) -изомер можно получать путём тщательной хроматографии; т.пл. 155157°с; {jsQ +145° (с 0,1% в диоксане). .

Г. 4-Деметоксидауномицинон (I,

R R R,jj Н) .

Смесь 7{S) и 7(R)-3nHMepOB 4-де- . метокси-7-дезокси-7-метоксидауномицинона (IX, 95-конфигурация, R-j Rj. Н) в количестве 1,5 г, полученную как описано в п.В, растворян т в 60 МП трифторуксуснрй кислоты . и ос авдягрт стоять на ночь при комНатной температуре. Раствор упаривают в вакууме, остат.ок поглощают в 150 мгг ацетона и добавляют 60 мл 5%-него NaHCOrij. Раствор оставляют стоять в .течение 30 мин при KOMtiaTНой температуре, затем разбавляют

8

водой и вновь экстрагируют хлороформом. При упаривании растворителя остался дст.аток, который хроматографируют на силикагеле. При элюировании с хлороформом собирают 0,6 г

с 4-деметоксидауномицинона (I, R R..

- R,, ) т.пл. 185-187°С-, +165°(с 0,1% в диоксане) и 0,5 г 4-деметокси-7-эпидауномицинона (Ri Кг Ra н);СыП° -8б(с о,1%

Q в диоксане).

Пример 2.4-Деметоксидауноми цинон (I, Ri Яг Кз Н).

При обработке 4-деметокси-7-эпи./дауномицинона (пример 1,г) с трифторуксусной кислотой, как описано 5 в примере. 1 Т, для деметок.си-7-деэркси-7-метоксидауномицинона,получают 4 -диметоксидауномицинон с 4 8%-ным выходом.

Пример 3. 4-Деметокси-7,90 -бисэпидауномицинон (|, R, Rn Я- Н) ..

При провёдении способа согласно примерам 1, В и 1, Г, однако при применении 4-деметокси-7-дезокси-95 -эпидауномидиньндиметилрвого эфира (пример 1, Б), получают 4-деметокси-7,9-бисэпидауномицинон; т.пл. 1851870с; toQ -1б7°(с .1% в диоксане). , .

пример 4. Дауномицинон (I;

Н, R.2. ОСН,)

R, R3.

Путем конденсации монохлорида монометилового эфира 3-метоксифталёвой кислоты с (-)-,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралином как описано в примере 1,Б, получают диметиловый эфир 7-дёзоксидауномицинона (II, 95- конфигурация, R Ra Н,

RI оено,-; Coi. -37°(с . 1% в.

который обрабатывают в

СНС1,

7(5)-метокси-7-дезоксидауномицинОНдиметиловый эфир, из которого путем обработки с AICT.JJ Ьолучают 7(5)-метокси-7-дезоксидауномицинон, из которого, в свою очередь, путем обработки Стрифторуксусной кислотой, как описано в примере 1, Г, получают дауномицинон (I; R, Roj Н; Rg. OCHg) т.пл. 210-2130С; :Q +175°(,1% , в диоксане).. .

П р и м ё р 5, 7,9-Бисэпидаунолдацинон ( R . RS Н; Rg OCHj).

Реакцию проводят согласно примеру 4, используя (+)-,4-димetoкcи-б-гидpoкcи-б-aцeтилтeтpaлин, получают 7,9-бисэпидауномицинон (Ij R -. Ч rf г OCHj);T.mi. 210-213С} -176° (с 0,1% в диоксане). П р и мер 6. 4-Деметокси-1,4-диметилдауномицинон (I R Н,

Ч Ъ 4 Путем конденсации монохпорида .

монометилового эфира 3,6-димеТил-. фталевой кислоты с (-)-,4-диметокси-6-гидрокси-6-ацетилтетралином, как описано в примерах 1, Б, В и Г, полу.чают 4-деметокси-1,4-диметилдауномицинон (1, R, Н, Rr т.пл. 195-197с; ( +1б2°(,1% в диоксане) .v Пример 7. 4-Деметокси-1,4-диметил-7,9-бисэпидауномицинон (|, Реакцию проводят, согласно примеру .б,используя (+)-1,4-диметокси-б-гидрокси-б-ацетилтетралина, получают 4-деметокси-1,4-димети.л-7,9-бисэпидауномицинон (|, R Н, R, R,, СНо.); т.пл/194-1950С; -160° (с 0,1% в диоксане). Пример 8. 4-Деметокси-1,4-дихлордауномицинон (I , R Н, Ri ,- Clj,) . Путем конденсации монохлорида монометилового эфира 3,6-дихлорфталевой кислоты с (-)-1,4-диметокси-6-гидроксй-б-адетилтетралином, как описано в примерах 1.Б, В и Г, получают 4-метокси-1,4-дихлордауномицинон (I, RV Н, Ri „ Ra ci); т.пл. 160-162°С; 1о. +155( в диоксане),. Пример 9. 4-Деметокси-1,4-дихлор-7,9-бисэпидауномицинон (I, R-j Н, R,2 RO, С1). , , Реакцию проводят согласно примеру 8, однако при применении (+)-1,4-диметокси-6-гидрокси-6-ацетилтетра:лина, получают 4-деметЬкси-1,4-дихлор-7,9-бисэпидауноми1И1Ндн (-), R Н, Rrj. Ro, C1) -153° (с 0,1% в диоксане). Пример 10. 4-Деметокси-2,3-диметилда уномицинон (I, R-, « СНп, R R Н). Путем конденсации моНохлорида монометилового эфира 4,5-диметилфталевой кислоты с {-)-1,4-диметокси-6-гидрокси-6-ацетилтетралином, как описано в примере 1, Б, получают диме тиловый эфир 4-деметокси-2,3-диметил дауномицинона т.пл. 158-160 с; W -400(с 0,1% в CHCl), которы при бромировании и. при обработке с трифторуксусной кислотой, как описано в примерах 1 , В, Г, после хроматографического разделения на силикагеле дает 4-деметокси-2,3-диметиддауно мицинон (I, RI CHiv, Ri-t R-a H)V .т.пл. 208-210°СГ1Ъ З%° +160°С(с 0,1% в CHCIj) и 4-деметокси-7-эпи-2,3-диметилдауномицинон (R. СН .-.fSn .rt/ H);D&i -80 (с 0,1% в СНС1) Пример 11. 4-Деметокси-2,3 -диметил-7,9-бисэпидауномицинон (|, R, CHj, RI R-b Н). Реакцию проводят согласно примеру 10, однако при применении (+)-1,4-диметокси-6-гидрокси-6-ацетилтетралина, получают 4-деметокси-2,3-диметил-7,9-бисэпидауномицинон (1, R, сн„ RJ RJ Н); т.пл. 209-210 с 162(с 0,1% в CHCCj). Пример 12. 4-Деметокси-2,3-дихлордауномицинон (I, R « С1 , R,j R Н). Путем конденсации монохлорида мрнометилового эфира 4,5-дихлорфталевой кислоты с (-)-1,4-диметокси-6-гидрокси-6-ацетилтетралином, как описано в примере 1, Б, получают диметиловый эфир 4-деметокси-2,3-дихлор дауномицинона; т.пл. 1681700с; -28°(с 1% в диоксане), который при бромировании и обработке с трифторуксусной кислотой, как описано в примерах 1, IB и Г, дает 4-дёметок :и-2,3-дихлордауномицинон {I , RI С1 , Во Ra Н), т.пл. 138-140°CV Со9 0,1% в диоксане). Пример 13. 4-Деметокси-2,З-дихлор-7,97бисэпидауномицинон (, R С1 , RU. R-j, - Н). Реакцию проводят согласно примеру 12, однако при применении (+)-1,4-диМетоксц-б-гидрокси-б-ацетил- . тетрапина, получают 4-демето сси-2,З-дихлор-7,9-бисэпидауномицннон (f, RI С1, Ra RS Н); т.пл. 137-139°c;to6j -138°{с 0,1% в диоксане). Формула изобретения Способ получения оптически активных антрациклинонов общих формул Т и ОН ОН где R, означает водород) Rij являются одинаковыми и означают водород,метил или хлор, или RI означает метил или хлор, а К и RJ- водород, или R, и RI водород, а RT, - метокси, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соответствующее оптически активное соединение общих формул II и И Л Лз

11; , . -.- - - - rflft R , Rg и Rrjj имеют вышеуказанны эна 4ения, :

.подвергают взаимодействию с этилёнгдикЬле М в присутствии п-.толуолсульфркйслоты в среде бензола при темпёрйтуре .кипения растворителя в 5ч, полученный оптически айтйвный кёталь последовательно обрабатывают в среде четыреххлористого углерода при температуре кипения сначала N-бромсукцинимидом в течение 10 мин, а затем в противотоке метанолом в течение 5 ч до образования , смеси 7(5) и 7 (ft) метилойых эмиров; из которых путем демётилирования в б- и 11-йоложениях с использованием хлорида алюминия в среде бен-. зсша при 40с в течение 2 ч получа776557

12

ют смесь оптически активны,х 7(5) и 7(R) метоксиантрациклинонов, которую. подвергают последовательной обработке трифтрруксусной кислотой и бикарбонатом натрия для получения смеси соответствующих 7(5) и 7(R) оксипроизводййх с последующим разделением путем кристаллизации или хрёмйтографии на силук&геле.

Йсточ ники инфо рмадии, принятые во внимание при экспертизе

1.Wong С.М, и др. 5ynthetic studfes ofhydronaphthacenfc antlblotlcs, С an ad.: jr.. С hem, 1971, v. 49, № 16, p. 2712.

2.Ellel 5tereochemistry of Carbon Compounds, Me, Craw-Hill, 1962, p.55.