Способ получения оптически активных антрациклинонов Советский патент 1979 года по МПК C07C49/72 

в присутствии кислоты Льюиса в среде сероуглерода, дихлорметана, тетрахлорэтана, бензола или нитробензола, причем после последующей обработки гидроокисью натрия получается оптически активная бензоилбензойная кислота, которая с фтористым водородом или с реактивом метансульфокислота/РгОз циклизуется в соответствующее оптически активное соединение I или 1а.

Принимая во внимание легкое рацемизирование хирального центра кетоспирта, выделение соединений I и 1а в оптически активной форме является неожиданным.

Пример 1.

А. Разделение 1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина.

13,8 г 1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралииа в 50 мл ацетонитрила и 7,4 г (-)-1фенилэтиламина нагревают 5 мин до 80°С. Раствор медленно охлаждают до комнатной температуры и через 3 ч собирают кристаллический осадок (6 г; т. нл. 190-192°С;

9П

-38°, в СНС1з), который растворяют в 50 мл метанола, содержащего 12 мл 2 н. НС1. Раствор в течение 10 мин нагревают до 50°С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформ - этиловый эфир, получая 4,3 г (-)-1,4-диметокси-6-окси-6ацетилтетралина (И); т. пл. 130-132°С;

-50° ( в СНС1з).

Ацетонитрильный маточный раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в 50 мл метанола, содержащего 14 мл 2 н. НС1. Раствор в течение 10 мин нагревают на 50°С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси хлороформ - этиловый эфир, получая 4,8 г (-|-)-1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина; т. пл. 130-132°С; +50° ( в СНСЬ).

Из маточного раствора получают (4,5 г) рацемический 1,4-диметокси - 6 - окси-6-ацетилтетралин и возвращают в цикл.

Б. Диметиловый эфир 4-диметокси-7-дезоксидауномицинона (I; Ri ).

К 5 г (-)-1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина в 50 мл дихлорметана добавляют 20 г монохлорида метилового эфира фталевой кислоты и в течение 1 ч при постоянном перемещивании и комнатной температуре медленно прибавляют 15 г Aids (кислота Льюиса). Суспензию выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем выливают на лед. Раствор экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Хлороформные экстракты упаривают в вакууме и масляный остаток поглощают в

100 мл 60%-ного этанола, содержащего 8 г гидроокиси натрия. Раствор выдерживают 1 ч при 60°С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Путем упаривания хлороформных экстрактов получают 0,6 г (-)-l,4-димeтoкcи-6-oкcи-6-aцeтилтeтpaлинa; т. ил. 130-132°С; -50° ( в CHCls), и возвращают в цикл. Водный раствор подкисляют 2 н. НС1 и экстрагируют хлороформом. После упаривания растворителя получают 9 г масляного остатка, который растворяют в 20 мл жидкого фтористого водорода. Через 3 ч последний упаривают и остаток поглощают хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой и 2 н. гидроокисью натрия и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из эфира, получая 4,9 г диметилового эфира 4-димктокси-7-дезоксидауномицинона (I; Ri R2

, т. нл. 142-144°С; -33°

( в СНС1з).

Пример 2. 4-Метокси-7-дезокси-9-эпидауномицинондиметиловый эфир (1а; Ri H).

При осуществлении способа согласно примеру 1, Б при применении (4-)-1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина получают 4диметокси -7- дезокси-9-эпидауномицинондиметиловый эфир; т. пл. 142-144°С; а о - +34° ( в СНС1з).

Пример 3. Диметиловый эфир (±)-1,4диметокси-7-дезоксидауномицина (I; Ri

.).

К 5 г (+)-1,4-диметокси-6-окси-6-ацетилтетралина в 30 мл ангидрида трифторуксусной кислоты добавляют 10 г монометилового эфира фталевой кислоты и раствор нагревают с обратной флегмой в течение 18 ч. Раствор упаривают в вакууме и остаток поглощают в 100 мл 60%-ного этанола, содержащего 8 г гидроокиси натрия. Раствор выдерживают 1 ч при 60°С, разбавляют водой

и экстрагируют хлороформом, который затем выбрасывают. Водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Путем упаривания растворителя получают остаток, который растворяют в 20 мл жидкого фтористого водорода, через 3 ч последний отгоняют и остаток поглощают хлороформом. Хлороформенные экстракты промывают водой и разбавленной гидроокисью натрия и упаривают в вакууме.

Остаток кристаллизуют из эфира, получая

рацемический диметиловый эфир 4-диметокси-7-дезоксидауномицинона (I; Ri R2

), 1,5 г; т. пл. 184-185°С.

Данный пример показывает, что получениый антрахинон I полностью свободен от оптической активности, так как процесс осуществим с использованием сильнокислых условий для многих реакционных ступеней.

Формула изобретения

Способ получения оптически активных антрациклинонов общих формул

СОСНз

;.-он

ОСНз

OCHjН

в среде сероуглерода, дихлорметана, тетрахлорметана, бензола или нитробензола и в присутствии кислоты Льюиса подвергают взаимодействию с монохлоридом моноэфира фталевой кислоты, общей формулы

Rj

cnci

il

COOR

о оси,

где RI - водород;

Кг и Ra являются одинаковыми и означают водород, метил, метокси, хлор или бром, или

Ra и Кз оба водород и Ri представляет собой метил, метокси, хлор или бром, или

RI и Ra оба означают водород и R2 - метокси,

отличающийся тем, что оптически активный кетоспирт формулы

где Ri, R2 и Ьсз имеют вышеуказанные значения и R4 - метил, этил или замещенный галоидом этил,

с последующей обработкой реакционной смеси гидроокисью натрия и циклизацией полученной оптически активной бензоилбензойной кислоты с помощью фтористого водорода или метансульфокислоты/Р2О5.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Eliel. Stereochemistry of Carbon Compaunds. Megkaw-Hill, 1962, c. 56.