Способ получения литиевых солей 1,4бензодиазепина Советский патент 1979 года по МПК C07D243/26 A61K31/5513 

нйтной температуре, интенсивно перемешивая. Полученный продукт медленно вьтадает из реакционного раствора в виде светло-желтого кристаллического порошка, обладающего слабыми гигроскопическими свойствами. Полученный продукт содержит 1 или 2 моль этанола, который связывается во время кристаллизации. Лишь при сушке и нагреве в высоком вакууме с применение пятиокиси фосфора получают продукт, содержащий лишь микроколичества этанола. Оба продукта имеют терапевтическое действие, так что отщепление спирта не оказывается обязательным. При работе с применением Су - спирта, связывания спирта во время кристаллизации не происходит.

П р и.м е р 1. Дилитиевая соль 7-ХЛОР-2,2-диокси-5-фениЛ-3-карбокси-2,З-дигидро-lH-l,4-бенэодиазепина {CRC 2010).

100 мл 20%-ного раствора.этилата лития (35 ммоль) перемешивают в безводном этаноле в атмосфере азота с помощью магнитной мешалки в колбе, отделенной от атмосферы (СО) посредством 40% КОН в промывной бутыли. В .этот раствор добавляют 1,37 г (4 м,моль) 3-карбЭтокси-5-фенил-7-хлор-2Н-1,4-б.ензодиазепин-2-она, который получен перед этим в аналитически чистом виде путем многократной перекристаллизации из этанола (т.пл. 226-229 С) , Полученная взвесь вскоре становится прозрачной (через 1-2 мин) и одновременно становится темно-красной. Затем приблизительно 10 мин интенсивно перемешивают, происходит кристаллизация, цвет переходит в светло-желтый. Взвесь еще 2 ч перемешивают, затем быстро отфильтровывают на нутче с применением абсолютного этанола (1x10 мл) и безводного эфира (3x10 мл) для последующей промывки. Бесцветный мелкокристаллический продукт сушат в вакууме (0,ОГ мм рТоСТо) ПЯТИОКИСЬЮ

фосфора. Через 24 ч сушки при комнатной температуре получают 1,43 г (91,5%) чистого продукта с т.пл.ЗООЗОб С (с разложением).

Найдено,%: С 55,16; Н 4,49; N 7,47; bi 3,79. CfiN X CaHjOH (390,68)

Вычислено,%: С 55,34; Н 4,38; N 7,17; U 3,55.

Одну пробу еще в течение 5 ч сушат в вакууме при 90с (0,01 мм рт, ст.) PjOg, т.пл. 302-306°С (с разложением) ,

Форма:желто-серые кристаллы.

Найдено,%: С 56,00; Н 3,49; N 8,01; Ui 4,14.

Н, (344,61) .

Вглчислено,%: С 55,77; Н 3,21; N а, 13; Ui 4,02.

ИК-спектр (в бромистом калии) 3400, 3300, 2973, 1680, 1610, 1S60,

1485, 1445, 1335,- 1223, 87, 838 и 695 см- .

ЯМН-спёктр показывает только одну группу ароматических протонов при 6,1-1,1 ч, на 1 млн.

Пример 2. Дилитиевая соль 7-ХЛОР-2,2-ДИОКСИ-5-(2-хлорфенил)-З-карбокси-2,З-дигидро-lH-l,4-бензодиазепина (CRC 2011).

Поступают аналогично примеру 1, однако исходя из З-карбэтокси-7-хлор-5-(2 -хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Получают чистый продукт с т.пл. 292-295с (с разложением). Выход 90%.

Пример 3. Дилитиевая соль 7-нитро-2,2-ДИОКСИ-5-(2-хлорфенил)-З-карбокси-2,З-дигидро-lH-l,4-бензодиазепина (CRC 2012).

Поступают аналогично примеру 1, однако исходя из 3-ка1рбэТокси-5-(2 -хлорфенил)-7-НИТРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она.

Получают чистый пррдукт с т.пл. 298-300°С. Выход 88%.

Пример 4. Дилитиевая соль 7-НИТРО-2,2-диокси-5-фенил-3-карбокси-2,З-дигидро-1,4-бензодиазепина (CRC 2013).

Поступают аналогично примеру 1, однако исходя из З-карбэтокси-5-феНИЛ-7-НИТРО-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она..

Получают чистый продукт с т1пл.305307 С. Выход 85%.

Вышеописанные чистые продукты содержат еще микроколичества этанола (около 0,1 моль), которые можно удалить только при значительном уменьшении выхода.

Формула изобретения Способ получения литиевьдх солей 0 1,4-бензодйазепина общей формулы I

(1)

COOLL

где R - атом водорода, галоида или нитрогруппа;

Н- - атом водорода или галоида, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

(л)

СОрКз

где R и Н имеют приведенные ДJJЯ фор65 мулы I гзначення, л Rj - - ал5т 4

кильный остаток, подвергают взаимодействию с алкоголятом лития.

2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве алкоголята лития используют этилат лития и процесс ведут в безводном этаноле в атмосфере азота. .

3.Способ по п.2, о т л и ч а ющ и и с я тем, что соединение структурной формулы I выкристаллизовывают из реакционной среды с 1 моль этанола

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что соединение структурной формулы Т выкристаллизовывают из реакционной средц с 2 моль этанола .

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР № 567406, кл. С 07 D 243/30, 1973.