ка/кдый из Ri и R представляет 1:,яклогексил. 3-карбоксигруппу можно также активировать путем преобразования в большое число реакционноспособных производных известными методами. Лцилировануе предпочтительно проводят в присутствии высокополярного апротонного растворителя, в качестве которого предпочтительно используют диметилформамид, тетрагидроЛуран, хлороформ. Могут быть использованы такясе и другие инертные растворители. Лродолжительность реакции не имеет решающего значения и зависит от температуры реакции, концентрации pea гентов и их реакционной способности. Характерной особенностью кислотных соединений формулы I является их способность образовывать основные со ли . Кислотные соединения формулы I превращают в основные соли при взаимодействиии с подходящим основанием в водной или .неводной среде. ,Цля получения солей можно применять разные по своей природе основания, вклю чая органические амины, аммиак, гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты .И алкоголяты щелочных металлов, а также гидроокиси, гидриды, алкоголяты и карбонаты щелочноземельных метраллов.. Представителями таких основа ний являются аммиак, такие первичные амины, как пропиламин, бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин паратолуидин, этиламин, октиламин,а также вторичные амины, такие как цик логексиламин, и третичные амины диэтиланилин, N-метиопирролидин и N тяетилморфолин; гидроокись натрия, гид роокись калия,гидроокись аммония,эти лат натрия,метилат калия,гидроокись магния,гидрид кальция и гидроокись бария. Соединение указанной выше формулы I и их фаряладевтически приемлемые соли являются ценными антиаллергическими агентами и представляют особый интерес ввиду их активности при прие ме через рот при испытании в отношет НИИ повышенной чувствительности в результате иммуноглобулина G(3gC) и в отношении повышенной, чувствительно ти в результате иммуноглобулина(3дЕ) Aнтиaллepгичecкиe свойства соеди нений данного изобретения оценивают npi| испытании на пассивную кожную анафилаксию (ПКА) 2. Вн Процедура испытания при реакции ПКА, применяемая для оценки соединений данного изобретения, показывает отличное совпадение между активностью соединения при этом испытании и его пригодностьюдля лечения аллергической астмы. Способность агентов препятствовать реакциям ПКА измеряют на крысах самцах Чарлс Вистар, вессэм 170-210 г. Реагиновую иммунную сыворотку, обогащенную а-нтителами Од, приготовляют способом Петилло и др, з}.Гипериммунную сыворотку, обогащен- ную антителами ЗдЕ.в белке куринного яйца приготовляют по Гранжу и др.4, За 48 ч до введения антигенов в обритую кожу спины нормальной крысы подкожно впрыскивают реагиновую иммунную сыворотку. За 5 ч до введения антигенов также впрыскивают гиперимму.нную сыворотку. Непосредственно перед введением антигенов подкожно впрыскивают 60 мкг дихлоргидрата гистамина и 0,5 мкг серотонинкреатининсульфата для контроля антигистаминного,. антисеротонинового и неспецифического типов блокады. Затем внутривенно вводят соединения изобретения или их соли и немедленно 5 Mr яичного белка и 2,5 мг красителя голубого Иванса в солевом растворе.В случае применения через рот краситель Иванса и яичный белок дают через 5 мин после введения лекарства. Через 30 мин животных удуилают хлороформом, снимают кожу со спины и переворачивают ее для наблюдения.Оценивают каждое место инъекции по диаметру в миллиметрах и интенсивности окраски красителем. Оценки каждого места инъекции суммируют Д.ПЯ каяодой из 5 групп животных и сравнивают с контрольными, обработанными раствором СОЛИ; Разность выражают в процентах блокады, обусловленной примененным соединением. Соединения изобретения испытаны на активность в отношенииаллергии описанным выше способом и полученные активности указаны как степень защиты; интал, динатрийхромогликат,выпускаемый промышленностью, включён для сравнения. Активность соединений, примененных через рот или внутривенно, указана в табл. 1 и 2. Т а .6 л и ц а J.. нно)
Продолжение табл. 1
53
НННСН О100100
48
НИнталн Пример. М-(5-Тетраэолйл)-.4-ОКСО-4Н-ПИРИМИДО 2,1-в бензотиазол-З-карбоксамид.
К раствору 350 мг 1,1-карбонилдиимидазола в 6 мл безводного диметилформамида при 140с по каплям добавляют 500 мг 3-карбокси-4-оксо-4Н-пиримидо 2,1-в бензотиазола в б мл безводного диметилформамида. После нагревания в течение 3 ч дуэбавляют 186 мг 5-аминотетразола и,-нагревание продолжают еще 15 мин. Затем реакционную ..смесь охлаждают и отфильтровывают образовавшийся осадок. После перекристаллизации из диметилФормамида получают 200 мг целевого продукта; т.пл. 330-33Z G. .
Вычислено для С Н S,%; С 6,0 Н 2,3: N31,3.
Найдено,%: С 45,9; Н 2,4; Ы 31,6.
Пример 2. Н-(5-Тетразолил)-8-метил-4-оксо-4Н-пиримидо 2,1-в бензотиазол-3-карбоксимид.
Суспензию 1,2 г З-карбокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиримидо12,1-в7бензоти зола и 827 мг 1,1-карбонилдиимидазола нагревают на паровой бане 15 мин. К прозрачному раствору, на удаляя ег с источника тепла, добавляют 434 мг 5-ги инотетразола и нагревание продол41
100
84
78 90
23 60
85 87
54
78
29
Таблица 2
Через рот
45
59
жают 30 МИН; Реакционную смесь охлаждают и полученный осадок отфильтровывают и промывают небольшим количество вом воды. После сушки получают 1,2 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета; т.пл. .
Вычислено для С2.Н9Мз.Оз5 ,% : .С ,47,7; Н 5,8,- N 30,0. 45 Найдено: С 48,1; Н.3,0; N 28,8.
Пример 3.-N-(5-Тетразолил)-8-метокси-4-оксо-4Н-пиримидо 2,1,в бензотиазол-3-карбоксамид.
к суспензии 829 мг З-карбокси-8-метокси-4-оксо-4н-пиримидо12,1-вЗ бензотиазола добавляют 535 мг 1,1 -карбонилдиимидазола и нагревают на паровой бане при 15 мин. Затем, добавляют 281 мг 5-аминотетразола и нагревают &а,е в течение 20 мин. Смесь охлаждают и твердый осадок, который начал формоваться еще во время нагревания, отфильтровывают, получают 7.50 мг продукта; т.пл. 300°С. После перекристаллизации из диметилформамида получают 590 г чистого продукта; т.пл. .
Шлчислено, для C.HaN, ,%: С 45,5; Н 2,6 N 28,Ь.
Найдено,%: С 45,6; Н 2,7 N 28,4П .р и м е р 4. N - (5-Тетразолил)-8-фтор-4-оксо-4Н-пиримидо 2, зотиазол-З-карбоксамид.
К раствору 1,3 г 3-карбокси 8-фтор-4-оксо-4Н-пиримидо 2,1-вj 5ензотиазола в 50 мл диметилформамида добавляют 892 мг 1Д-карбонилдиимидазола и реакционную смесь нагревают ПРИ температуре паровой бани 15 мин. Не удаляют полученного раствора с па ровой бани, добавляют 463 мг Б-аминотетразоЛа и нагревание продолжают 20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и осажденный продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 1,06 г целевого продукта; т.пл. 300°С,
Вычислено для ,0,2S , % ; С 43,5; Н 1,8; N 29,6.
Найдено,%: С 43,5; Н 2,1; N 29,3.
П р и м е р 5о М-(5-Тетразолил)-8-хлор-4-оксо-4Н-пиримидо Г2,1-в./ бензотиазол-3-карбоксамид.
Проводят реакцию, как описано в примере 4,1,4 г 3-карбокси 8-хлор-4-ОКСО-4Н-ПИРИМИДО f2 ,1-Bj бензотиазола с 892 г 1,1 -карбонилдиимидазола в 60 мл диметилформамида при температуре паровой бани в течение 15 мин После добавления 468 мг Б-аминотетразрла реакционную смесь нагревают еще 30 мин. Полученную суспензию , профильтровывают и получают :L,5r продукта; т.пл. 300°С.
Вычислено для Н ,S Ci ,%; С 41,4; Н 1,7 N 2В, 2 .г
Найдено,%: С 41,7; Н 2,1 N 27,8.
Пример б.N-(5-Тетразолил)-7,8-диметил-4-оксо-4Н-пиримидо 2-1-в}бензотиазол-3 Карбоксамид.
К суспензии 2,0 г 3-карбокси 4 -ОКСО-4Н-ПИРИМИДО 2,1-в бензотиазола в 125 мл диметилформамида добавляют 1,3 г 1,1 -карбонилдиимидазола. Полученный раствор нагревают на паровой бан.е до прекращения вьщеления газов {20 мин).После добавления 5-аминотетразола (680 мг) нагревание продо1скают в течение 1 ч. Полученную суспен- зию охлаждают и отфильтровывают. Получают 1,8 г продукта т,пл. 300°С.
Вычислено для ..0„ , %; С 49,3; Н 3,3 N 28,7.
Найдено,%: С 49,8; Н 3,3; N 28,0 И р и м е р 7, N-(5-Тетразолил)-7,8-диметокси-4-оксо-4Н пиримидо 2 ,A-вJбeнзoтиaзoл-3-кapбoкcaмид.
еу спензию 1,5 г З-карбокси-4-окСО-4Н-ПИРИМИДО 2 ,1-Bjбензотиазола и 892 мг 1Д -карбонилдимидаз о-Ла в 60 мл диметилформамида нагревают на паровой бане 10 мин. После добавления Б-аминотетразола. (468 мг) Hcirревание продолжают 1Ь мин. Полученную суспензию охлаждают и отфильтровывают. Твердый продукт перекристаллизовывают из диметилформамида; получают 970 мг продукта, т. пл.
Вычислено для С Н N , % ; Н.айдено, % : С 45,0; Н 3,1; N 25,6.
П р и м е р 8. N-(5-Тетразолил)-7,8-диэтокси-4-оксо-4Н-пиримидо f2 ,1-в бензотиазол-3-карбоксамид.
Суспензию 1,7 г З-карбокси-4-окСО-4Н-ПИРИМИДО Г2 ,1-в бензотиазола и 892 мг 1,1 -карбонилдиимидазола в 70 мл диметилформамида нагревают на паровой бане 10 мин. К горячей реакционной смеси добавляют 468 мг 5-аминотетразола и нагревают на паровой бане еще 20 мин. После охлаждения суспензию отфильтровывают и отделенный осадок перекристаллизовывают из диметилформамида.
Вычислено для С ,-П 0 ,%; С 47,9; Н 3,8; N 2k,k
Найдено,%: С 48,0; Н 3,8; N 24,5
П р и м е р 9. N-(5-Тетразолил)-4 оксо-4Н-пиримидо 2,1-в}бензотиазол-3-карбоксамид.
Суспенз.ию 360 мг З-карбокси-4-оксо-4Н-пиримидо f2 ,1,Bjбензотиазола в 6 мл тетрагидрофурана обработали эквимолекулярным количеством триэтиламина и смесь охлаждают до -5 С. К этой смеси по каплям добавляют эквимолекулярное количество этилового эфира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивают на холоду 15 мин. Затем в один прием добавляют эквимолекулярное количество 5-аминотетразола и предоставляют реакционной смеси возможность нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи растворитель удаляют в вакууме к остаток обрабатывают водой. Отфильтрованный проду1 т сушат и пе;;-:-экристаллизовывают из диметилФорма;-;кда; зтот продукт бЕлл идентичен продукгу примера 1.
Пример 10. N-(5-Тетразолил)- 1 юксо-4Н пиримидо 2 ,1-в бензотиазол; 3-карбоксамид.
К смеси эквимолекулярных количест 3-:карбокси-4-оксо-4Н-пиримидо 2 , l-sjбензотиазола и 5-аминотетразола, суспендированных в хлороформе, добавляшт эквимолекулярное количество дицик логексилкарбодиимида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Целевой продукт отфильтровывают промывают водой и перекристаллизовывают из диметилформамида. Этот продукт не отличается от продукта примера 1.
Формула изобретения 1,Способ получения N- (5-тетразолил
-4-оксо-4Н-пиримидо12,1-в7бензотиазол-3 карбоксамидов общей формулы | « ..х
к
- 5
Л.
-я
,V
V--H
ч
-тзн
Л
R - представляет водород,алкил содержащий от 1 до 3 атомов углерода, алкокси, со- держащий от 1 до 3 атомов углерода, хлор или Фтор;
,а водород, алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода или.алкокси, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, их основных солей, о т л и ч а и и с и тем, что, 5-аминотетраацилируют соединением формулы II
где R и R имеют ранее указанные
С
значения и где группа #, представ0 . л
ляет активированную карбоксильную труппу, с последующим вьщелением целевого продукта ил и .пере в о дом его в основную соль.
II
ляет хлор, 1-имидазолил, где каждый из R3 и представляет циклогексил.
Источники информации,, принятые во внимание при зкспертизе
S
0
1973, 44, c. 309.
Reakting Substance of Anaphylakis (SRS-A ) in Rats prepared with . Honologous antibody, J.Exptl.Med, 1968, c. 127, 767.
