Способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина Советский патент 1980 года по МПК C07D471/04 A61K31/4188 A61K31/437 A61P1/04 

t

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно, новых производных 4,.5,6,7 тетрагидроимидаэо А,5-с пиридина общей

г)ООМУЛЫ 1

где R , R, и RJ могут иметь значения, указанные для радикалов R , R,j и Rj соединений формулы 1, который заключается в том, что 4,5, 6 , 7-тетрагидроимидазо 14 , 5-с пиридин vTii

где R - алкил с 1-4 атомами углеродaR- - атом водорода или алкил с

1-4 атомами углерода/ RT - алкил с 1-4 атомами углерода.

Эти соединения обладают биологической активностью и эффективны при терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Известен cnodo6 получения производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с1пиридина формулы

(Ч ХХ.

tjLjNJ-NM--R;

г, н%

9.-N

10

N-H

где R, и R имеют указанные значения,

15 подвергают конденсации с соответствующим алкилизоцианатом, алкилизотиоцианатом или замещенной S-метилизотиомочевиной в этаноле, ацетонитриле или диоксанё при кипячении в течение

20 4-12 ч.

Эти соединения обладают биологически активными свойстваг и и эЛФективнн при терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки 1.

25 Цель изобретения - получение новых соединений, расширякицих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается

30 настоящим способом получен-ия сселинений формулы 1, который заключает ся в том, что 5-6ензилоксикарбонил-4,5,6, 7-тетрагидроимидазо 4,.5-с пиридин общей формулы (|

Получение некоторых соединений обпей формулы 1 иллюстрируется примерами .

N-C-0-CHj -f V

где R-имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилирующим средством формулы /Н

где 1Ц имеет указанные значения

X - атом хлора, блока или йода, в двухфазной системе бенЗОЛ-18Н водная гидроокись натрия в присутствии катализатора фазового перехода, такого как бромид тетра-н-бутиламмония,

из полученного при этом 1-алкилированного производного формулы W

N-e-o-cH. ,

Н Т1„

где R и R- имеют указанные значения,

удаляют защитную бензилоксикарбониль группу обработкой раст вором 20%-ной безводной бромистовойородной кислоты в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение

1ч или гидрогенолизом в этанольном растворе при 55-60°С и давлении

2атм в течение 4-5 ч над 10%-ным палладием на угле в качестве катализатора и образующееся производное 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4, 5-с пири|Дина формулы V.

N-H )

N

.

где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с N-апкилизотиоцианатом формулы Vi

RjNCjS,

где К имеет указанные значения, в безводном ацетонитриле.при температуре кипения реакционной массы в течение нескольких час.ов.

Выход соединений формулы 1 составляет 70-75%.

Соединения формулы 1 можно выделить или в виде свободных оснований или в виде кислотно-аддитивных солей.

Пример 1, 1,4-ДИЭТИЛ-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4 , 5-с пиридин.

Гидрохлорид 4-этил-5-бензилоксикарбонил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо f4 , 5-cjпиридина в количестве 5,39 г растворяют в 25 мл воды, растЁор нейтрализуют и экстрагируют с помощью хлороформа. Объединенные экстракты высушивают и упаривают в вакууме, в маслянистый остаток растворяют в 72 мл бензола. К этому раствору при перемешивании добавляют 10,8 мл 18н гидроокиси натрия К полученной смеси при сильном перемешивании последовательно добавляют 0,468 г бромида тетра-н-бутиламмония и 2,18 г этилбромида. Через 4 ч добавляют еще 1,09 г этилбромида. Через 8 ч органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме и хроматографируют на колонке с силикагелем маслянистый остаток, состоящий из 1,4-ДИЭТИЛ-5-карбобензилокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4 ,5-cJ пиридина с Rf 0,54 в системе хлороформ: метанол (9:1) и незначительных количеств 3,4-диэтил-5-карбобензилокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4, 5-с пиридина с ,45 в той же системе, получая при этом в ев виде масла 4,8 г 1,4-диэтил-5-карбобензилокси-4, 5 ,6, 7-тетрагидроимидазо 4,5-с1 пиридина {IV, R R, .

Спектр ЯМР (COCI): l,05d(t, (), l,40c/(t, CHa-C(H2)-N) , 3,8бсЛ(с,, С(Нз)-СН2-М) , 5,19й (S, СООСНз.), 7,36 {S, ароматические 0 и имидазольные протоны).

Это масло (А) растворяюти 57 мл 20%-ной НВг в ледяной уксусной кислоте и оставляют стоять в течение 1 ч при комнатной температуре. За.тем раствор упаривают в вакууме и остаток растворяют в воде, полученный при этом, водный раствор дважды промывают эфиром и выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в 18 мл 2 н гидроокиси натрия, и раствор выпаривают досуха. Остаток обрабатывают хлороформом, отфильтровывают бромид натрия, и фильтрат высушивают и упаривают в вакууме, получая при этом маслянистый остаток. С другой стороны, маслянистый остаток (А) растворяют в этаноле и .в течение 4-5 ч гидрируют при давлении около 2,1 бар и температуре 55-60°С над 10%-ным Pd на угле в качестве катализатора. При упаривании растворителя в виде масла получают 1,4-диэтил-4,5,6,7-тётрагидроимидазо 4,5-с пиридин {V, R -R.j.-CiHs) .

Спектр ЯМР (CDCIj ):1,05 (f (t, 5 СН4-С(Н)-С) , l,38,(t, СНэ-С(На)-N) , l,95(f (S.NH), 3,86d{ су ,c(H5)-CHi-N) 7, (S, имидазолпротон) . Это масло растворяют в 27 мл безводного ацетонитрила и обрабатывают 2,1 т изопропилизотиоцианата, выдерж вают в течение 7 ч в обратном потоке оставляют на ночь стоять при -15 С и наконец, фильтруют, получая при этом 3,88 г 1,4-ДИЭТИЛ-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4 ,5-с1пиридина. Т.гш. 195-19б°С. Спектр ЯМР (DMSO-df,) :0,, СНг-С(Н„)-C-i)) , 1,08(5 {d, изопропил СНа), 1,23 (t, СНз-С(На)-М), 5,52 ( t, ) , 7,44 (S, С-2-Н) . В целях сравнения приводится спектр ЯМР известного 3,4-диэтил-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-т трагидроимидазо 4 , 5-с пиридина . Спектр ЯМР (DMSO-d) : 0,(t, СН ,-С (Н 2.)-C-i)) , 1,10 (d, изопропил СНа), l,30(-(t, CH,,-C(H2J-N) , 6 ,16 (t, C-lt-H) , 7,4 (S, С-2-Н) . Пример 2. 1-метил-4-этил-5(N-изопропилтиокарбамоил)4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4, 5-с пиридин. Действуют так же, как в примере 1 однако вместо бромистого этила используют йодистый -метил, при этом по лучгиот указанное соединение с 76%-ны выходом. Т.пл. 186-187°С. Спектр ЯМР (DMSO-dg) : О , 9 3 с ( t, этил СНЭ|), l,10((d , ИЗОПРОПИЛ CHj) 3,46 (S, ), 5,55( (t, ), 7,396 (S, С-2-Н) . В целях сравнения приводится спект ЯМР известного 3-метил-4-этил-5-(N-изопропилтиокарбамоил) -4, 5 ,6,7-тетр гидроимидазо 4 , 5-с пиридина. Спектр ЯМР (OMSO-dfe): 0,90(1, этил СН,), 1,12 (d, изопропил СН,) 3,506 (S , ), 6,01i(t, C-II-H) 7,aye (S, C-2.-H) . Пример 3. 1-метил-5-{N-изопропилтиокарбамоил) -4,5,6,7-тетрагид роимидазо Г4, 5-с пиридин. Действуют так же, как в примере 1 однако при этом исходят из 4,5,6,7-т рагидроимидазо 4 ,5-с пиридина и йоди того метила и получают указанное соединение с 75%-ным выходом. Т.пл. 19 -20о°С. Спектр ЯМР (сое 1, ) :1,27 ( (d, СН изопропил), 3, (S, CHj-N), 4,55(f (S, C-t-H.) , 7,38(f (S, С-2-Н) . В целях сравнения приводится спектр ЯМР известного З-метил-5-(N-изопропилтиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина. Спектр ЯМР (CDCI) : l,25cf (d, изопропил СН)/ 3, (S, ), 5,00 б (S, C-i-H.j), 7,, С-2-Н) П р и м е р 4. 1-метил-5-(N-метил тиокарбамоил)-4,5,6,7-тетрагидроимид зо И, 5-с пиридин. Действуют так же, как в примере 1 однако при этом исходят из 4,5,6,7гетрагидроимидазо 4,5-с пиридина и йодистого метила и в качестве промежуточного продукта получают 1-метил-4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4 ,5-с пиридин, который затем.подвергают взаимодействию с метилизотиоцианатом с получением указанного соединения, выход 78%. Т.пл. 237-238°С. Спектр ЯМР гидрохлорида (в ОтО): 2,81 (t, С-6-Н,), 3, (S, СН -NH), 3, (S, CHa-N-1). 4,12-(t, С-7-Н.), 4,64(5 (S, .), 8,46(- (S, С-2-Н) . Соединения общей формулы 1 обладают высокой эффективностью при терапии язв желудка и двенадцатиперстной кишки и низкой токсичностью. Активность этих соединени устанавливали на крысах при антиязвенных и антисекреторных опытах. В качестве базовой величины использовали метиламид, известный своей антисекреторной эффективностью и рассматриваемый как одно из самых активных веществ в этой области, 1.Подавление язв у крыс. Для каждой группы используют шесть самцов крыс Sрrague-DawIеу, 100-120 г., голодавших в течение 24 ч. Для иммобилизации используют квадратную гибкую проволочную сетку с мелкими ячейками. После 4 ч иммобилизации крыс умерщвляют, удаляют их желудки и подсчитывают поражения под секционным микроскопом. В табл. 1 приведена сравнительная активность соединений формул 1 и VII | в антиязвенных и антисекреторных опытах, значения в ней приведены как разовая доза fo. Соединения вводят подкожно (Sc) непосредственно перед иммобилизацией или перорально (oS) за один час. 2.Подавление желудочной секреции у крыс. Гастритную антисекреторную эффективность устанавливают для крыс с помощью методики наложения лигатуры на привратник. Для каждой группы используют шесть самцов крыс Sрrague-Daw 1еу (110130 г).В течение 24 ч перед опытом крысам не дают пищи, однако поддерживают запас воды в их организме. В день операции привратник перевязцвают под эфирной анестезией. Через 4 ч после наложения лигатуры крыс умерщвляют, собирают желудочную секрецию и центрифугируют в течение 10 мин при 3500 об/мин, после чего определяют объем за вычетом осадка. Количество свободной соляной кислоты в желудочном соке определяют титрированием 0,01 н гидроокисью натрия при использовании капельного индикатора. В момент наложения лигатуры каждого соединения вводят подкожно. 3.Антихолинэргическая эффективность у крыс.

Учитывая то, что многие антиязвениые средства, как, например, атропин, имеют значительную, однако нежелательную антихолинэргическую эффективность, некоторые производные проверили на их антагонизм к слезотечению, вызванному у крыс соединениями хрома с помощью карбахолина.

Для каждой группы используют 3-5 самцов крыс Sprague-Dawlеу весом 250 г.

В табл. 1 приведены полученные результаты, выраженные как разовая доза

60

Четыре соединения исследовали так1ке на их эффективность по отношению к язвам, вызванным ацетилсалициловой кислотой и цистеамином, далее на мышах установили их токсичность.

4.Подавление желудочных язв у крыс, вызванных ацетилсалициловой кислотой.

Для каждой группы используют шест самцов крыс Sprague-Daw Iеу (200-250г В течение 24 ч перед опытом крысам Не дают пищи, однако поддерживают запас воды в их организме. Ацетилсалциловую кислоту (100 мг/кг), суспендированную в 5%-ном растворе гуммиарабика вводят крысам перорально. Антагонисты вводят тремя дозами перорально за 60 мин и подкожно за 30 мин перед обработкой ацетилсалициловой кислотой.

После умерщвления животных, через 4 ч после введения антагониста, желудки удаляют, слегка раздувают и для фиксации опускают на 10 минут в 1%-ный раствор формалина.

После этого желудки надрезают вдоль большого изгиба и измеряют длину поражений под секционным микроскопом (lOX) с квадратным раствором. Для индекса язв используют сумму длин (мм) поражений на одну крысу. Процентное подавление рассчитывают относительно индекса язв у контрольной группы.

5.Подавление болезненных изменений двенадцатиперстной кишки у крыс, вызванных цистеамином.

Для каждой группы используют шест самцов крыс 5рг ague-Daw 1еу (200-225г

В течение 24 ч перед опытом крысам не дают пищи, однако они имеют свободный доступ к воде. Гидрохлорид

цистеамина (400-мг/кг), растворенный Бфизиологическом растворе поваренно соли, вводят подкожно.

Антагонисты вводят перорально за 60 tma и подкожно за 30 мин до обработки цистеамином. После введения цистеамина животные в течение 1324 ч полностью голодают, затем их умерщвляют с помощью чрезмерной дозы эфира. Желудок и двенадцатиперстную кишку каждой крысы вырезают для определения наличия поражений жел дочного и двенадцатиперстнокишечного тракта. Сумму поверхности (мм) поражений измеряют для каждой крысы под секционным микроскопом (10Х) с квадратным растром и используют затем ка индекс язв. Процентное подавление рассчитывают относительно индекса язв у контрольной группы.

В табл. 2 приведена сравнительная эффективность соединений формул 1 и VII по отношению к язвам, вызванны ацетилсалициловой кислотой и цистеамином и их токсичностью.

Из данных табл. 1 и 2 видно, что соединения формулы 1 имеют более высокую антиязвенную и антисекреторную эффективность, чем базовое соединени

Кроме того, соединения с заместителем 1-алкил (формулы 1) имеют большую эффективность, как в качестве антиязвенных средств, так и в качестве антисекреторных средств, чем соответству1ядие производные 3-алкила Iформулы VII).

Следует также отметить, что антихолинэнергическая эффективность, которая является нежелательной, так как она приводит к неприятным побочным действиям, у производных 1-алкила (формулы 1) по сравнению с производными 3-алкила (формулы VII) менше .

Наконец, сравнение эффективности производных 1-а-71кила и 3-алкила при борьбе с язвами (табл.2), вызванными ацетилсалициловой кислотой и цистеамином, показывают,что производные 1-алкила (формулы 1) однозначно превосходят соответствующие производные 3-алкила (формулы VII).

Производные 1-алкила являются также менее токсичными, чем производные 3-алкила, поэтому терапевтический индекс их значительно лучше.

Таблица 1 Формула изобретения Способ получения производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-0Jпи дина общей формулы 1 где R - алкил с 1-4 атомами угле да, атом водорода или алкил 1-4 атомами углерода, .. алкил,с 1-4 атомами угле этличающиЯся тем, что, с целью получения новых соединений 5-бензилоксикарбонил-4 ,5,6, 7-тетра гидроимидазо f4,5-c пиридин общей формулы 11 N-C-0-CH .. . И где R,J имeeт указанные значения, подвергают взаимодействию с алкили рующим средством формулы 111 где R имеет указанные значения; X - атом хлора, брома или йода в двухфазной системе бензо ла- 18 н водная гидроокись натрия в присутствии катализатора фазового перехода такого как бромид тетра-н-бутиламмония, из полученногопри этом 1-алкилированного производного формулы IV н4-о-си,-/Л где R и R имеют указанные значения удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу обработкой раствором 20%-ной безводной бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре в течение 1 ч или гидрогенолизом в этанольном растворе при 55-60 С и давлении 2 атм в течение 4-5 ч над 10%-ным палладием на угле в качестве катализатора и образующееся производное 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина формулы V где К.и Rq; имеют указанные значения, хтодвергают взаимодействию с N-алкилизотиоцианатом формулы VI RjNCS, где R- имеет указанные значения, в безводном ацетонитриле при температуре кипения реакционной массы в течение нескольких часов. Источники информации принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Бельгии № 850130, кл. С 07 D/A 61 К, 02,05..77.