применение в фармацевтической промышленности. Поставленная цель достигается опи сываемым способом получения производ ных алкилендиамина общей формулы 1 или их кислотно-аддитивных солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы II где R и R2 имеют одно из вышеназванных значений и Z -СН-СН2;-НаЕ, -СН-СН, N / О а Нае - галоген, .подвергают взаимодействию соеди нением общей формулы 7;{Н-((Н2),, RS - - водород, бензил или карбобензокси;и п имеют вышеуказанные зна чения, с последующим или выделением целе вого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли в случае, когда Y - водород, или в слу чае, когда Y - бензил или карбобенокси, полученное соединение подвергают каталитическому гидрогенолизу водородом в среде органического рас ворителя при температуре от комнатной до температуры кипения раствори теля с последующим выделением целев го продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Соединения общей формулы Г имеют асимметрический атом С в боковой ал каноламиновой цепи и поэтому может быть в оптически активных формах. В объеме настоящего изобретения под соединениями общей формулы 1 можно подразумевать возможные стереоизоме ры и оптически активные соединения их смеси, в особенности, рацемат. Для получения кислотно-аддитивны солей с соединениями общей формулы пригодны неорганические и органичес кие кислоты. Пригодными КИСЛОТс1МИ Являются, например, хлористый водород, бромистый водород, нафталиндисульфоновая кислота (1,5), фосфорна азотная, серная, .щавелевая, молочна винная, уксусная, салициловая, бензойная, муравьиная, пропионовая, пи валиновая, диэтилуксусная, малонова янтарная, пимелиновая, фумаровая, м леиновая, яблочная, сульфаминовая, фенилпропионовая, глюконовая, аскор биновая изоникотиновая, метансульфо ноЬая, п-тоЛуолсульфоновая, лимонна и адипиновая кислоты. Кислотно-адди -гивные соли можно получить, как обычно, соединением компонентов, целесообразно в подходящем разбавителе или диспергаторе. Реакцию соединений общих формул II и III проводят в пригодном растворителе или диспергаторе, в котором реакционные компоненты растворяются или суспендируются. Такие растворители или диспергаторы выбраны из группы вода, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, ксилол; кетоны, например ацетон, метилэтилкетон; галогенированные углеводороды, например хлороформ, тетрахлорметан, хлорбензол, метиленхлорид, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан; сульфоксиды, как, например, диметилсульфоксид трет-кислотные амиды, например диметилформамид, и М-метйлпирролидон. в качестве растворителя, в частности, используют полярные растворители, например спирты. Подходящие спирты представляют собой, например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д. Спирты, имеющие 1-4 атома углерода предпочитают. Реакцию проводят при температурах от до температуры дефлегмации используемого растворителя или диспергатора. Реакция часто протекает при температурах от 60 до 100°С. Может быть целесообразным использовать исходные соединения общей формулы II в молярном избытке, 10-кратном или, возможно, больше. При реакции соединений общих формул II и Ml при условии, что в общей формуле III Y означает бензилили карбобензоксиостаток, сначала получают соединения общей la ,-CH-CH -N-(CH,),-NH-il 4 (la) R,T он Y О где Y обозначают бензил или карбобензокси.,Перевод соединений общей формулы 1а или их гидрогалогенидов в соединениях общей формулы I происходят отщеплением остатка Y по известным приемам. При этом растворяют или суспендируют соединение общей формулы 1а или их гидрогалогенид в пригодном растворителе, например, таком как алканол, простой эфир или углеводород, например, такой как этанол, диоксан, толуол, ксилол и т.д., и целесообразно обрабатывают водородом в присутствии пригодного катализатора, например, такого как палладий/уголь,, при температурах от комнатной температуры () до температуры дефлегмации используемого растворителя. После отсасывания катализатора можно выделить соединение общей формулы I. Пример 1. 4,5 г 2-н-бутоксифенилглицидового эфира вместе с 5,8 г
N-6eH3HJi-N- D. , З-диметил-2 , 4-диоксо пиримидил (6)J этилендиамина в.150 мл этанола нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Остается смолистый остаток, который растворяют в 150 мл диоксана без дальнейшей очистки с последующим гидрированием с Hj в присутствии Pd/C в течение 10 ч при 20°С. Затем отсасывают, фильтрат концентрируют и ос-таток Один раз перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают N- З- (о-бутоксифенокси)-2-оксипропил -N - l,З-диметил-2,4-диоксопиримидйл-(6) -этилендиамин; т.пл. 129°С.
Найдено, %: С 59,8; Н 7,7; N 13,1. (C2 H32N40.
Вычислено,.%: С 60,0; Н 7,6; N 13,3.
Выход 74% от теоретического.
Используемый в качестве исходного продукта М-бензил-М ,3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6) -этилендиамин можно получить путем взаимодействия 1, З-диметил-6-хлорпиримидиНдиона (2,4) с N-бензилэтилендиамином в кипящем толуоле, причем N-бензил-N - 1, З-диметил-2 , 4-диоксопиримидил (б)-этилендиамин выделяется в виде гидрохлорида (т.пл. с разложением) . Из гидрохлорида можно получить при помощи водного содового раствора свободное основание; т.пл. 112°С.
Пример 2.4,5 г 2-п-бутоксифенилглицидового эфира вместе с 6,7 г N-кapбoбeнзoкcи-N- 1,З-диметил-2 , 4-диоксопиримидил (6 ) -этилендиамина в 150 мл этанола нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Остается смолистый остаток, растворяют в 150 мл диоксана без . дальнейшей очистки с последующим гидрирбванием с Н2 в присутствии Pd/C в течение 10 часов при 20°С. Затем отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизоБывают из толуола. Таким образом получают N- З-(o-бyтoкcифeнoкcи)-2-oкcипpoпил -N - l, З-диметил-2 ,4-диоксопиримидил (б )-этилендиамин; т. пл. 129°С.
Найдено, %: С 59,7; Н 7,7/ N 13,2.
C2-I H32N405Вычислено,%: С 60,0; Н 7,6;N 13,3.
Выход 75% от теоретического.
Пример 3. 4,5г 2-п-бутоксифенилглицидового эфира вместе с 5.8 г М-бензил-Ы-|1-3-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)3-этилендиамина в 150 МП этанола нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником. Затем охлаждаю т и раствор концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток растворяют в 150 мл метанола с последукндим гидрированием с 50 ах Н .в присутствии никеля Ренея в течение 5 ч при . Затем отсасывают, филЪт
рат концентрируют и остаток один раз перекристиллизовывают из толуола. Таким образом получают (о-бутоксифeнoкcи)-2-oкcипpoпилJ-N- р,З-диметил-2 ,4-диоксопиримидил(б)-этилендиамин; т.пл. 129°С.
Найдено,%: С 59,8; Н 7,5/ N 13,2.
05Вычислено,%: С 60,0; Н 7,6; N 13,3.
Выход 71% от теоретического. Если гидрирование осуществляется в одном из нижеприведенных растворигтелей, получают следующие выходы, % от теоретического
Этанол78
Толуол68
Гликолмонометиловый эфир 68 Пример 4.4,2г 2,3-диметоксифенилглицидового эфира вместе с 5,8 г N-бeнзил-N-L1,3-диметил-,4-диоксопиримидил(6 ) этилендиамина в 150 мл этанола нагревают с обратны холодильником в течение 2 ч. Затем охлаждают и раствор концентрируют в вакууме. Оставшийся остаток растворяют в 150 мл метанола с последующим гидрированием с Н2 в присутствии Pd/C в течение 3 ч с обратным холодильником при температуре кипения. После этого отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают (2,3-диметоксифенокси)-2-оксипропил -ы- 1, 3-диметил- 2 , 4 -диоксопиримидил (6 )J-этилендиамин; т. пл. 146°С.
Найдено,%: С 55,8; Н 6,8, N 13,5.
Cl9 23 N4 ОбВычислено, %: С 55,9, Н 6,9;
N 13,7.
Выход 76% от теоретического. Если гидрирование осуществляют
при 70°С в этаноле или при 40-50°С
в толуоле, то получают выходы 73
или 70% от теоретического.
Пример 5. Раствор из 4,5 г 2-п-бутрксифенилглицидового эфира в 100 мл этанола вливают в течение 5 ч равномерно в кипящей с обратным холодильником раствор из 5,7 г , З-димётил-2 , 4-диоксопиримидил (6 )J-этилендиамина в 150 мл этанола и затем еще один час нагревают с обратным холодильником. После этого охлаждают и раствор концентрируют
в вакууме. Оставшийся остаток два раза перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают N- 3-(о-бутоксифенокси)-2-оксипропил -к , З-диметил-2,4-диоксопиримидил (6)3 -этилендиамин; т.пл. 129°С.
Найдено,%: С 59,9; Н 7,6, N 13,4.
С21 H32N4 05
Вычислено,%: С 60,0; Н 7,6j .М 13,3.
Выход 80% от теоретического.
Пример 6.4,5 г 2-п-бутоксфенилглицидового эфира вместе с 15,0, г , З-диметил-2, 4-ДИОКСОПИ-римидил(6)J-этилендиамина в 150 мл этанола нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Оставшийся остаток три раза перекристаллиэовывают по фракциям из толуола.
Таким образом получают (o-бутоксифенокси)-2-оксипропил -N- 1,З-диметил-2,4-диоксопиримидил(6 -этилендиамин, т.пл. 127-128°С.
Найдено,%: С 59,7; Н 7,4; N 13,7
Cgi Hj-iN OffВычислено,%: С 60,0; Н 7,6;
N 13,3.. ,
Выход 61% ОТ теоретического. Хроматографией на колонне можно
вещество настолько очистить, чтобы
т
Ф
,5
в
,с молистый остаток, который растворяют .в 150 мл диоксана с последующим гидрированием с Н, в присутствии Pd/C в течение 10 ч при 20°С. Затем отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток один раз перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают N-13ч- {о-этоксифенокси) -2-оксипропил I,-N - l,З-диметил-2,4-диоксопиримидил(6)1-этилендиамин,- т.пл. 129°С.
Найдено,%: С 58,0; Н 7,0; N 14,3.
q9H28N40.
Вычислено,%: С 58,2; Н 7,1; N 14,3 Выход 78% от теоретического. Есйи вместо диоксана применяют при гидрировании один из нижеследующих растворителей, то вьашеприведенные выходы получают,% от теоретического:
Продолжение таблицы
Продолжение таблицы
Формула изобретения Способ получения производных алкилендиамина - общей формулы I -(Нг-СН-(Н2-Ш-(СНг)„-ш11 Ло R, ( где R и R2 независимо друг от друга означают водород галоген,трифторметил, нитро, гидроксил, фенил, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 3 и 4 атомами углерода, алкинил с 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с числом атомов углерода в кольце 5 или б, циклоалкенил с число атомов углерода в кольце 5 или 6 алкокси с 1-8 атомами углерода, цикло алкокси с числом атомов углерода в кольце 5 или 6, алкенилокси с 3-4 aTOMaiMH углерода, алкинилокси с 3 или 4 атомами углерода, фенэтилокси, бензилокси, алканоил с 1-6 ат мами углерода, алкоксиалкокси с 3-8 атомами углерода, алкоксиалкил с 2-6 атомами углерода, оксиалкокси с 2-6 атомами углерода, остаток -NH-CO-Rg, причем Kg означает морфолино, пиперидино или 1-пирролидинил, алканоиламино с числом атомов углерода до 11 в алканоиловом остатке, уреидо, ураидо в положении 3 монозамещенное циклоалкилом с 5 или 6 атомами углерода, уреидо в положении 3 моно- или дизамещенное алкилом с 1-6 атомами углерода и/или алкенилом с 3 или 4 атомами углерода, R - водород или алкил с 1-4 атомами углерода п - числа 2 или 3, или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы I ,
где R и R2 имеют одно из вышеназванных значений и 2
СН- СН,
-СН-СН-,-НаЕ, / I
или ОН
Hag - галоген,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
О
AI.
чнЧОН2)г, - ш.Ло
где Y - водород, бензил или карбобензокси, R и п имеют вышеу.казанные значения.
с последующим или вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли в случае, когда У - водород, или в случае, когда Y - бензил или карбобензокси, полученное соединение подвергают каталитическому гидрогенолизу водородом в среде органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 378.
