(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ КОМПЛЕКСОВ МАЛОНИЛМОЧЕВИНЫ Взаимодействие, осуществляют обычно сплавлением реагентов с последующей обработкой полученной смеси холодной водой и затем сушкой или путем растворения при умеренно повышен ной температуре соед(инений формул (fi), (Ш) и (ГУ), приведенных выше, в молярном отношении, равном соответственно 1:2:1, в спирте, с последующим охлаждением раствора и осаждение водой с образованием нерастворимого масла. Масло затем промывают в горячей воде и сушат. Сушку предпочтител но проводить в вакууме до постоянног веса. Остаток можно затем порошковать с получением белой пудры. Исходные соединения формулы- (ffl). (IV) могут быть получены путем введ ния группы R/I или группы Rj к незам щеннсяиу атому азота соединения форм лы (П),где R4 идентичны R или Ryи Ra. Это легко осуществляет ся путем взаимодействия производног щелочного металла соединения формул (п) с соединением формулы ил R2-HaE, где На означает атом галог на, .предпочтительно атом хлора или брома, и R.(и .Rg имеют значения, опр деленные выше. Щелочным металлом предпочтительно является натрий . Ре цию можно проводить в органическом растворителе, например толуоле или спирте, или прямым сплавлением и продолжительным нагреванием. N-замещенные и N,N-дизамещенные производные могут быть разделены действием едкой щелочи, например ка тической соды, в которой N-замещенное производное растворимо, а N,Nдизамещенное производное не растворимо. После того, как соединения ра деляют, N,N-дизамещенное производно можно очистить известными методами, например осаждением или перекристал лизацией, когда возможно, из воды и хлороформа или петролейного эфира соответственно. N-замещенное производное легко осаждается действием разбавленной минеральной-кислоты и промывкой разбавленным карбонатом н трия для отделения малонилмочевин, которые не прореагировали. Затем можно проводить перекристаллизацию из соответствующего раст ворителя, например толуола или петролейного эфира. Доказательством образования комп лексов служит изучение спектра абсо ции отдельных молекул, образующих комплекс/ и самого комплекса. Так, относительно комплекса 5 и его со тавляющих: соединение формулы П, г Rgи R означают этил и фенил, показывает характеристический пик при 830-840 см- в инфракрасном спектре и этот пик полностью отсутствует в ИК спектре комплекса. Аналогично, для того же.составляющего пик при 1770 см полностью отсутствует в ИК спектре комплекса. Однако, следует отметить, что этот .пик представлен простой смесью трех, составляющих Составляющее комплекса № 5 формулы 1у, где К,и Rg представляют этил и фенил и R является труппой, где А означает -CHjO-n-бутил и В означает карбамоилокси, дает пик при 1615 см , который полностью исчезает в ИК спектре комплекса. Фармакологические эффекты комплексов могут быть иллюстрированы со ссылкой на более полно изученные из них, комплексы № 5 и 11 в таб.л. 2, где R и R которые идентичны, А означает -СН |0-п-бутил или изопропил .в-(карбамоилоксн и Rj и R, и R, Ry и Rg - (соответственно этил и фенил. Таким образом ядро этих комплексов является ядром фенобарбитала. Опыты на крысах и морских свинках показали, что комплексы обладают значительной модифицированной гипнотической силой и токсичностью по сравнению со свойствами их составляющих. Например, комплексы, за исключением того случая, когда их берут в очень высоких дозах, не приводят к коме, что отличает их от действия фенобарбитала в том, же но несвязанном количестве, так и смеси фенобарбитала и ди- N,N-замещенного составляющего комплекса . Подобно этому, до применения больших доз, мускулатурный тон животного поддерживается во время введения комплекса, в то время как при введении индивидуального N-незамещенного барбитурата наступает полная кома и слабость. Клинические испытания показали, что комплексы обладают большой эффективностью как транквилизаторы при антитреморном использовании, в особенности важно, что сознание пациента не ослабляется и риск привыкания минимальный. Предлагаеьвде комплексы могут вводиться или сами по себе или в композиции . Композиции могут быть в форме таблеток, таблеток с покрытием, капсул, лепешок, ампул для инъекций, pc cтвopoв и т.д. Носителями или инертными наполнителями в таких композициях могут быть, например те, которые известны для таких форм, и могут включать крахмал, лактозу, стеарат магния, тальк, желатин, стерильную, свободную от пирогена воду, или агенты суспендирования, эмульгирования, диспергирования, сгущения и вкуса. Дозировку предпочитают в виде таблеток, капсул или ампул. Каждая дозц-, ровка содержит от 50 до 500 мг активного вещества (предпочтительно от 100 до 300 мг). предлагаемые комплексы получают из их индивидуальных составляющих, и получение некоторых из них приведено ниже. Все соединения, описанные в табл. 1 и 2 были получены способами, описанными ниже. Пример. 5, 5-Диаллкл-N-(п-бутокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевина и 5,5-диаллил-Н,N-ди- (З-п-бутокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевина. 23 г натрий 5,5-диаллилмалонилмочевины и 21 г 1-хлор-З-бутоксипропан-З-ол карбамата смешивают в колбе снабженной мешалкой и обратным холодильником. Смесь нагревают при перемешивании в течение 10 ч при температуре от 100 до ИО-с. а) Полученную смесь экстрагируют водой и толуолом и два слоя разделяют . Слой с толуолом промывают несколько раз 1н NaOH и затем дистиллированкой водой . Полученный раствор сушат над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют и концентрируют до половины первоначального объема. Добавляют эквивалентное количество петролейногр эфира и получают маслян массу 5, 5-диаллил-|Ч , М-ди-(3-п-бутокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевины. Эту масляную массу очищают путем последовател15ного растворения в эфире и хроформе, осаждают соедине ние петролейным эфиром или алифатическим углеводородом, например гепта ном или циклогексаном. Остаточные следы растворителя удаляют упариванием при пониженном давлении и получают 5,5-диаллил-М N-ди(3-п-бутокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевину в виде желтой стекловидной массы . в) 5,5-Диаллил-М-(З-п-бутокси-2- карбамоилоксипропил) малонилмочевину получают из водного экстракта смеси реакционного продукта и щелочных про мывок вышеуказанного толуолового экс ракта. Соединенные экстракты обрабатывают 10%-ным раствором соляной кис лоты до тех пор, пока не закончится выпадение в осадок. Осадок представляет собой пастообразную массу, содер жащую неизмененный исходный материал и MOHO-N-замещенный продукт. Массу растворяют в эфире и экстрагируют несколько раз раствором карбоната нат рия, в котором исходный материал нам ного более растворим. Оставшийся эфирный раствор промывают дистиллированной водой до тех пор, пока он не станет нейтральным и затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют. При добавлении петролейного эфира продукт осаждается в виде пасты, которая со .временем отверждается . Полученный аморфный порошок может быть кристаллизован из спирта или другими известными методами . Температура плавлени) (перекристаллизованного белого порошка 64,1°С. П р и м е р 2. 5-Этил-5-фенил-N - (3-п-бутокси-2-оксипропил) малонилмочевина -и 5-этил-5-)eнил-N , N -ди-(3-п-бутокси-2-оксипропил)малонилмочевина . 25,4 г фенобарбитала натрия и 150 г хлорбутоксипропанола вводят в колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником. Смесь нагревают при перемешивании между 110 и в течение 4 ч. Полученную смесь .охлаждают и полученный хлорид натрия отфильтровывают. Фильтрат отгоняют при пониженном давлении и получают остаток в виде смолистого продукта , имеющего желтоватый цвет. Его растворяют в толуоле и промывают 1н NaOH. Последующие процедуры, аналогичны процедурам, описанным в примере 1. N-монозамещенный продукт, полученный из щелочных экстракций может быть кристаллизован известными способами, например, из смеси хлороформ/петролейный эфир. Конечный продукт представляет собой белый порошок с температурой плавления, равной 93,6°С. Из самого толуолового раствора получают N,N-дизамещенный продукт путем повторных осаждений петролейным эфиром. Продукт представляет собой стекловидную массу. Пример 3. 5-Этил-5-фенил-N-(З-п-пропилокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевина и 5-этил-5фенил-N,N-ди(З-п-пропилокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевина. 25,4 г фенофарбитала натрия и 19,5 г 1-хлор-З-пропилоксипропан-3-ол карбамата смешивают с 30 мл сухого толуола. Смесь нагревают с обратным холодильником, перемешивают в течение 10 ч. Затем добавляют еще 100 мл толуола и смесь экстрагируют несколько раз 1н NaOH. Последующие процедуры аналогичные описанным в примере 1.I 5-Этил-5-фенил-Ы-(3-п-пропилокси-2 -карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают в виде белого порошка с температурой плавления и 5-этил-5-фенил-М,N-ди(3-п-пропил-2-карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают в виде прозрачного желтого стекла (т.пл. 35,) из толуолового раствора путем повторных осаждений петролейным эфиром. .П р и м е р 4. 5, 5-Лиэтил-N - (З-н-бутокси-2-карбамоилоксипропил) ма-, лонилмочевина и 5,5 диэтил-N,N-ди(3-н-бyтoкcи-2-кapбaмoилoкcипpoпил) малонилмочевина. Спиртовой раствор барбитала натрия получают путем давления 2,3 г металического натрия к 100 мл абсолютного этанола и затем добавляют к полученному раствору 18,5 г барбитала при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют 21 г 1-хлор-З-бутоксипропан-З-ол кар бамата и смесь нагревают при хорошем перемешивании с обратным холодильником в течение 36 ч. Смесь охлаждают, хлорид натрия отфильтровывают и спирт упаривают при пониженнем давлении. Остаток представляет собой желтоватую смолянистую массу, которую затем растворяют в эфире и экстрагируют несколько раз 1н. NaOH Последующие процедуры в основном . аналогичны описанным в примере 1. 5,5-Диэтил-Н-(З-н-бутокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевина представляет собой белый порошок с температурой плавления, равной 97,7 5,5-Диэтил-М,N-ди(З-н-бутокси-2карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают повторным осаждением из эфирных растворов с образованием светло-желтого стекла. т.пл, 50,8 С Пример 5 . 5.-Этил-5-(Ьенил-N (3---изопропилокси-2-карбамоилокси.пропил маЛон11Лмочевина и 5-этил-5-Аенил-N,N-ди(З-изопропилокси-2-кар бамоилоксипропил)малонилмочевина. Смешивают 200 г 1 хлор-3-изопропилоксипропан-1-ол карбамата и 254 сухого фенобарбитала натрия . Смесь нагревают на масляной бане при пере мешивании. Температуру .смеси поднимают между 100 и 15Gc и поддерживают в течение 8ч. 500 мл толуола и 250 мл воды добавляют к расплавленной смеси и два слоя разделяют. Толуоловый слой экс рагируют дважды 400 мл 3%-ного раст вора каустической соды. Раствор затем промывают водой до нейтральной РН., 5-ЭТИЛ-5-фенил-N-(3-изопропилок си-2-карбамоилоксипропил)малонилмочевину получают фракционным осаждением раствора каустической соды с и пользованием соляной кислоты. Первы осаждается желаемый продукт и затем смесь фенобарбитала и продукта. Продукт можно перекристаллизовывать из толуола. Продукт содержит Мсшенькие блестящие белые кристаллы т.пл. ., 5-Этил-5-фенил-N,N-ди-(3-изопроп локси-2-карбамоилоксипропил)малонил мочевину выделяют из толуолового раствора путем концентрирования его до половины первоначального объема оставляют стоять- при комнатной тем.пературе. Кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают дважды из спирта . Получают белые кристаллы, т.пл. 147,. li р и м е р 6 . Получение комплек са W 11. Фенобарбитал, 5-этил-5-фeнил-N - (3-изопропилокси-2-карбамоилоксипропил) малонилмочевину и 5-этил-5-фенил-N,N-ди(З-изопропилокси-2-карбамоилоксипропил)малонилмочевину смешивают в растворе в молярном отношении, .равном 1:2:1 соответственно. Смесь затем нагревают до полного плавления и затем сливают на холоднук) воду. Твердые массы разбиваются с образованием порошка, который Лильтруют. Остаток промывают несколько раз водой . Порошок сушат до постоянного веса в вакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора. Порошок имеет температуру плавления 56,бс. П р и м е р 7. Получение комплекса № 7 5,5-Диаллилмалонилмочевину, 5-этил -5-фенил-М-(З-н-бутокси-2-карбамоилоксипропил)малонилмочевину и 5-этил-5-фенил-N,N-ди-(3-н-бутокси-2-карбамоилоксипропил)малонилмочевину в молярном отношении, равном 1:2:1 соответственно, растворяют при нагревании в минимальном количестве этанола. Раствору дают охладиться и добавляют двойной объем воды. Образованную пасту отделяют от жидкости и промывают горячей водой. Смеси дают охладиться и два слоя разделяют. Твер дое вещество затем промывают несколько раз холодной водой . В этот момент масса достаточно тверда для того, чтобы ее можно было сушить до постоянного веса в эксикаторе и пульверизовать . Температура плавления 45,20с. Пример 8. Получение комплекса №5. Фенобарбитал, 5-этил-5-фенил-Н-(3 -н-бyтoкcи-2-кapбaмoилoкcипpoпил)мaлoнилмoчeвинy и 5-этил-5-фенил-М,N-ди(З-н-бутокси-2-карбамоилоксипропил)малонилмочевину смешивают в растворе в молярном отношении, равном 1:2:1 соответственно. Смесь нагревают до полного расплава и затем сливают на холодную воду. Твердые массы разбиваются с образованием порошка, который фильтруют. Остаток промывают несколько раз водой. Порошок сушат до постоянного веса в вакуумном эксикаторе над пентоксидом фосфора. Порошок имеет точку плавления, равную 50,бс. В табл. 1 и 2 значения R относятся к двуслойной хроматографии на силикагеле с использованием соотношения ацетонитрила к бензолу, равного 20-40 частей. В табл. 3 показаны комплексы, полученньае заявителем, которые являются новыми в чистой форме и могут быть получены любым и,з способов, описанных выше. .
nj
Я
s
с;
ID
m
Е-
гч
Я а
К d О Ч
ЕН.
kO (N
Г
из
О 00
kD
п
О
г-1
гН гЧ
Ч(-
Г- ГЛ
i Г
Г-ю
О гН
,н
о
о «н
гН
тН
о
Г-со п
т
о о чгСО
.
о
е
ш
х
tt
0)
о и
гт (в
а
S
с; ю (d
fri
Формула изобретения
алкил C2-Cf, а , оксчкарбамоил, а RJ, R4, Rg, R, R, , алкил ,фенил путем взаимодействия соединений формулы R VN-B о1ш)О° 1)о тч-н« о где имеют вышеуказанное значение, в соотношении 1:2:1 и обработки полученной смеси водой, 2. Способ получения соединений по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют в расплав.е или в среде органического растворителя. . . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Англии № 1193438, кл. С 2 С, опублик. 1970 (прототип).
