Способ получения производных пиримидинтриона Советский патент 1988 года по МПК C07D239/62 A61K31/513 

(21)3723552/23-04

(22)11.04.84

(31)8309813

(32)12.04.83

(33)GB

(46) 07.03.88. Бюл. № 9

(71)Сапос С.А. (СН)

(72)Филипп Гольд-Оберт, Диран Мелкониан (СН), Жиндрих Фахта, Карел Вальтер (без гражданства), Бернард Зигфрид (FR) и Стефан Хугентоблер (СН)

(53) 547.853.3.07(088.8)

(56) Ph. Gold Helo. chim. Acta,

1961, 44, № 13-14, с. 105.

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНТРИОНА

(57) Изобретение касается производных пиримидинтриона, в частности общей ф-лы (I) NH-C(0)-CR,R5-C(0)-NR3-C 0, где R и R, - одинаковы или различны, фенил или С -алкил; R CH CHK-CH OR,; К - NH2-C(0)0-; R - С -алкил, биологически активных веществ, находящих применение в медицине. Для повышения выхода целевого продукта используют реакцию соединений ф-л С1-СН 2-СНКСН -алкил (II) и f5H-CH,-CR,R, 0 (III), взятых в мольном соотношении 1:(0,25- 1,5), причем к этой нагретой до 70 С смеси по каплям добавляют Na-соль производного ф-лы III с последующим нагреванием реакционной массы до 100-110°С. В этом случае выход повьш1ается до 70-80%. 2 табл.

(У)

со оо о о:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных пиримидинтриона - биологически активных соединений, которые находят применение в медицине.

Цель изобретения - повьшение выхода целевого продукта.

Пример 1, Получение фебар- бамата,

58 г 5,5-фенилэтилмалонилмочеви- ны (0,25 моль) смешивают с 209,5 г (1 моль) 1-хлор-З-н-бутоксипропа- нолкарбаматом. Смесь нагревают до 70°С и по каплям добавляют 254 г (1 моль) натрий-5,5-фенилэтилмало- нилмочевину в течение 2 ч при перемешивании или встряхивании с тем, чтобы не происходило никаких внезапных скачков температуры, причем температура реакции не должна превышат 100-110 С. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Полчают резинообразную массу, которая затвердевает при охлаждении.

Затем расплавленную Массу растворяют в смеси воды и толуола (1:1) объемом 600 мл и водный слой сливают. Толуоловый раствор экстрагируют раствором карбоната натрия (5 мас.% три раза по 100 мл. В этих первых трех карбонатных экстрактах получают фенобарбитал натрия.

Затем толуоловый раствор последовательно промывают дополнительно порциями (100 мл) 5%-ного раствора карбоната натрия. Первые пять экстрактов позволяют получить смесь фенобарбитала натрия и фебарбамат натрия, причем выход первого вещества понижается.

Обычно после шести экстракций в толуольном растворе остается только дифербарбамат, однако экстракцию продолжают до тех пор, пока при ЖХВР-анализе небольшой пробы раствора обнаруживается пик фебарбамата

Последние экстракты, содержащие фебарбамат, объединяют и обрабатывают 15%-Hoii соляной кислотой. Получают пастообразный осадок, который может быть промыт водой до тех пор, пока промывные воды не станут нейтральными с рН около 7. Небольшие следы влаги из осадка могут быть удалены путем вакуумной перегонки, а небольшие количества побочных продуктов могут быть удалены путем перекристаллизации из теплого

этанола при 95°. Т. пл. фебарбаматного продукта составляет от 98 до 104°. Выход равен 597, Строение и чистота продукта доказаны с помощью ИК- и ЯМР-спектров.

Для того, чтобы получить фебарбамат путем реакции в растворе, используют точно такие же количества

реагентов, которые растворяют в желаемом растворителе в количестве 60 мас.% смеси. Эту смесь нагревают до температуры чуть ниже, чем т.кип. используемого растворителя.

Полученный выход продукта практически идентичен тому, который получен в реакции путем сплавления реагентов.

Используя методику примера 1, получены соединения формулы (I), в которой и R представляют собой этильную, н-пропильную или фениль- ную группу и X является этильной, пропильной или н-бутильной группой.

0

5

0

5

0

5

Пример 2. Получение барбама- та.

Барбитал (46 г, 0,25 моль) смешивают с 1-хлор-3-н-бутоксипропан-2- -ол-карбаматом (209 г 1 моль). Смесь нагревают до 70°С и безводный бар- битал натрия (206,2 г, 1 моль) добавляют каплями 2 ч при перемешивании. Затем проводят те же операции, что в примере 1.

Пример 3. Получение пентобар- бамата.

Пентобарбитал (56,6 г, 0,25 моля) смешивают с 1-хлор-З-н-бутоксипро- пан-2-ол-карбаматом (209 г, 1 моль). Смесь нагревают до 70°С и безводный Пентобарбитал натрия (248,3 г, моль) добавляют каплями 2 ч при перемешивании. Последующие операции проводят по примеру 1.

П р и м е р 4. Получение изоамил- фебарбамата.

Фенобарбитал (58 г, 0,25 моля) смешивают с 1-хлор-З-изоамилпропан- -2-ол-карбаматом (223 г, 1 моль). Смесь нагревают до 70°С и безводный фенобарбитал натрия добавляют каплями 2 ч при перемешивании. Последующие операции проводят по примеру 1 .

В табл. 1 показан процентный выход барбамата в зависимости от различных количеств кислот в реакционной смеси.

313806114

Таблица 1Формула изобретения

В табл.2 показано наибольшее уве- 20 личение выхода, которого можно достичь путем введения в реакционную смесь надлежащего количества кислоты.

Таблица 2

I

В результате осуществления предлагаемого способа выход целевого продукта повьщ1ается до 70-80% за счет использования смеси малонилмо- чевины и галоидалкоксикарбамата в молярном соотношении 0,25-1,5:1, добавления натриевой соли производного малонилмочевины к предварительно нагретой смеси до 70°С и проведения процесса при 100-110°С.

Способ получения производных пи- римидинтриона общей формулы

О

.N

,R:

п

2

О

где К,и R, одинаковы или различны, фенил или низший С,-С4-алкил;

15 CH2CH(OCONH,,)CH,OR,

где R - С -Су-алкил, путем взаимодействия натриевой соли малонилмочевины с галоидалкоксипро- панолкарбаматом в эквимолярных количествах при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, к смеси производного малонилмочевины общей формулы

Vvo.

2 NH

где R и R указаны, и галоидалкоксикарбамата общей формулы

C1-CH5CH(OCONH,)CH20R

35

где R указан взятыми в молярном соотношении О, 25-1,5:1, нагретую до 7П°С добавляют по каплям и перемешивании натриевую соль указанного производного малонилмочевины и полученную реакционную массу греют при 100-110°С.