хлора, получают действием хлорирующего агента, например фосгена, пятихлористого фосфора, хлористого тионила или хлористого оксалила на тетрагидро-1,5,10,10а-тиазол 3,4-Ь}изохинолинтион-3
где R обозначает алкил, содержащий 1-4 атома углерода;
А - остаток реакционноспособного сложного эфира, атом йода или алкоксисульфонилоксильный радикал, или путем действия тетрафторбората триэтилоксония или метилфторсульфоната на продукт формулы 4.
Обычно реакцию проводят в присутствии органического растворителя например хлористого метилена, или без растворителя при температуре около .
5-Аминоиэохинолин общей формулы 2 получают, исходя из 3-алкилизохинОЛИна общей формулы .И
где R имеет указанные значения,
известным способом 2.
Пример 1. (Метил-3-изохинолил-5)имино -3-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло.3,4-Ь изохинолин-(8) .
К раствору 15,9 г амино-5-метил-3-изохинолина в 200 мл пиридина добавляют 36,3 г йодистого метилтио-З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолина-(3) . Полученная суспензия постепенно переходит в раствор. Реакционную массу выдерживают 24 ч при комнатной температуре, досуха отгоняют растворитель под уменьшенным давлением (25 мм рт.ст.) при, , остаток растворяют в смеси 600 мл хлористого метилена и 4О Or мл 1 н. едкого натра. Органическую фазу декантируют, промывают 200 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают досуха под уменьшенным давлением (40 мм рт.ст.) при . Полученный остаток перекристаллизоБывают из 500 мл ацетонитрила. Выход 29,2 г, .Т.Ш1. 181°С, dlfO (,
т хпоооформ).
йодистый метилтио-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3 ,4-Ь изохинолин-(8) получают следующим путем. 38 г тетрагидро-1, 5,10, Юа-тиазоло- 3,4-Ь изохинолилтиона-3-(S) растворяют в 500 мл йодистого метила. Реакционную массу выдерживают 15 ч при 20°С, выделившиеся кристаллы отфильтровывают, два раза промывают эфиром (по 500 мл) и сушат при 20°С под уменьшенным давлением (1 мм рт.ст.). Выход йодистого метилтио-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолина-(8) 61,5.г, т.пл. 140-150°С (с разложением).
Тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолинтион-3-(S) получают следующим путем. К раствору 100 г гидроКсисульфонилоксиметил-3-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина-(S) в 4000 МП 0,25 н. едкого натра добавляют по каплям при сильном перемешивании 40 г сероуглерода. Реакция экзотермическая. Выпадает твердый осадок, перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализуют добавлением 4 н. соляной кислоты. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, тщательно промывают водой и кристаллизуют из рООО мл этанола. Получают 77 г тетрагидро-1,5,10-10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолинтиона-3-(S) в виде тонких белых игл, Т.Ш1. 150°С,р( -377+4 (, хлороформ).
: Гидроксисульфонилоксиметил-3-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолин-(S) получают следующим путем.
Раствор 41. г гидроксиметил-3-тетрагидро-1, 2, 3, 4-изохинолина-(S) в смеси с 13 МП 34 н. серной кислоты и 70 мл воды нагревают при и отгоняют около 50 мл воды, затем раствор концентрируют при под уменьшенным давлением (20 мм рт.ст.) Коричневый маслянистый остаток извлекают смесью 13 МП 34 н. серной кислоты и 50 мл воды. Снова отгоняют 70 Мл воды, затем смесь концентрирую как описано ранее, и заканчивают концентрирование при 100°С под уменьшенным давлением (1 мм рт.ст.). Выпавший при охлаждении осадок перекристаллизовываюх из смеси 140 мл этнола и 60 мл воды. После 15 ч охлаждения при 5с выделившиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промыBcUOT 20 мл смеси этанол/во да в соотношении 3:1, затем 2 раза 25 мл этанола. После сушки при под уменьшенным давлением (1 мм рт.ст,) получают 48 г гидроксисульфонилоксиметил-З-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолин- (S) в виде белых кристаллов, с1- -55±1°(, диметилсульфоксид)
Гидроксиметил-З-тетрагидро-1,2,3, 4-изохинолин-(S) может быть получен из 1-фенилаланина по известному методу. Пример 2. I(Метил 3-изохинолил-5)имино -З-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло{3,4-Ь изохинолин-(R,S). Аналогично описанному в примере 1, но, исходя из 15,9 г амино-5-метил-3-изохинолина и 36,3 г йодистог метилтио-З-тетрагидро-1,5,10-10а. -тиазоло 3,4-Ь изохинолина-(R,S) п лучают 27,8 г метил-З-изохйнолил-5 (имино)-З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиа ,4-Ь изохинолина-{R,S) плавящегося при 159°С. Йодистый метилтио-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолин- (R,S) получают следующим путем. Растворяют 210 г тетрагидро,5,10, 10а-тиазоло 3,4-b изoxинoлинтиoнa-3-{R,S) в 4000 мл хлористого метилена, поддерживая температуру . В течение 15 мин вливают 202 г йоди того метила, затем перемешивгиот реакционную массу 64 ч при комнатно температуре. Образовавшиеся кристал лы отделяют фильтрованием и промывают эфиром. После сушки под уменьшенным давлением (1 мм рт.ст.) полу чают 221,7 г продукта, плавящегося при 1. с разложением. Тетрагидро-1,5,10,10а-тиазол , 3,4-Ь изохинолинти6н-3-{R,S) получают следующим путем. К раствору 151 г гидроксисульфонилоксиметил-З-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина -(R,S) в 5000 мл воды и 63 г NaOH в таблетках добавляют по каплям при 20с и сильном перемешивании 63 г сероуглерода. Образовавшийся кремовый осадок перемешивают 24 ч при 2G°C, Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя 130 мл 4 н. HCfci Твердое вещество отделяют фильтрованием, за тем обильно промывают водой. Получают 107 г тетрагидро-1,5,10 10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолинтиона-(R,S) в виде белых кристаллов, т.пл. 180°С. Гидроксисульфрнилоксиметил-З-тет рагидро- ,2,3,4-изохинолин-(R,S) получают следующим путем. К 106 г гидроксиметил-З-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина-(R,S) суспендированного в 226 мл воды, добавляют в течение нескольких минут 36,8 мл 34 н. серной кислоты (d 1,83) . Температура поднимается до и твердое вещество переходит в раст вор. Реакционную массу нагревают при lOO-llO C, одновременно отгоняя воду затем концентрируют при 160°С под уменьшенным давлением (20 мм рт.ст. концентрацию заканчивают при давлении 1 мм рт.ст. При охлаждении выпа дает осадок. Получают 151 г неочищенного гидроксисульфонилоксиметил-З-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина-(R,S) в виде бледно-желтых кристаллов. Гида оксиметил-3-тетрагидро-1,2,3, 4-изохинолин-(R,S) может быть получе по известному методу. Пример 3. I (Бутил-3-изохинолил-5)имино -З-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолин-(S). К раствору 3 г амино-5-бутил-З-изохинолина в 100 мп пиридина добавляют 5,25 г йодистого метилтио-З-тетрагидро-1, 5,10,10а-тиазоло {3,4-Ь изохинолика-(S). Полученная суспензия постепенно растворяется. После выдержки реакционной массы в течение 4 дней при комнатной температуре ее концентрируют досуха под уменьшенным давлением (при 25 мм рт.ст.}, остаток растворяют в 200 мл хлороформа. Полученный раствор три раза прО1 ывают .100 мл 1 н. NaOH, затем 2 раза 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под уменьшенным давлением (40 мм рт.ст.) при 40°С досуха. Полученный остаток перекристаллизовывают из 50 мл окиси изопропила. Выход 3,05 г, т.пл. , -156±2 (, хлороформ).. Амино-5-бутил-З-изохинолин может быть получен по известному методу 12. Пример 4. (Этил-3-изохинолин-5)имино -З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолин-(S). Аналогично описанному в примере 3, исходя из 7,1 г амино-5-этил-З-изохинолина и 13,7 г йодистого метилтио-З-тетрагидро-1 ,5,10,1Оа-тиазоло 3,4-Ь изохинолина-(S),получают 8,6 г целевого продукта, плавящегося при 1420с (из этанола) , 162+2° (, хлороформ). Амино-5-этил-З-изохинолин может быть получен по известному методу 2 Пример 5. (Пропил-3-йзохинолил-5)имино -З-тетрагидро-1,5,10, 1Оа-тиазоло 3,4-Ь изохинолин. Аналогично описанному в примере 3, исходя из 0,18 г амино-5-пропил-3-изохинолина и 0,35 г йодистого метилтио-З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло 3,4-Ь изохинолина-(S), получают 0,35 г неочищенного (пропил-З-изохинолил-5)имино -3-тетрагидро-1,5,10,1Оа-тиазоло 3,4-Ь изохинолина- (S), который очищают хроматографией на колонке, содержащей 6 г кремнезема (диаметр колонки 0,7 см), элюируя хлористым метиленом и собирая фракции по 20 мл. Фракции 7-11 выпаривают и получают 0,21 г очищенного целевого продукта в виде бледно-желтых кристаллов, который после кристаллизации из окиси изрпропила, плавится при 95-96°С, -145±1« , хлороформ) . Пример 6. Фумаровый эфир 3-(З-октил-5-изохинолил)имино -1,5,10,10а--тетрагидротиазоло 3 , 4-Ь иэохинолина-(S). Аналогично описанному в примере 1, исходя из 8,7 г 5-амино-З-октили зохинолина и 12,3 г йодида 3-метилтио-1,5,10,10а-тетрагидротиазоло 3,4-Ь изохинолина-(S), получают 1 3-(З-октил-5-изохинолил)имино -1,5,10,1Оа-тетрагидротиазоло 3,4-Ь изохинолина-(S) в виде масла, из ко торого получают нейтральный фумарат растворяя целевой продукт в 50 мл этанола и добавляя к нему 2,8 г фу маровой кислоты в виде раствора в 50 мл этанола. После охлаждения до в течение 3 ч выделяются кристаллы, которые отделяют и пере кристаллизовывают из 100 мл изопро пилового спирта. Таким способом по лучают 8,8 г нейтрального фумарово эфира 3-(З-октил-5-изохинолил)ими но -1 , 5, 10, 1 Оа-тетрагидротиазоло 3,4-Ь изохинолина-(S) в виде белы кристаллов, имеющих т.пл. , с.- -10812 (, ацетон). Формула изобретения 1. Способ получения З-алкил-5-изохинолилиминотиазоло 3, нолинов общей формулы где R обозначает алкильный рад кал с 1-10 атомами углерода, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров, или их солей, отл И чающий ся тем, что 5-амикоизохинолин общей формулыN«2 где R имеет указанные значения-, подвергают взаимодействию с солью общей формулы где, если R обозначает атом хлора, то А - ион хлора или, если обозначает алкилтиогруппу с числом углеродных атомов 1-4 или бензилтиогруппу, то А - ион йода, тетрафторборат-, сульфат-, фторсульфонат - ионы, С последующим выделением целевых продуктов в виде их оптических изомеров или смесей их оптических изомеров, или их солей, 2. Способ по П.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при комнатной температуре в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила, если R обозначает атом хлора, или в среде пиридина, если R обозначает алкилтиогруппу с числом углеродных атомов 1-4 или бензилтиогруппу. Приоритет по признакам 20.01.77 по пп. 1 и 2 npHTl- метил;23.12.77 по пп. 1 и 2 при R - алкильный радикал с 2-10 атомами углерода. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.г Мир, 1973, т. 1, с. 515. 2.Бьюу-Хуа Н.П. и др, Pyridocor and AnafogaBsi - Э. Chem. Soc., 1964, 3924, Домероу Э.Ф. Synthese des 3-Acty isochinoHnes. Ber., 1894, 27, 2232.
