Способ получения фенилгидразинопиридазинов Советский патент 1981 года по МПК C07D237/20 A61K31/501 

.

Изобретение относится к способу получения производных пирндазина, исходных продуктов в синтезе адреноблокаторов и сосудорасширяющих веществ.

Известна реакция, алкилировання фенолов эпихлоргидрином или эпибромгндрином а присутствии основания 1.

Цель изобретешь - получение новых прсдазводиых пнрндазнна, обладающих цевншш фармакологическими, свойствами.

Цель достигается способен получения еш1лгидразннопнрндазинов обшей формулы

Kt

щ -OCH -CH-HIH,, . Кч т J

UH-lfH-A

где два заместителя из числа RI, Rj и Вз являются водоролами, а третий - водородом, фтором или алкокснлом. с 1-4 атомами УглероДа А

трет.бутшкмссикарбонильная или изопрогошиденозая группа.

Способ заключаетсй в том, что соединение общей формулы

5Si

Щ.

К

II

о

yH-TfH-A

ш

где R, RJ, Яз и А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с зпихлоргидрнном или ж зпибромгндрином при 10-100° С в п Я{сутствни основания.

В качестве оснсхва.гия нспользуют гндрид

натрия нли карбонат калия и прсщесс проводят в среде диМётилформамида или бутанона-2.

Соединения, получаемые предлагаемым способом существуют в виде оптических изомеров. Рацемиюские смеси соединений формулы I рез25 деяяются общеизвестными методами, такиАШ 38 как солеобразование с оптически активными кислотами. Примерь Смесь 6-хлор-3-(2-окси-4. метоксифенил)-пиридазина, трет.бутилкарбазата и 1,8-бис-(диметиламш{о)-нефталина нагревают а течение 2 ч, получают 6 (2-трет.бутш1оксикарбоиилгидраэино) -3- (2-окси-4-метоксифенил) шфидазин, т. ил. 193 194°С. Смесь 6- (2-трет.бутшюксикарбонш1гидразино)-3-(2-окси-4-метоксифенил)-пирндазина, злибромгидрина и карбоната калия и бутанона-2 кипятит с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Упаривание отфильтрованного piscTBopa дает масло, которое очищают на колонке с силикагелем при элюироваНИИ смесями дихлорметана и метанола, получают 6-(2-трет.бутилоксшсарбонилгщфазнно)-3 2-(2,3-эпоксипропиокси)-4-метоксифеН1ш -ш1{йщазин. Т р и м е р 2. Гидразингидрат (1,2 мл) прибавляют к переметшшаемой суспензии 3-(2-оксибензош1)-пропноновой кислоты (3,1 г) в воде (20 миг) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Смесь разбав ляют равным объемом воды, дают ей охладиться и фильтруют, получают 6-(2-окскфенйл)-4,5-дагидро-3-(2Е)-пиридазин (2,6 г), т. пл. 211-212° Натриевую соль 3-нитробензолсульфокислоты (2,96 г) и 6-(2-оксифенил)-4,5-дигидрО3(2Н)-пиридазннон (2,5 г) прибавляют к перемеатваемому раствору гидрата окиси натрия (1,31 в воде (25 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К теплому перемешиваемому раствору добавляют уксусную кислоту до тех пор. Пока не прекратится дальнейшее осаждение и веш1чина рН смеси станет равной 9. Смесь фильтруют, получают 6- (2-оксифенил)-3- (2Н)-пиридазинон (2,05 г), т. пл. 295-299°С. Перемешиваемую смесь б-(2-оксифенил)-3 (2Н)-ш1ридазинона (30 г), уксусного ангидрида (90 мл) и пиридина (0,3 мл) нагревают на кипящей водяной бане в течение 85 мин. Остаток, получе1ШЬ1й после упаривания при пониженном давлении, обрабатьшают метанолом (30 мл) и йосле этого водой (10 мл). Твердое вещест во собирают и промывают водным метанолом, получают 6- (2-ацетоКсифенил)-3 (2Н) - пиридазиион (30,5 г, выход 83%), т. пл. 179-180,5С. Проба, перекристаллизованная из водного мета .нола, плавится при 182,5-184,. Перемешиваемую смесь -6- (2-ацетоксифенил) 3(2Н -пиридазинона (9 г) и хлороксифосфор (36 мл) нагревают в водяной бане при 5 5 С в T e4eioie35 мин и упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают льдом и твердое вещество собирают и промывают в6д(, получают 3- (2-ацетоксифенил)-6-хлорпиридазин (9,27 г, выход 95%), т. пл. 133- . Проба, перекристаллизованная из зтанола, плавится при 137-138 С. Перемешиваемую смесь 3-(2-ацетоксифенш1)6-хлорпиридазина (9 г) и гидразиигидрата (45 мя) кипятят « (тинм холодильником в течение 30 мин. Охладившийся раствор разбавляют равным (Съемом воды, твердое вещество отфильтровывают и промьтают водой, получают с количественным выходом 3-гидразино6-(2-оксифеШ{л)-пирт(дазин, т. пл. 184-186 С. Проба, оерекристаллизованная из этанола, плавится при 185-187С. Температура плавления гидрохлорида 2.59-2б1 С (с разложением). Смесь 3-тд{едзино-6- (2-оксифенил)-пиридазина (5,35 г), 2 н. соляной кислоты (15 мл) и ацетона (30 мл) нагревают до получения прозрачного раствора и после этого разбавляют водой (60 мл). П1 1 бавляют раствор карбоната натрия до рН 8, и полученное твердое вещество собирают и проглывают водой, получают 3- (2-оксифенил)-6- (изопропилиденгидразино)-пиридазин (5,87 г, выход 92%), т. пл. 230-231°С. npj6a, перекристаллизовачная из зтанола, плавится при 234,5-235,. . 3- (2-оксифенил)-6-(иэопоопи;шденп1дрчзино)-пирйдазин (1,2 г) прибавляют к перемешиваемой смеси гидрида нпркя (0,26 г, 50%ного, в масле) и диметилформамида (5 мл). Через 30 мш ярибавляют эпибромгидрин (1,7 мл), смесь перемешивают в течение 4,5ч и после зтого выливают в воду (20 мл). Продукт экстрагируют дихлорметаном и очищают методом колоночной хроматографии, получают 3- 2- (2,3-зпоксипропиокси)фенил}-6- (изопропиленгидразино)-пнридазйн. П р и м е р 3. Раствор М-метилсукуинимида (49,5 г, 0,44 моль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл) прибавляк)Т по каплям к холодному (-50С) перемецшваемому раствору 2,6дифторфенил;штия в течение 1 ч. Литиевый реагент Готовят из 1,3-днфторбензола (50 г, 0,44 моль) в тетрагидрсфуране (350 мл) и бутиллития в гексане (254 мл, 0,38 моль). Перем 1ииваемую смесь доводят в течение ночи до комнатной температуры, после зтого охлаждают и подвергают гидролизу с помощью холодного 20%-ного водного раствора хлористого аммония (200 мл). Водную фазу отделяют и экстрагируют хлороформом. Объединенные органические растворы тщательно промьтают водой и упаривают до малого объема. После обработки диэтиловым эфиром получают смесь таутомеров N-метил-З- (2,6-дифторбензош1)пропионамида, плавящегося .при 90--92°С и N-метил-2-(2,6-дифторфе1Шл)-2-оксипирролидикош1-5 в виде белого твердого вещества (25 г, 29%, т. пл. 83-110°С), которое собирают и промывают диэтиловым эфиром. При концентрировании маточного раствора получают дополнительно 6,4 г (7.5%). Найдено. %: С 57,99; Н 4,94; N 6,18. ЫГ22 Ci,H,,NF20j Вычислено, %: С 58,15; Н 4,88: N 6,17. М 22 Гид} эинпздр9т (16 г, Oi32 моль) прнбавля|ют к раствору вышеуказанного продукта (24,2 ОЛ1 моль) в 50%-ной уксусной кислоте (240м пе ремешиваемую смесь кипятят с обратным хо лодильником в течение I ч к затем охлаждают «touibTpyioT осадок, промывают водой к получают 6- (2,6-дифторфенил)-4,5-дигидро-3 (2Н)-пири дазинон (17,2 г, 75% плавится при 188-191 После перекристаллизации из этанола получают чистый пиридазинон, плавящийся при 189 191°С. Найдено, %: С 56,91; Н 3,%; N 13,30; М 21р. C,oHeFjN,0 Выделено, %: С 57,14; Н 3,84; N 13,33, 210. Бром (4,8 мл, 0,09 моль) в уксусной кисло е (Ш мл) прибавляют по каплям в течение 90 мия к перемешиваемому слабо кипящему раствору б-(2,6; днфторфенил)-4,5-дигидро-3(2Н)-пирядазинона (19 г, 0,09 мл) в уксусной кислоте (80 Мл). Раствор кипятят с обратным холодильником, дают ему охладиться и после этого разбавляют водой. Получают 6-(2,6-днфторфенил)-3(2Н)-пиридазинон (16,89 г, 90%), т. Ш1. 205-208 С, перекристал;шзовьгаают из этанола, получают чистый пиридазиион, т. пл. 210,5-213°С. Найдено, %: С 57,87; Н 2,94; N 13,48; . CioHeFjNjO Вычислено, %: С 57,68; И 2,91; N 13,46. М208. Перемешиваемую смесь 6-(2-дифторфенил)-3(2Н)-Ш1ридазкнона (3,83 г, 0,018 моль) пщрата окиси натрия (3,83 г, 0,0% моль) и диголя (50 мл) кипятят в течение 30 мин. Холодный раствор подкисляют соляной кисдотой и П{ж6авляют бикарбонат до рН 7. После упаf/m&taai при пониженном давлении твердый остаток растворяют в воде, доводят рН до 5 при помрши уксусной кислоты и экстрагируют зтил ацетатом. Экстракт промывают раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают пониженном давлении, получают 6-(2-фтор-6-оксифенил)-3(2Н)-пиридазинона, который после перекристаллизации из этанола плавится при 254- 256 С. Найдено, %: С 58,04; Н 3,46; N 13,45. СюЙтРЫгО. Вычислено, %: С 58,25; Н 3,42; N 13,59. 6- (2- фтор- 6- оксифенил) - 3 (2Н) -пиридазинон (3,0 г, 0,015 моль) заливают слоем уксусного ангидрида, содержащего следы пирищгаа, и смесь нагревают на кипящей водяной баю в течение 2 ч. После упаривший раствора прв пониженном давлении получают твердый остаток, который растирают с дазтшювым эфиром, по.учают 6- (2-ацетокси-6-фторфега1л) -3 (2Н) -пиридазинон (3 г, 83%), который после церек1жстаплизации из этанола плавится при 179-180,5С. Найдено, %: С 58,09; Н 3,60; N 11,44. CiiHgFNjOa . Вычислено, %: С 58,05; Н 3,66; N 11,29. Пятисерннстый фосфор (3,4 г, 0,015 моль) прибавляют к раствору 6- (2-ацетокси-6-фторфенил)-3(2Н)-пиридазинона (2,5 г, 0,01 моль) в безводном пиридине (50 мл). Перемешиваемую смесь кипятят с обратнь1м холоднльником в течение 15 мин и после этого выливают в теплую воду (350 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают 2 Н. соляной кислотой и водой. После упаривания высушенного раствора получают сырой продукт (1,7 г), содержаший 6-(2-ацетокси-6-фторфенил)-3(2Н)-пирндазинтион, плавится при 178-181°С и 6-(2-фтор-6-оксифенил)-3(2Н)-пирндазинтион. Смесь двух тионрв (1,1 г), метанола (100 мл) и 2 н. раствора гидрата окиси натрия (7 мл) нагревают на кипящей водяной бане в течение 15 мин и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, обрабатывают уксусной кислотой до рН 4 и собирают осадок (0,8 г, плавится при 174-178°С), которьш промывают водой. После перекристаллизации из адетона получают 6- (2-фтор-6-оксифекил)-3(2Е)-Ш1ридазинтион, плавящийся при 182,5-184,5° С. Перемешиваемую смесь 6- (2-фтор-6- оксифенил)-3(2Н)-пиридазинтиона н гидразингидрата кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Смесь разбавляют водой и твердое вещество отфильтровывают и промьпзают водой. После перекристаллизации из этанола получают 3-(2-фтор-6-оксифешш)-6-гидразинопиридазин, плавящийся при 221 -222° С (с разложением). Гидрохлорид плавится при 270-272С (с разложением) . Избыток ацетона прибавляют к горячему водому раствору пщрохлорида 3-(2-фтор-6-оксифеил) - 6-гкдразинопиридазнна. Раствор выдерживают в течение 30 мин, посе чего нейтралнзуют раствором карбоната натия, твердое вещество отфильтровьюают и проывают водой, получают 3-(2-фто1ь6-оксифс ш)-6-изопрош1лйде1п дразинош1ридазин, котоый после перекристаллизации из зтанола плаится при 185-187° С. Перемешиваемуи смесь 3-(2-фт(ф 6-окснфеш1)-6-изопропнлндеш-идразюкяшридаз11на (1 г), арбоната калия (3 г), зпибромгидркна (М мл) . бутанона-2 (30-мл) кипятят с обратным холрдильником в течение 3 ч. После упаривания профильтрованного раствора получают масло (2,1 г), которое очищают на колонке с силикагелем путем элюироваиия смеся метанола в хлороформа для получения 3- ((2,3-эпоксиnptHraoKCH) -6-фторфенил) -6-иэопропилиденгидразинопиридазина. Ф о рмула изобретен и я Способ получения фенилгидрозинопиридазинов общей формулы хв (XJHj-CH-CJHj .A где два заместителя из числа Rj, R2, RS явля ются водородами.; а третий - водородом, фто ром или алкоксилом с 1-4 атомами углерода А - трет.бутилоксикарбоксильная или изопрошиошеновая группа, отли чающийся тем, что, соединение обшей формулы Ш-Ш-А где RI, В}, Яз я А шмеют вышеуказанные зкачеаия, подверганп взаимодействию с зпибромгидрииом или эпихлоргидрином при 10-100 С в присутствии осясюаш я. 2. Способ Rp я. 1, о т л и ч а ю UI и йс я тем, что 9 качестве основания используют гидрид натрга шт карбонат калия и процесс проводят в среде виметилформамида или бутаиона-2. Приоритет по признакам: 18.06.74- цшольэстанме в качестве реагента ягахлоргящ ка; 02.01.75- использование в качестве реагента эпибромшщнта. Источш1ки информации, п{шяятые во взимание при экспертизе 1. Вейгшд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органичеекс хиши. М., Химия, 1968, с. ЗЗЗ;