Способ получения производных алкиламиноэтанола или их солей в форме рацемата или оптически-активного антипода Советский патент 1983 года по МПК C07C215/60 A61K31/137 A61P11/08 

Изобретение относится к получений новых соединений с ценными фармаколо гическими свойствами, в частности к способу получения производных алкил аминоэтанола общей формулы 1 ОН «Нз ЙН-UHj-Utt-й-UWi)i Мз водород, С,2 -С -ацил, бензо общей формулы О где R - водород, метил, R - водород, Ц-Сл-алкил, Изобретение охватывает также соли этих соединений. В патентной литературе широко оп саны способы получения алканоламино обладающих стимулирующим сердечную деятельность /действием. В частности описан способ получе ния производных аминоэтанола общей формулы П (itt -m-c-(ittj I (i-( HS (H-(H9он Соединение П, получаемое из раствора г (0,0155 моль) 1,1-диметил -3-(2-метоксифенил)-пропиламина и ,0 г (0,0155 моль) 4-бензилоксифенил-гликоля в 0 мл йтанола путем кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч, подвергают восстановле нию 1,5 г боргидрида натрия и раствор перемешивают 1 ч. После упаривания досуха реакционной смеси в вакуУказанные соединения получают одним из известных способов, например, путем восстановления соответствующего иминокетона СО Соединения формулы П обладают бронхоспазмолитическим действием. Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм. Поставленная цель достигается согласно способу получения производных алкиламиноэтано1ла формулы 1, а также их -солей, который заключается в том, что соединения формулы О . о-О - U - « Н U«i OlF где R имеет указанное значение, R имеет указанное значение или означа- ет защищающую гидроксилгруппу, например С;,-С5-алкил или бензил, подвергают восстановлению боргидридом натрия с последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп, целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде соли, в форме рацемата или оптически активного антипода. Пример 1. Получение I- J-OKсифенил)-2-Г1,1-диметил-3-(2-метоксифенил(пропиламино} -этанола. а)Получение 1-(А-бензилоксифенил)-2-| 1 ,1 -диметил-3 (2-метйксифенил) -пропиламиноЗ-этанола Ьосстаноб ение 2-Oi н, -CH2-(iH2из oCHj уме остаток распределяют в смеси диэтилового эфира с водой. Эфирную фазу промывают водой, сушат над. сульфатом магния и упаривают. После перекристаллизации остатка из этанола получают 3,1 г вышеуказенного.соединения . ЯМР промежуточного иминокетона: (CDClj) (Г (ч/мин), 1,25 (6Н, с), 1,82 (2Нм), 2,60 (2Н,м), 3,75 (ЗН,с), 5,10 (2Н, с), 7,18 (ПН, м), 8,10 Г2Н, д (-дублет), 8,35 (1Н, с)

3101

6 Получение 1-( -оксифенил)-2-р,1-диметил-З-(2-метоксифенил;пропиламиноЗ Этанола.

Раствор 3,1 г 1-(-бензилоксифенил),1-диметил-3(2-метоксифенил пропиламино -этанола в 0 мл изопропанола гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 0,05 г 10% Pd/c. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтрует, фильтрат концентрируют в вакууме и целеСНз О (1Нз-(1 - t (i-(iH -H «3Ott (iH3-c-- -o-(iH-( (iHj о к раствору соединения П, получаемого из 2 г 1,1-диметил-З-(2-метоксифенил)-пропиламина и 2,9 г моноэти ацеталя t-пивалоил-оксифенил-гликоля в 100 мл этанола путем нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч и последующей выдержкой реакционной смеси при комнатной температуре в те чение 20 ч, добавляют в потоке азота бороэтан, получаемый из 23 мл эфирата борфторида и 3, г борананатри в 110 мл диглима. После завершения реакции тщательно добавляют воду и реакционную смесь упаривают досуха. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают водой, сушат и упаривают, затем растворяют в этаноле и нейтрализуют этанольной серной кислотой. После упаривания и перекристаллизации из этанола получают 1,6 г вышеуказанного соединения, 100 нейтральный сульфат, ЯМР: (СОСЦ, CFnLCOOH) (f (ч/мин): (9Н, с), 1,52 (6Н. с), 2,00 (2Н, м), 2V90 (2Н, м), 3,25(2К, «), 3,90 (ЗН, с), 5,25 (1Н, м), 7,18 (8Н, м). Аналогично примерам 1 и 2 получаю следущие соединения: 1 (t-Метилбензоилокси) -фенилЗ -2- 1 1-диметил-3-(2-метоксифенил) пропиламино -этанол 1/2 HtSO/i.

Otte4

вой продукт выделяют в виде гидрохлорида.

ЯМР: (ч/мин): 1,55 (6Н, с), 1,90 (2Н, м), 2,77 {2Н, м), 3,20 (2Н, м), 5 3,85 (ЗН, с), i|,85 (DOH), 5,05 (1Н,м), 7,32 (8Н, м).

Масс-спектр: (М-18) . Производное ди-ТМС М (М-15) .

«О П р и м е р 2. Получение сульфата 1- ( -пивалоилоксифенил),1-диметил-3(2-метоксифенил)пропиламино--этанола . , U йНоСИо-ГЛ I Ъ ОЙНч Из --{ -йНг- Н2-/Л 1/2 Н2$04 I I .Ъ oCUj Перекристаллизация из изопропанола, 99,t нейтральный сульфат. ЯКР () сГ (ч/мин): 1,52 (6Н, с), 2,02 (2Н, м), 2,50 (ЗН, с), 2,75 (2Н, м), 3,15 (2Н, м), 3,85 (ЗН, сУ, 5,25 МН, м), 7,20 (12Н, м). 1 - (t-Оксифенил) -2-L1 ,1 -диметил-3-(2-этоксифенил)пропиламино -этанолДв виде гидрохлорида. ЯМР (ДИСО-dfo) cf (ч/мин): 1,1 СЗН,т (-триплет), 1,15 (6Н, с), 1,7 (2Н, м), 2,2 (ДМСО), 2,9 (2Н, м), 3,9 (2И,кв), ,8 (1Н, м), 7,0.(8Н, м). . 1- ( -Оксифенил)-2-С1 ,1-диметил-4- (2-метоксифенил)-бутиламиноЗ -этанол 1/2 . Масс-спектр (NH-) МНЗ. Чистота 98,6% (определена жидкостной хроматографией под давлением).. 1 - ( -Оксифенил) , 1 -диметил-З -(2-оксифенил)-пропиламино -этанол 1/2 НдЗОц.. Чистота 96,8 (определена жидкостной хроматографией под давлением). Масс-спектр (NH,) .ЗТб ЯМР :; (СО-,;ОО СРзСООН)сГ--(ц/мин); 1,0 (6И, с), 1,5-2Н, ,3-2H, м), . 2,8-2И, м(2,95) СОлОО-; i,5 (1Н, м), ,8 (8Н, м). 1- -Оксифенил)-2-C1,1-диметил-2-(2-метоксифенил)этиламимо}-этанол 1/2 . Перекристаллизация из этанола. ЯМР: (flMCO-db) (ч/мйн): 0,65 (6Н; с). 1,92 (ДМСО), 2,1|2 (UH, м), 3,10 (ЗН, с), 1,25 (1Н, м), 6,50 (8Н, м).. Масс-спектр: производное ТИС: М м/е-1|60 М-15 Фармакологические испытания. А. Одновременное определение бронхоспазмолитического, треморогенного и стимулирующего сердечную деятельность действий. Бронхоспазмолитическое и треморог ное действия одновременно определяют на анестезированных.кошках. Кошке весом 2 .5 кг анестезируют пентробарбиталом путем предв1ари тельного виутрибрюшинного впрыскивания (30 мг/кг) и последующей внутривенной инъекции с целью обеспечения постоянной степени анестезии во время опыта. Артериальное кровяное давление измеряют при помощи прибора, соедине ного с канюлей, вставленной в сонную Jартерию. Кроме того, частоту сердеч|ных сокращений измеряют при помощи |ЭКГ. I Камбаловидная мышца задней ножки заключалась в камеру, выполненную из пластмассы с каучуковым покрытием. Вся нога обертывалась в металлическую фольгу, снабженную пластмассовым покрытием, с целью обеспечения постоянной температуры С. Кошку спиной клали на операционный стол и правую заднюю ножку фиксировали, , Сухожилие подключалось к прибору для измерения напряжения, Изометрическое напряжение устанавливалось на 50 г (напряжение в положении покоя) и 500 г (максимальное напряжение). На большеберцовом нерве близ камбало видной мышцы устанавливался биполярный платиновый электрод. Неполные те 1танические сужения измерялись при по мощи стимулятора типа Грасс S iS. Длительность пульсовой волны составляла 0,05 мс при частоте 8-12 Гц и напряжении 5-8 В. Каждые 20 с проводилась стимуляция в течение 1,8 с. В трахею вставлялась канюля и лег кие продувались комнатным воздухом при помощи аппарата Брауна. Частота составляла 15-20 мин -1, а приливноотливный объем 8-10 мл/кг. Изменения io 6 приливно-отливного объема, вызываемые дачей агента сужения, измерялись как разность объема подаваемого воздуха и и воздуха, необходимого для дыхания. Давление измерялось постоянно и избыточный воздух определялся при помощи прибора РТ 5А. Бронхиальный тонус повышался ингаляцией аэрозоля гистамина, приготовляемого с применением 0,1-0,3 мг/мл гистамина в виде , раствора в глицерине. Аэро|заль получался при помощи распылителя, который соединялся с входом распиратора в том случае, если бронхоспазм вызывался. Если избыток подаваемого и воздуха, необходимого для дыхания, достигал одинакового уровня, то в бронхиальную вену впрыскивалось исследуемое соединение. Результаты опыта. Бронхоспазмолитическое действие определялось как доза в молях на 1 кг веса тела животного, при которой вызываемый гистамином бронхоспазм снижался на 301. Треморогенное действие определялось как доза в молях на 1 кг веса тела животного, при которой электрически вызываемые сужения камбаловидной мышцы снижались на 30%. Стимулирующее сердечную деятельность действие определялось как доза в молях на 1 кг веса тела животного, при которой частота сердечных сокращений повышалась на 25. Активность соединений определялась относительно активности тербуталина, широко применяемого в клинической практике. По сравнению с тербуталином предлагаемые соединения проявляют несколько лучшее бронхоспазмолитическое действие, чем треморогенное. Бронхоспазмолитическое; . действие почти в три раза больше бронхоспазмолитического эффекта тербуталина, тогда как его треморогенное действие составляет только 0,5 треморогенного эффекта тербуталина, а его стимулирующее сердечную деятельность действие находится на. том же уровне, что и стимулирующее сердечную.деятельность действие тербуталина. Б. Бронхоспазмолитическая активность при оральной и подкожной апликации. Исследовалась бронхоспазмолитическая активность на морских свинках соединения примера 1 при оральной и подкожной даче. В качестве сравнения служил тербуталин.

710

Бронхоспаэмолитическое действие определялось как действие, тормозящее су.жение бронхов, вызываемое гистамином, на неанестеэированиых морских свинках.

Животным давали раствор гистамина 0,3 мг/мл.

Опыт проводили на морских свинках обоего пола весом 190.-250 г. Контрольные животные, давали солевой раствор, проявляли усиленное и нерегулярное дыхание по истечении k мин после Дачи аэрозоля гистамина. Дыхание животных, которым давали .предлагаемое и известное соединения.

10W8

не изменилось по и9течении 4 мин после дачи аэрозоля гистаиина.

До сн альной аппликации животным давали только воду в течение 15 ч, S 30 мин после оральной аппликации животным давали аэрозоль гистамина.

Подкожная аппликация осуществлялась за 15 мин до дачи аэрозоля гистамина.

В обоих опытах исследуемые соединения давали BO-tO животным и определяли дозу , т.е. доза, которая защищает 50% животных от действия гистамина в течениеболее k мин.

Способ получения производных алкиламиноэтанола общей формулы №s ОН tH- СМг-ИН- С - Utt г) I -/ k где R - водород, Сд -Су-ацил, бензоил общей формулы О л V.(i где R - водород, метил, R - водород, Q, -С -алкил, или их солей, в форме рацемата или о топтически активного антипода, что соедитем. личающиися X нение общей формулы ;«. C-Ctt-Til-t-lCVli 2 t а @ tHj сл где R имеет указанное значение, R имеет указанное значение или означает защищающую гидрсн силгруппу, например С -С элкил или бензил, подвергают восстановлению боргидридом натрия с последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, в форме рацемата или оптически активного ан4 типода. Oi