Способ получения -аминофосфонистыхКиСлОТ Советский патент 1981 года по МПК C07F9/48 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о6-АМИНОФОСФОНИСТЫХ КИСЛОТ

Если R означает низший алкил, то он может быть неразветвленным или разветвленным низшим алкильным остатком с 1-6 атомами углерода.

Низшие алкильные остатки могут быть замещены оксигруппой/ -галогеном низшим алкоксилом, ггазшей алкилтиоили карбоксигруппами, низшим алкоксикарбонилом, фенилом или индолилом, амино- или динизшийалкиламиногруппой

Если. R, как низший алкил, замещен галогеном, галоген означает бром или Йод, предпочтительно все же фтор или хлор.

Если R представляет собой циклоалкильную группу, о она является циклоалкильной группой с 5-6 атомами углерода и может означать циклопенти или циклогексил. В соответствующем случае замещенный фенил может быть однократно или ишогократно замещен оксигруппой, низшим алкилом, метилен ДИОКСИ-, низшим алкокси-, галогеном, карбокси-, низшим алкоксикарбонилом, низшим алкилтио-, амино-, моно- или динизшийалкиламино- или адетгииидогруппами.

Соли зтих соединений общей формулл (l)представляют собой предпочтительно кислотно-аддитивные соли с терапевтически применимыми неорганическими или органическими кислотами.

Новые соединения обладают ценными фармакологическикш свойствами. Например, зти соединения являются антимикробным действукнцим i средством, подавляющим размножение патогенных бак терий в низких концентрациях (0,850 мг/мл)ин витро, например, таких бактерий, как Escherlchiа coli, Enterobacter cloacae и другие энтеробактер ии, Pseudomanas aeruginosa, a. также дрожжевых бактерий, таких как Candida albicans и tropical is.. Новые соединения подавляют развитие как грам-отрицательных, так и дрожжевых бактерий.

Полученные соединения действуют также ин виво. В дозах 15-100 мг/кг эти соединения вводимые подкожно или перорально, например на мышах, защищают 50% животных ( смертельных заражений, вызываемых леталь ной дозой патогенных бактерий, например klebslella pneumontae или Pseudomonoas aerugtnosa.

Новые соединенная можно применять химртерапевтически,- либо сами по себ либо вместе с другими анти шкробными средствакга. Другим ценным свойством новых соединений: является их синергитическая антибактериальная активность с другими антимикробными агентами, например такикш,как рифамйицин, триметоприм, О-цикяосерин, фторо-В-аланин и амфотерицин В..

Цовые соединеняя обладают очень низкой токсичностью по отношению к млекопитающим и их можно использовать для лечения заболеваний, у, животных особенно млекопитающих, в качестве антисептических средств, а также для защиты гидрофобных и других органичeckиx веществ, подлежащих разложению под действием бактерий и других микробов.

Для получения оС -аминофосфонистых кислот формулы .(1)могут быть использованы Гсшогеноводоррдные;кислоты, например бромистоводородная кислота или карбоновые кислоты, например, трифторуксусная или муравьиная кислота. Соединения можно получать в свобод ном виде путем принятых для аминокислот методов например с пом(9щью ионообменников или обработкой окисью пропилена.

В зависимости от условий способа и исхоЬиых веществ получают целевое вещество в свободном виде или в виде соли с кислотами или основаниями-. Так, например, можно получить основ ные нейтральные или смешанные соли, в соответствьпощем случае также гемиМОНО-, сескви-,или полигидраты. Кислотно-аддитивные соли новых соединений можно обычным способом переводить в свободные соединения при помощи основного средства, например щелочи или ионообменника. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения кислотноаддитивных солей применяются, в частности, такие кислоты, которые пргодны для образования терапевтически применимых солей: галогеноводородные, серные, фосфорные кислоты, азотная кислота алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная уксусная, пропионовая, янтарная, гли колевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая,, мгшеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная , бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, п-оксибензойная, салициловая или п-аминосалициловая кислоты, змбоновая кислота, метансульфоновая, зтансульфоновая, оксиэтансульфовая, этиленсульфоновая кислоты, галогенбензосульфоновая, толуолЪульфоновая, нафталинсульфоновая кислоты или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин. В особенности употребительными.оптическими активными солями являются D- и 1-форк&1 винной кислоты, ди-о-толуолвинной кислоты, яблочная кислота, миндалевая кислота или камфар-10-сульфон6вая кислота.

Полученные свободные соединения общей формулы (.1) могут также образовывать соли с основаниями, например гидроокисями щелочных металлов лития

атрия или калия,, карбонатами или HMpoгенкарбонатами, карбонатами.щеочноземельных металлов, например альция, гидроокисями магния, каронатами магния,- кислыми карбонатами ли замещенными основаниями ешмомия ли гетероциклическими основанийми. особенности употребительными оптиерки активными основаниями. явля Ьтся О- и L-формы oi/-метилбвнзила 4ииа бруцина,енгедрина. и цинхонина.

Эти или другие соли новых соединений, например пикраты, могут таке служить для очистки полученных свободных оснований, тем, что свободные основания переводят в соли, их отделяют и из солей опить освобождают основания. . - /

В зависимости от. значений R к Rв полученных соединениях.может быть по крайней мере один оптический центр, В зависимости от числа асиьметричных атомов углерода и выбора исходных веществ, а также от метода piaботы, новые соединения могут бь1фь в виде рацемических смесей, в ацематов и в виде оптических айткподов.

Рацемические смеси на основании физико-химического различия и«;рредиентов могут быть, разделены обычным способом на чистые рацематы, например хроматографически и/или методом фракционной кристаллизации.

Чис.тые рацематы можно расщеплять на диастереомеры известными способами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, при помощи микроорганизмов или путем взаимодействия с оптически активной кислотой, образующей соли с рацемическим соединением и разделением полученных таким образом солей, например на основании их различной раст воримости на диастереомеры, из которых можно освобождать антипода при помощи воздействия подходящими средствагли. В частности, обычными активными кислотами являются D- и L-формы винной кислоты, дй-о-тЬлуЬлвй8ной кислоты, яблочная кислота, минт даЛьная кислота, камфарсульфоновгш кислота или хинная кислота. Можно также получать целевой продукт в виде чистого рацемата или оптического антипода если применять один или несколько асимметричных атомов С, содержащих исходное вещество в виде чистого рацемата или оптического антипода.

Новые действующие начала или фармацевтически применимые соли Можно применять энтерёшьно, например орально, ректально, а также парентерсШЬНО.

Можно также получить терапевтическую композицию,, состоящую из антимикробноэффективного количества соединений общей формулы (1) или кислотно-аддитивной соли и фармакологически применимого твердого носителя или жидкого разбавителя.

Фармацевтические композиции могут содержать по крайней мере одно соединение общей формулы (l) в качестве действующего начала вместе, с обычным фармацевтическим.носителем. Тип применяемого носителя в большинстве случаев зависит от цели применения. Для внешнего применения, например для

o дезинфекции здоровой кожи, а также для дезинфекции ран и для лечения дерматозов и поражений слизистых оболочек, вызываемых действием бактерий, используют главным образом

5 мази,, порсхики и настойки. Основания для мазей могут быть безводными, например, состоящими из смесей ланолина и вазелина или они могут состоять из водных э дульсий, в которых суспендировано активное вещество. Под0ходящими носителями для порошков могут cлyжитj крахмалы, такие как рисовый насыпной вес которых может быть уменьщен, например, путем добавления тонко измельченной кремневой

5 кислоты, или может быть увеличен в результате добавления талька.

Ластойки могут содержать по крайней мере один активный ингредиент в водном 45-75%г-ном этаноле, к кото0рому можно добавлять по желанию 1020% глицерина. В особенности для дезинфекции здоровой кожи можно применять растворы, приготовленные с помощью полиэтиленгликоля и других

5 обычных агентов растворения, а также в соответствующем случае с помощью эмульгаторов. Содержание активного вещества в фармацевтических композициях для наружного применения предпочтительно составляет 1,0-5%.

0

Для дезинфекции рта и горла пригодны с одной стороны, полоскания спиртовыми растворами с 1-5%-ным содержанием действукнцего начала, к которым можно прибавлять глицерин и/или

5 ароматические вещества, с другой стороны, таблетки для сосания, т.е. твердые единичные дозы, предпочтительно с относительно высоким содержанием сахара и аналогичных ве0ществ и с относительно низким содержанием действующего начала, приблизительно 0,2-20 вес.%, а также с обычными добавками,, такими как связующие, и ароматические вещества.

5

Для дезинфекции.кишечника и для орального лечения инфекций мочеточников применяют в частности твердые единичные дозы, такие как таблетки, драже и капсулы, содержащие предпочтительно 10-90% действующего.Начала

0 общей формулы(1), с тем, чтобы еде-, лать возможным применение суточных дозировок от, 0,1 до 2,5 г для взрослого человека и более низких дозировок для детей. Для получения таблеток

и драже с сердцевиной комбинируют соединения o6i4g c. формулы(1) с твердыми пылевидными Еюсителями, такими как лактоза, сахароза, сорбит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или амилопектин, производные целлюлозы или желатины, предпочтительно с прибавлением , смазы- ваюадих веществ, как стеарат магния или кальция, или полиэтиленгликоли подходящего молекулярного веса. Драже с сердцевиной могут быть покрыты концентрированным раствором сахара,который содержит также аравийскую камедь тальк и/или двуокись титана, или они могут быть покрыты.лаком, растворенным в легколетучем органическом растворителе или смеси растворителей. К этим покрытиям можно добавлять красящее вещество для того, чтобы обозначить различные дозы действующего начала. Мягкие желатиновые капсулы и другие закрытые капсулы состоят из смеси желатина и глицерина и могут содержать смеск соединения формулы (|) с полиэтиленгликолем. Разъемные капсулы содержат грануляты активного вещества с твердыми пылевидными носителями, как лактоза, сахароза сорбит, маннит, крахмалы, например, картофельный, кукурузный, или амилопектин, производные целлюлозы или желатины, а также стеарат магния или стеариновую кислоту.

Соединения формулы 1 могут быть ёдинственньия действующим веществом в фармацевтических композициях или их можно объединить с другими известными фармакологически активными, и особенно, антибактериально и/или антигрибковыми или другими антимикробноактивными действующими веществами, для того, чтобы расширить сферу их применения. Их можно применять с 5,7-дихлор-2-метил-8-хинолинолом или другими производными 8-хинолинола, с сульфамеразином, судьфофуразолом или другими производными сульфаниламида, с хлорамфениколом, тетрациклином или другими антибиотиками, с 3,4 , 5-трибромсалициланилидом, с другими галогенированными салициланилидагли, карбанилидами, бензоксазолами или бензоксазолонами, с полихлороксидифекилметанами, с галогендиоксидифенилсульфидами, с 4,4-дихлор-2-оксидифениловым эфиром, 2 ,4,4-трихлор-2-01 СИдифениловшк зфйром или другими . поли галогеноксидифениловыми эфирами, с бактерицидныкш четвертичными соединениями или с некоторыми производными дитиокарбаминовой кислоты, как тетраметилтиурамидсульфид. Можно также применять носители, которые обладают благоприятными фармакологическими свойствами, например} серу, как основу для порошков или стеарат цинка Kai основной компонент для мазей.

Пример, а) 14,4 г изобутиральдегида добавляют к 36,6 г бенэгидриламина в 100 г сухого бензола при комнатной температуре при перемешивании. Мутную, смесь нагревгиот с об ратным холодильником с отделением воды в течение 4 ч. Раствор фильтруют при охлаждении небольшого количества твердых нерастворимых веществПри выпаривании раствора получгиот необходимый для дальнейшего применения изобутилиденбензгидриламин.

б) 15,8 г 100%-ной гипофосфонистой кислоты, растворенной в абсолютном спирте добавляют к раствору 41,З изобутилиденбензгидриламина в Абсолютном этаноле при перемешивани, причем смесь нагревается благодаря экзотермической реакции. После одночасоёого выдерживания реакционную смесь фильтруют и образовавшееся белое твердое вещество высушивают в вакууме, nprf этом получают D,L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфОнистую кислоту с т.пл. (с разложением) .

в). 25 г D , 1-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты быстро перемешивают в 100 г 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре и следу1Ж1ие 45 мин нагревают на паровой бане. После охлаждения маслянистый бензгидрилбромид тщательно экстрагируют эфиром и водный слой кислоты выпаривают досуха в вакууме. Полутвердый остаток растворяю в 40 г этанола и добавляют 10 г окиси пропилена. В результате фильтраци получают О,1-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 198198,5°С(с разложением).

Пример 2. а) 19,8 г изобутиральдегида и 62,2 г бензгидриламмония гипофосфита растворяют в 75 г этанола и смесь нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь фильтруют. Получают в виде остатка D , L-l-бeнзгидpилa 4инo-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 189-192с.

б) 25 г О,1-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты хорошо перемешивают со 100 г 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре и затем еще 45 мин нагревают на паровой бане. После охлаждения маслянистый бензгидрилбромид осторожно экстрагируют простым эфиром и водный слой кислоты выпаривают в вакууме.досуха. Полутвердый остаток растворяют в 40 г этанола и добавляют 10 г окиси пропилена. При фильтровании получают 0,1-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 201-201,5с(с разложением).

Л р и м е р 3. а) Аналогично примеру 1а),но с применением 2-метил-бутиральдегида вместо изобутиральдегида, получают с количественньня. выходом 2-метилбутилиденбевзгидриламин,

б).Аналогично; примеру 1б , но с применением в качестве исходного материала 2-метилбутилиденбензгидрил амина вместо изобутилиденбеязгидриламина получают бензгидриламино-2-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 174-176°С.

в)Описанным в примере 1в путем, но с применение D|l.l-бeнзги й илaминo-2-мeтилбyтaнфocфpниcтoй кислоты вместо О,1-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты в ка честве исходного материала и в тех

же реакционных условиях, получают D, 1-1-амино-2-метилбутанфосфонисту«о кислоту с т.пл. 203°С(с разложением)

П р и м е р 4. а) Аналогично примеру 1а но с применением 3-метилбутиральдегида вместо изобутиральдегида, получают 3-метилбутилиденбензгидриламин.

б)Аналогично примеру 1б), во с. применением 3-метилбутилИденбензгидриламина в качестве исходного материала вместо изобутирилиденбензгидриламина, получают бензгидриламино-3-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 220°С.

в)Путем описанным в примере 1в , но с применением О, L-1-бензгидрил--. амино-3-метилбутанфосфонистой кислоты вместо 01-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты а качестве исходного материала,, при

тех же самых реакционных условиях получают О,L-1-амино-З-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 222°С (с разложениел.

П р и м е р 5. а) Этот способ проводят аналогично описанному в пример 1а, при одинаковых условиях реакции. Вместо изобутиральдегида применяют н-гептаналь и получают гептилиденбензгидриламин.

б)Аналогично примеру 1б, но с применением н-гептилиденбензгидриламина вместо изобутилиденбензгидриламина в качестве исходного материала получают D,L-1-бензгидриламиногептанфосфонистую кислоту с т.пл. 201-203

в)Описанным в примере 1в путем, но с применением О,L-l-бензгидриламиногептанфосфонистой кислоты вместо D,1-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты в качестве исходного материала, при одинаковых условиях реакции, получают 0,1-1-амино-н-гептанфосфонистую кислоту с

т.пл. 208-210°С (с разложением) .

Примерб. а) Как описано в примере 1а , применяя бензальдегид в качестве исходного материала вмест изобутиральдегида,получают бензилиденбензгидриламин с т.пл. 99-lOl C

) Описанным в примере 1б путем НО с применением бензилиденбензгидриламина вместо изобутилиденбензгидриламина в качестве исходного материала, получают 0,1-1-бензгидриламинофенилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 202-204°С.

в) Тем же самый путем как описано в примере 1в) получгцот из 0,1-1-бензгидриламинобензилфосфонистойкислоты в качестве.исходного материала D,L-1-аминофенилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 239-240°С (с разложением) .

Пример, а) Аналогичным путем, описанным.в примере 1а , применяя п-хлорбензальдегид в качестве исходного материала, получают п-хлорбензилиденбензгидриламин с т.пл. 8383,.

б)Путем, описанным в примере 16 применяя п-хлс бензилиденбензгидриламин в качестве исходного материала, получают D,L-1-бензгидриламинохлорфенилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 221-222 С.

в)По примеру 1в , применяя D,L-1-бензгидриламино-п-хлорфенилметанфосфонистую кислоту, получают 0,1-1-амино-п-хлорбензш фосфонистую

кислоту с т.пл. 228-230 с.

Пример8. а) Как описано в примере 1а , получают метилзтилиденбензгидриламин, применяя ацетон в качестве исходного материала.

б)Путем, описанным в примере 16 получают 1-бензилгидриламино-1-метилэтанфосфонистую кислоту, т.пл. 207210°с применяя мётилэтилиденбенэгидриламин в качестве исходного материала.

в)По способу, описанному в примере 1в, применяя 1-бензгидриламино-1-метилэтанфосф6нистую кислоту, получают 1-амино-1-метилзтанфосфонистую кислоту с т.пл. (с разложением) .

ПримерЭ. а) Описанный в примере 1а способ повторяют с применением циклопентанона в качестве исходного материала. Получают циклопентилиденбензгидриламин с т.пл. Эб-ЮО С.

б)Аналогично описанному в примере 1б путем получают из циклопентилиденбензгидрилс1мина 1-бензгидриламиноциклопентачфосфонистую кислоту с т.пл. 204-205°С.

в)По способу, описанному в примере 1в , применяя 1-бензгидриламиноциклопентанфосфонистую кислоту, гЮлучают 1-аминоциклопентанфосфонистую кислоту с т.пл. 223-225 С.

П р и м е р 10. а) Применяя циклогексанон в качестве исходного материала, поступая по способу, описанному в примере 1а , получают циклогексилиденбензгидриламин с т.пл. 7172°С.

б)Аналогичным путем, как описано в примере 1 б, из циклогексилиденбензгидриламина получёшт 1 бензгидриламиноциклогексанфосфонистую с т.пл. 194-196 0.

в) По способу,jописанному в примере IE f применяя 1-бен31 |здриламиноциклогексанфосфонистую кислоту, получают 1-аминоциклогексанфосф6нистую кислоту с т.пл. 228-229°С(с разложением)

Пример 11. а) Применяя н-бутиральдегид в качестве .исходного материала вместо изобутиральдегида, как в примере 2а, получают D,L-1бензгидриламинобутанфосфонистую кислоту с т.пл. 215-21б°С.

б) По способу, описанному в примере 26), применяя О,L-1-бензгидриламинобутанфосфонистую кислоту вместо D,1-1-бейзгидриламино-2-метилфосфонистой кислоты в качестве исходного материала получают 0,1-амино-н-бутанфосфонистую кислоту с т.пл. 236236, 5°С (с разложением).

П р и м е р 12. а) Применяя валериановЕзй альдегид в качестве исходного материала, получают по способу , ойисанжэму в примере 2а),О,L-1-бен3гидриламинопбнтанфосфонистуюкислоту с т.пл. 209-210°С, . .

б) По способу, описанному в примере 26), применяя D,L-1-бензгидриламинопенханфосфонистую кислоту в качестве исходного материала получают О,L-1-амино-н-пентанЛосфонистую кислоту с т.пл. 230-232 0 (с разложениему.

Пример 13. а) Аналогично описанному в примере 2б). способу из 2-метилбутиральдегида в качестве исходного материала, получают 0,L-1-бензгидриламин-2-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 172-172,5°С.

б) Применяя 0,1-1-бензгидриламино-2-метилбутанфосфонистую кислоту в качестве исходного материала, получают по способу, описанному в примере 2б) В,1-1-амино-2-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 203205°С (с разложением) .

П р и.м е р 14. а) По способу, описанному в примере 2а , применяя 3-метилбутиральдегид .в качестве исходного материала, получают D,L-1бёнзгидриламино-З-и/йТилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 242-245 0.

б) По метЬду, описанному в примере 2б) из D,L-1 -беизгидриламино-З-, -метилбутанфосфонистой кислоты получают D,L-1-аьшно-З-метилбутанфосфонистую кислоту с -т.пл. 222-223°С.

Приме р 15. а)0,5 г свежеперегнанного ацетальдегида добавляют к суспензии из 2,5 г бен гидриламмонийгипофосфита в 10 г диоксана при KOtfnaTHoQ. температуре и смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем смесб медленно нагревают до причем происходит полное растворение и . последующее образование хлопьевидного осадка. Реакционную смесь охлаждают до.комнатной те1ишературы при сильном перемешивании и отфильтровывают желтооранжевый осадок, промывают диоксаном и эфиром и затем холодным этанолом. При этом получшот ОД-1-бёнзгидfi риламиноэтанфосфонйстую кислоту с

т.пл. 220-221°С.

б) 7,2 г полученной 0,1-1-бензгидриламиноэтанфосфонистой кислоты добавляют к 70.г 60%-ного раствора бромистоводородной кислоты, пе еме5 шивают в течение 30 мин и затем в те.чение 45 мин нагреваю1Т на паровой бане. После охлаждения маслянистый бензгидрилбромид осторожно экстрагируют эфиром и вьтаривгиот водный слой

0 кислоты. Полут|вердый остаток растворяют в 70 г воды и добавляют 5 г окиси пропилена. В результате фильтрации получают в качества осадка

D,L-1-аминоэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 223-224 0.

Пример 16. а) 5,8г свежеперегнанного 3-карбометоксипропионового альдегида в 10 г высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии

из 12,4 г гипофосфита бензгидриламмония в 60 г выс;у1 ениого натрием диоксана и выдерживают при в атмосфере азота. Во время добавления удаляют 40 г смеси вода-диоксан путем отгонки для того, чтобы поддержать

температуру реакционной смеси при 100°0 и выше. Оставшийся прозрачный раствор охлаждают и разбавляют равным объемом спирта, причем образует- . ся О,L-1-бензгидриламино-З-карбоме0 токсипропанфосфонистая кислота с т.пл. 162-164 0.

б) 5 г полученной D,L-1-бензгидриламино-3-карбометоксипропанфосфонистой кислоты добавляют к 50 г

С 60%-НОГО раствора бромистоводородной кислоты и перемешивают в течение 4 ч при . После охлаяодения маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром и водные фазы выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в 10 г ледяного метанола и добавляют 5 г окиси пропилена.Получают D ,L-1-амино-3-карбоксипропан фосфонистую кислоту с т.пл. .

Образец полученного по (а) остатка нагревают в изопропаноле 4 ч и с обратным холодильником. По охлаждении смесь обрабатывают окисью пропилена до полного осаждения. ПолуO чают D,L-1-амино-З-карбоизопропоксипропанфосфонистую кислоту с т.пл. 156°0.

П р и м е р 17. а) 12 г свежеперегнанноГо фенилаце:тальдегида в

20 г высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из 25 г гипофосфита бензгидриламмония в 100 г высушенного натрием диоксана и, как в примере 16, Нагревают с обратным холодильником и вьщерживают в атмосфере азота. Во время добавления удаляют 60 г смеси вода-диоксан путем отгонки Для того, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси при 100°С и выше. Оставшийся прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 50 г спирта. Получают D,L-l-бeнзгидpилaминo-2-фeнилэтaнфocфoниcтyю кислоту с т.пл. 208°С.

б) 5 г полученной D,L-1-бвнзгидриламинр-2-фенилэтанфосфонистой кислоты прибавляют к 50 г 60%-ного растра бромистоводородной кислоты и 1,5 ч нагревают до 70°С. После охлаждения маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром и водный . слой выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в 45 г этанола и добавляют 1,5 г окиси пропилена. Получают О,1-1-амино-2-фенилэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 227-228°С.

П р и м е р 18. а) 10 г свежеперегнанного л-метоксифенилацетальдегида в 20 г высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из 17 г бензгидрилак&юнийфосфита в ЮОг высушенного натрием диоксана и аналогично примеру 17 нагревают с обратным холодильником и выдерживают в атмосфере азота. Во время добавления 70 г смеси вода-диоксан удаляют перегонкой 125 г этилового спирта добавляют к реакционной смеси, причем образуется D,L-1-бензгидриламино-2-(4-метоксифенил)-этанфосфонистая кислота с т.пл. 199-200с.

б) 6 г полученной 0., L-1-бензгидриламино-2-(4-метоксифенил)-этанфосфонистой кислоты добавляют к 40 г раствора бромистоводородной кислоты и 2 ч нагревают до . По охлаяздеНИИ маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром и водный слой выпарвают досуха. Твердый остаток раство ряют в 15 г этанола и добавляют 3 г окиси пропилена. Получают 0,1-1-амино-2-(4-оксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т.пл. 235°С.

П р и м е р 19. Применяя свежеперегнанный 3,4-диметоксифенилацетальдёгид в качестве исходного .материала вместо п-метоксифенилацетальдегида, как в примере 18 получают D,1-1-бензгидриламино-2-(3,4-диметоксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т.пл. 205 С. После обработки этой полученной фосфонистой кислоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью пропилена получают 0,1-1-амино-2-(3,4-диоксифенил)-этанфосфонист тую кислоту с т.пл. 237-238 0.

Пример 20. Применяя 3-метилтиопропионовый альдегид вместо п-метоксифенилацеташьдегида в качестве исходного материала, как описано в примере 18, получают О, 0,1 6ензгидриламино-3-метилтиопропанфосфонистую кислоту с т.пл. 207-208С. После обработки этой полученной фосфонистой кислоты раствором брс вистоводородной кислоты и окисью пропилена получают 0,1-1-амияо-3-метилтиопропанфосфонистую кислоту с т.пл.

П р и м е р 21« Применяя 3-метилбутан-2-он вместо п-кютоксифенилацетальдегида, как описано в примере 18, получают 0,1-1-венэгидриламино-1,2-диг1Ютилпропа11фосфонистую кислоту с т. пл. . после обработки этой полученной кислоты раствором брО1«1стовО|ДОродной кислоты и окисью пропилена получшот S, 1.-1-амино-1,2-диметилщ опанфосфонистую кислоту

с т.пл. .

Пример 22. Применяя 2,4-дихлорбензальдегйд вместо п-метоксифенилацетгшьдегида в качестве исходного материала, как описано в примере 18, получают 0,1-1-бензгидриламино-1- (2,4-дихлорфенил)-метанфос- фон л с тую. кислоту с т.пл. 204-205 - С. После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью пропилена получают 0,1-1-а1-шно-1-(2,4-дихлорфенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 244 С

Приме р 23. Применяя гексагидробен3альдегид вместо п-метоксифенилацетальдегида в качестве исходного материала, получают D,L-1бензгидриламино-1-циклогексилметанфофонистую кислоту с т.пл. 199 С. После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью пропилена получают О,Ь-1-амино-1-циклогексилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 225 С.

Пример 24. Применяя 2-нафтальдегид вместо п- метоксифенилацетальдегида получают D,L-1-бензгидрилаглино-1- (2-нафтил) -метанфосфонистую кислоту с т.пл. 205-207°С. После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью гфопилена получают О,L-1-амино-(2-нафтил}-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 237-239 0.

Пример 25. Применяя п-метилбен3альдегид вместо п-метоксифенилацетальдегида получают 0,1-1-бензгидриламино-1-{4-мeтилфeнил)-мeтaнфocфoниcтyю кислоту с т.пл.. 208-209°С. После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью пропилена получают

D,L-1-амино-1-(4-метилфенил)-метан- фосфонистую кислоту с т.пл. 235°С.

Пример 26. 1г ОД-1-амино-2-метилпропанфосфони-стой кислоты пеемешивают с 1 г гидроокиси натрия в

15 г дистиллированной воды до получения раствора. Смесь выпаривают досуха и остаток перемешивают с абсолютным спиртом. Отфильтрованный осадок представляет собой натриевую соль D,1-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты с т.пл. 231-233°С.

Пример 27. 0,1-1-амино 2-метилпропанфосфонистую кислоту перемешивают с избытком бромистоводородной кислоты в течение 15 мин. Смесь выпаривают досуха в вакууме и осадок промывают ащетоном. Отфильтрованный твердый осадок представляет собой гидробро «1д О,1-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты :/ т.пл. 134-136°С(с разложением).

П р и м е р 28. а) 2,75 г 0,L-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты пере1 ешивают в 100 г воды до полного растворения. рН раствора устанавливают 9,5 с помощью 4 н гидроокиси натрия и смесь охлаждают до ОС. Добавляют 34 г бенэилового эфира хлормуравьиной кислоты с промежутками времени более 1 ч и смесь перемешившэт еще б ч поддерживая рН 9,0-9,5 путем периодического добавления 4 н я гидроокиси натрия. Затем смесь нахревают до комнатной температуры и промывают диэтиловым эфиром Водную часть медленно добавляют к смеси из 120 г воды и 80 г концентрированной соляной кислоты в 400 г ледяной воды. Полученный твер;да1й осадок высушивают и перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петроЛейного эфира. Получают D,L-l-Kap6oбензилоксиамино--2-метилпропанфосфонистую кислоту с.т.пл. lOS-lll C.

б)К 3,4 г О,L-l-кapбoбeнзилoкcиaминo-2-мeтилпpoпaнфocфoниcтoй кислоты в 500 г абсолютного этанола прибавляют 15 г (+):. -метилбензиламина в 75 г абсолютного этанола в условиях нагревания с обратным холодильником. Выкристаллизовывается 22 г 1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистой кислоты с удельным.вращением ()р 9,5 и с

т.пл. 1бЗ-1б8°С. Этот полученный продукт еще раз перекристаллизовывают из абсолютного спирта, причем постоянная температура плавления повышается до 169°С и постоянное удельное вращение до (,4°(диметилформамид:вода 9:1).

в)К полученной -метилбензиламиновой соли (-)-1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфрсфонистой кислоты, (cL) 16,4 прибавляют избыток 45%-ной бромистоводородной кислоты

в уксусной кислоте при 0°С и перемешивают в теченив 1ч. Затем вплоть до образования осадка добавляют окис пропилена. Для завершения осаждения добавляют ЭТИЛОВЫЙ эфир. Полученная (-) -1-амино-2-метипщюпанфосфонистс1я кислота плавится щэи 209 С и имеет

удельное вращение (dL)25-3,6 (1,5% в воде) .

Пример 29., а) Aнaлoгичны I путем получают О,L-l-кapбoбeнзилoкcиaминo-2-мeтилпpoпaнфocфoниcтyю кислоту, как описано в примере 2За .

Повторяют описанный в примере 286 способ. Маточный раствор полученный фильтрацией Л -метилбензиламиновой соли {-) -,карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонйстой кислоты с удельным вращением (о)5 -9 ,5 выпаривают в вакууме досуха и получают оС-метилбензиламиновую соль 1-карбобен3 илок си ами н о-2 тметилпропанфосфонистой кислоты с удельным вращением () +8°и т.пл. 144-145°С. К полученному продукту добавляют избыток разбавленной соляной кислоты при перемешивании, причем получают 1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с удельным вращением (сА.) +19. к полученной кислоте добавляют (- - Я -метилбензиламин в тех же соотношениях, что и в примере 286) , причем получают -метилбе::зиламиновую соль 1-карбобензилоксиамино-2-метилпропавфосфонистой кислоты с удельным вращением (oC)|f +13,8°и т.пл. 164-167Я::. Этот продукт перекристаллизовывают из абсолютного этанола(j часть действующего начала на 15 частей спирта) причем получают постоянную т.пл.1б9- и постоянное удельное вращение (-) +16,2 иметилформамид:вода 9:1).

в) Путем описанным в примере 28в получают, применяя сА -метилбензиламиновую соль (f) -1-карбобензилоксиамино-2-метилпропанфосфонистой кислоты (сА-) +16 , 2°вместо(-) -изомеров (+)-1-амино-1-метилпропанфосфонистую кислоту ()§ 3,5°(1,5% в воде) т.пл. 209°С.

Пример 30. Применяя 0,1-1-аминоэтанфосфонистую кислоту вместо D,1-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, аналогично описанной в примерах 28а бив методике получают (1)-1-аминоэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 236,5-237 С (с разложением.

Пример 31. Применяя D,L-1-аминоэтанфосфонистую кислоту вместо описанной в примерах 28а , б и в О,1-1-амино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, получаютС+) -1-аминоэтанфосфнистую кислоту с т.пл. 233-233,5°С (с разложением).

Пример 32. а)Применяя бензиламин (32 г) вместо бензилгидриламина и изобутиральдегида (22 г)аналогично примеру 1а получают изобутилиденбензиламинf

б) Применяя 49 г изобутйлиденбензиламина вместо изобутилиденбензгидриламина, аналогично примеру 1б, получают 0,и-1-бензиламино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т..пл. 220°С. в) Применяя D,1-1-бензиламйно-2-метилпропанфосфонистую кислоту вмес то D,1-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфснистой кислоты, аналогично примеру 1в), получают D,1-1-амино-2-метилпропанфосфонистую кислоту, идентичную с соединением, полученным по примеру 1в). Пример 33. Применяя п,п -диметоксибензгидриламин вместо бензгидpилa 1инa получают аналогично примеру 1а), б) и в изобутирилиден-п , п-диметоксибензгидриламин пример 1а D L- 1 т(п , п -диметоксибензгидриламино -2-метилпропанфЬсфонистую кислоту (пример 16) и 0,1-1-аМино-2-метилпропанфосфонистую кислоту, идентичную соединению,. полученному в примере 1в . Пример34. Применяя п.п-диме токсибензгидриламглонийгипофосфит вместо бензгидриламмонийгипофосфита ансшогично примеру 17, получают О,L-1-амино-2-фенилэтанфосфонистую кислоту., П р и м е р 35. а)17,2 г изобутиральдегида в 15 г вьзсушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из 25 г бeнзгидpилa ф oнийгипoфoc фита в 150 г высушенного натриеЛ диоксана и нагревают с обратным холодильником. Из этой реакционной смеси удаляют 80 г диоксана и добавляют 150 г спир та. После охлаждения при фильтровании отделяют D,L-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 189-192°С, идентичную с полученным в примере 2а) соединением. б)5 г полученной О,1-бонзгидриламино-2-метилпропанфосфонистой кислоты, 5 г анизола и 50 г трифторуксу ной кислоты, перемешивают при комнатной температуре и- затем 30 мин нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, и переливают в 100 г воды, образовавшийся маслянистый слой экстрагируют диэти ловым эфиром и водный слой выпарива ют в вакууме досуха. Полученный белый остаток перемешивают со спиртом При фильтровании получают D,L-1-ами но-2-метилпропан фос онистую кислоту с т.пл. 201-202 С идентичную соедине ную, полученному в примере 26J . П D и м е р 36. а) По способу.опи санному в примере 35а), применяя тй фен-2-альдегид вместо изобутиральде гида получают о ,1.-1-бензгидриламино -1-(тиен-2-ил)-метанфосфонистую кис лоту с т.пл. . б) Аналогично примеру 356), но вместо D,1-1-бензгидриламино-2-метил пропанфосфонистой кислоты н качестве исходного материала применяют 0,L-1-бензгидриламино-1-(2-тиенил)-метанфосфонистую кислоту и получают |0,1-1-амино-1-(тиен-2-ил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 229-230°С. П р и м е р 37. а) По способу, писанному в примере 35а), применяя пиперональ-(3,4-метнлендиоксибензальегид) вместо изобутиральдегида поучают 0., 1-1-бензгидриламино-1-(3,4-мeтилeндиoкcифeнил)-мeтaнфocфoниcтyю кислоту с т.пл. 194-195°С. б) Аналогичным путем, как описано в примере 356), вместо 0,1-1-6ензгидриламино-2-метилпропанфосфонистойкислоты в качестве исходного материала применяйт О,1-1-бензгидриламино-1- (3,4-метилендиоксифенил)1 ютанфосфонистую кислоту и получают 0,L-1-амино-1-(3,4-метилендиоксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл.235236 СП р и м е р 38. а) По способу, описанному в npHNffipe 35а) , применяя 4-диметиламинобензальдегид вместо изобутиральдегида, получгиот 0,L-1-бензгидрилс1мино-1- (4-диметиламинофенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 205С. . б) Аналогично примеру 35б, но применяя вместо 0,1-1-бензгидриламино- 2-метилпропг1Нфосфонистой кислоты в качестве исходного материала D,L-1-бензгидриламино-1-(4-диметиламинофенил)-метанфосфонистую кислоту, получают О , L - 1-амино-1-. (4-диметиламинофенил)-метанфосфонистую кислоту, с т.пл. 223-224 С. П р и м е р 39. По способу, описанному в примере 35а), применяя D,1-1-бензгидриламино-2-метилфосфонистую кислоту и трифторуксусную кислоту, D,L-l-aминo-2-мeтилпропанфосфонистую кислоту, которая плавится при 201-202°С и идентична с продуктом из примера 35б). П р и м е р 40. По способу, описанному в примере 35а), применяя муравьиную кислоту (99-100%)вместо трифторуксусной кислоты, получают О, Ь-1-амино-2-меТИЛпропанфосфонистую кислотус т.пл. 201-2020С. Продукт идентичен с продуктом из примера 356) . П р и м е р 41. а) По примеру 35а но применяя 2,4-диоксибензальдегид вместо изобутирёшьдегида, получают D,1-1-бензгидриламино-1-(2,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 25С)°С. б) Попримеру 35б) , применяя 0,1-1-бе11згидриламино-1- (2,4-диокснфенил)-метанфосфонйстую кислоту в качестве исходн -о материала, получают О, L-1-амино-1-(2,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 260 С {с разложением). Пример 42. а) По примеру 35а применяя п-ацетамидобензальдегид в качестве исходного материала, получают D,1-1-бензтидриламино-1-(4-ацетамидофенил)-метанлосфонистую кислоту с т.пл. 19б-200°С. б) По методу описанному в примере 36б) , применяя в качестве исходного материала D,L-1-бвнзгидриламино-1-(4-ацетамидофенил)-1датанфосфонис тую кислоту, получают О, L - 1-ами Ho-l-(4-ацетамидофенил)-метанфосфонистую кислоту. После обработки разбавленным бромводородом с обратвьш холодильником и затем окисью пропилена, получают 0,1-1-амино-1г(4-ацетаглидофенил)-метанфосфонистую кислоту. . . Пример 43. а) Применяя пиридил-3-альдегид в качестве исходног материала, получают по способу, описанному в щтмере 35а), О,L-l-бензги риламино-1-пирид 3-ил-метанфосфонистую кислоту с Т.Ш1, 129-132 С. б) По описанному в примере 35tj) способу, применяя ОД-бензгиД)рилами но-1-пирид-3-йл-мвтанфосфонис ую ки лоту в качестве исходного материала получают О, I. -1-амино (пирид-3-ил) -ме танфосфонистую кисло у-монотрифторацетат с т.пл. 194-197с. Пример 44. По способу, опи санному в примере 53 б), применяя 0,1-1-бензгидриламино-2-(3,4-димето сифёнил)-этанфрсфонистую кислоту (п лученную как в примере 20.) в качест ве исходного материала, получают D,L-1-амино-2-(3,4-диметоксифенил)-этанфосфонистую кислоту. Ее.обраба тывают 60%-ным бромистым водородом при 80 С и затем окисью пропилена, причем получают 0,--1 -амино-2-(3,4диоксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т.пл. 237-238с. Продукт идентичен с продуктом из примера .20. П РИМ а р 45. По способу описанному в примере 18, применяя гексен-2-он{аллилацетон)в качестве исходного материала, получают 0,1-1-бензгидриламино-1-метилпент-4-ен осфонистую кислоту с т.пл. 180с, Её обрабатывают бромистадм водородом и затем окисью пропилена. Получаиот О,1-1-амино 1-метил-4-бромпентанЛосфонистую кислоту с т .пл. 146-148 С. П р и м е.р 46. а) По примеру 35а), используя ацетальдегид в качестве исходного материгша, получают D, 1.-1-бензг идриламиноэтанфосфонистую кислоту, идентичную с продуктом из примера 15. б) Применяя 0,1-1-бензгидриламин этанфосфонистую кислоту в качестве исходного материала, получают по сл собу, описанному в примере 35б), -1-аминоэтанфосфонистую кислоту, идентичную с продуктом из примера 1 Пример47. а) АНалогичН{;М путем, как описано в псммере 35а) получают иа фурфуральдегида, в качестве исходного материала, o i-l-бензгидриламино-1-(фур-2-ил)-метан фосфонистую кислоту с т.йл. . б) Аналогично пр1шеру 35 6), из D,С-1-бензгидриламино-1-(фур-2-1ш)-метанфосфонистой кислоты в качестве исходного материгша, получгиот D,L-1-амино-(фур-2-ил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 221°С. П р и м ер 48. а)По способу, опиcaiaHOMy в примере 35а), применяя индол-3-илацетальдегиД в качестве.исходного материгша, получают D,L-1-бензгидриламино-2- (индол-3-ил)-зтанфосфрнистую кислоту, т.пл. 221-222 С. б) По методу, описанному.в примере 35б), из D, 1-1-бензгидя«ламино-2- (индол-3-ил)-этанфосфонистой кислоты получают 0,1-1-амино-2-(индол-3-ил)-этанфосфонистую кислоту,т.пл.253-254 С. Пример 49. а) По способу, описанному в примере 35,из беизилоксиацетапьдегида получают ОД-1-бензгидрилдмино-2-бензилоксиэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 208-211 С. б) Аналогичным путем, как описано в примере 35 б из 0,1-1-бензгидрилг№шио-2-бензилоксиэтанфосфонистойкислоты получают 0,1-1-амино-2-оксизтанфосфонистую кислоту с т.пл. 210 С (с разложением). П р И м 6 р 50. а)Способ пригдара 35 а) повторяют с применением 5-оксипента аля вместо изобутиральдегида, получая D,1-1-бензгидриламино-5-оксипентанфосфонистую кислоту с т.пл,179184°е. б)Способ примера 35б)повторяют с применением О,1-1-бензгидриламийо-5-оксипентафосфонистой кислоты вместо D, 1-1-бензгИдриламино-2.-метилпропанфосфонистой кислоты, получаяО,L-1-амино-5-оксипентанфосфОнистую кислоту с т.пл. 216-217°С. в)Пробу D,1-1-бензгидриламино-5-оксипентанфосфонистой кислоты 2 ч обрабатывают 60%-ным раствором брОмистоводороднОй кислоты с обратным холодильником: По охлаждении смесь промывают эфиром с целью удаления бромистого бензгидрила, выпаривая водную часть досуха. Остаток растворяют в этаноле, получая по добавлении окиси пропилена 0,1-1- амино-5-бромпентанфосфонистую кислоту с т.пл. I72-174C. При мер 51. а) Повторяют способ примера 35а) с применением 3,4-диметоксифенилацетона вместо изобутиралэдегида,получая 0,1-1-бензГидриламино-1-метил-2-{3,4-дилетоксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т,пл. 152,5-154,, б) Повторяют способ пршлера 356 с применением этансульфоновой кислоты вместо D,L-1-бензгидриламинО-2-метилпропанфосфонистой кисЛоты, получая О,1-1-амино-1гметил-2-(3 4-диметоксифенил) -этанфос фонистую кислоту с т.пл. . При мер 52. а) Повторяет способ примера 35а) с применением 4-оксибензальдегида вместо .изобутиральдегида, получая ОД-1-бензгидрилa инo-l-(4-oкcифeнил)-мeтaнлocфoниcтую кислоту .пл. 199-201 С. б) Повторяют способ примера 356 с пpИ 4eиeниeм метанфосфонистой. ты вместо 1,1-1-бенэгид1рияг1мино-2-мётилпропанфосфонистой кислоты, получая О,1-1-амино-1-(4-оксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 227-23а°С. Пример 53. а) Повторяют способ примера 35а)с примелеиием 3,4-диоксибенэальдегида виюсто изобутиральдегида, получая 0,1-1-бенэгидриламино-1-(3,4-диоксифеннл)-мвтанфосфоиистую кислоту, с-т.пл, 2082100С. б) Повторяют способ примера 35б) с приькйнением метанфосфойистой кислоты вместо 0,1-1-бензгиД1 яламино-2метилпропанфосфонистой кислоты получая О,1-1-амино-1-(3,4-диоксифенил)метанфосфонистую кислоту с т.пл.2632650с. Формула изоб ретения Способ получения ot -аминофосфонистых кислот общей формулы /ОН тг-с- Rlu I . I II Н . где Л-незаме1денный или замещенный низший ёшкил, циклоалкил с числом атомов С от 5 до 6, незамещенный или замещенный фенил, нафтил, пиридил, фурил,тиеинл,индолил водород,или R и R - вместе -циклопентиловый, циклогексиловый или циклогептиловый остаток, или их солей, или -оптических изомеров, 3 а к л ю ч а ющ и и с я в том, что ft -ёшйнофосфонистую кислоту формулы йив Г где R и R имеют указанные значения R -бензил, .бензгилдаил или п,п,,, диметоксибензгидрил, подвергают вза- . имодействию с-галогеноводородной или Ксфбоновой кислотой в среде органического растворителя при 20-90 с с последутдим выделением целевохю продукта в свободном виде , или в виде соли, или в виде оптического изомера. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США 3506579, кл. 252-107, опублик. 1970. 2. Пурдела Д. Вылчану Р. Химия органических соединений фосфора М, Хшлия 1972, с. 167.