1
Изобретение относится к получению новы (А - (аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промыленности.
Известен способ получения аминокислот общей формулы
; о
A N Ph-C-c-OH
I
«2
где HI- водород, низший алкил;
где водород, -алифатический или циклоалифатический углеводород;
Ph - фенил;
А - низший алкилен, низший алкелилен,
азанизший алкилен, оксинизший алкилен или тианизший алкилен,
заключающийся во взаимопенствии сое-. ци11ения формулы
N - Ph
где X - группировка формулы - С
() (Й) - У;
где У щелочной металл или галогенмагниевая группа.
Rj и R имеют указанные значения,
с реакаионноспособным производным угольной или муравьиной кислоты. Однако „в литературе отсутствуют сведения о способах получения Л - (аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот общей формулы
А N -f/ Л
«2
гае R представляет собой карбоксильную группу, функционально измененную в некоторых случаях; ( - атом водорода, низший алкильный радикал или циклопропильный остаток; Q - атом водорода, атом галогена или трифтор метильную группу; группировк - S- или 6-членный З-алкенилен аминоостаток, 3-алкениленаминная группи ровка А N - представляет собой 3-пирро лин-1-ильную или 1,2,5,6 тетрагидро-1пиридильную группировку. Под атомами галогенов подразумеваются атбмы фтора J в особенности хлора Функционально:;измененные карбоксильные группы представляют собой этерифи- цированные карбоксильные группы, в особенности замещенные в некоторых слу- чаях низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбо- ксильные группы, в которых атом углерод замещен по крайней мере одним атомом, подобно тому, как он замещен в некоторы случаях, например, замещенными по мере необходимости низшими алкильными груп- пами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случаях среди членов цепи гетероатом, или моно-и дизагмещенными гидроксильнымИ группами карб мильной или тиокарбамильной группами, кроме того, пианогрупп ми, а также карбо ксильную группу, находящуюся в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли. Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например, метильный, этильный, н-пропиль ный, изопропильный, н-бутильный, изобутильный, втор- или трет-бутильный радикалы. Замещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случаях, преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от связьюающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественн до 4 атомов углерода и могут представ-, лять собой, например, метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропоксильнЫе или н-бутоксильные группировки. Замещенные в некоторых случаях аминогруппы содержат, например, низшие алкильные, низшие апкиленовые, низшие аксиалкиленовые и/ш низшие аЬоалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлять собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие, диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, тиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пнрролидиновые или пиперидиновые, морфолиновые группы или пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случаях в положении 4, например, изшим алкильным остатком. Указанные и замещенные в некоторых случаях аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение формулы где X - группа формулы - С(О)-С. 2)1 ( подвергают гидролизу, алкоголизу, аммонолизу или аминолизу. Реакцию проводят по реакции Вольфа (Лрндт-Айштерт) предпочтительно при облучении или нагревании в присутствии катализаторов, содержащих атомы тяжелых металлов, например в присутствии катализаторов меди и серебра. Полученные соединения с помощью известнь1х способов могут быть переведены одно в другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифи- цированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например хлористоводородная кислота, серная кислота или рь-толуолсульф новая кислота, а также дициклогексилкарбодиимид, или в присутствии диазсоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами, как тионилгалогенидами, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или окси- хлоридом фосфора полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот. Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подходящими веществами основного характере, в частности, водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтирифищ рованы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как . кислоты тяжелых металлов, а также карбонаты или алкоголяты щелочных металлов. Благодаря обработке аммиа- ком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды. Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быт переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующи галогенидами, например хлоридами или бромидами или такими подходящими органическими галогенсульфйтами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным обра могут быть переведены в сложные эфиры Полученные металлические соли кислот при обработке, например, такими галоге рующими средствами, как галогениды фосфора, в частности пятихлористый фос фор, или как оксигалогениды фосфора, в частности окснхлорид фосфора способны давать соответствующие галогенангидрид кислот, в то время как при обработке полученныех аммонийных солей такими дегидратизирующими средствами, как пятиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды или оксигалогениды фосфора могут образовываться амиды и нитриды Сюединения, содержащие серу, в частнос тиомиды, могут быть получены из cooTB ствующих кислородных аналогов, наприм в результате их обработки пентасульфид фосфора. Полученные амиды или тиоамид могут быть гидролизованы в условиях кислой или щелочиой среды, например, п обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбонов кислот или гидроокисей щелочных метал лов, а также могут подвергаться алкого лизу или трансаминированию, а кроме того, в результате обработки окисью ртути и низшими алкилгалогенидамй с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные нитриды могут быть подвергнуты гидролизу или алкоглизу, например, посредством их обработки концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочная перекись водорода. Полученные сложные эфиры, соли и нитриды, в котсфых группировка R ;| -лр«й представляет собой атом водорода, могут металлизироваться в (А -положение с образованием функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакпйю с реакционноспособными ложными эфирами, полученными из спиртов формулы . Таким образом в положение может быть введена органическая группировка R . Полученные соединения, в которых остаток R представляет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преиму- : щественным образом в присутствии кислот: Льюиса, например галогенидов железа, алюминия, сурьмы или олова или галогенирующих средств, например, хлористоводорохьной кислоты в присутствии перекиси водо,рода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натрия, такого нитрозкл1алогенида, как нитрозилхлорид, или N - галогенимида, например | - хлоримида, в частности N - хлорсукцинимида или 1 -хлорфталимида способны галогенироваться в положение 3, в частности, хлорироваться в это положение, Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействия свободных с такими подходящими солеобразующими средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислы соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем для этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединений, могут быть переведены в свободные соединения после обработки солей кислотой, например соляной, серной или уксусной кислотой, например, до достижения необходимого значения РН. Полученные соединения основного типа, например, благодаря их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами и выделению образовавшейся соли, могут быть переведены в соли, получающиеся в результате присоединения кислот к соединениям
основного характера. Полученные соли, представляющие собой аддитивные соединения с кислотами, могут быть превращены в свободные соединения после их обработки основаниями, например,
гидроокисями шелочных металлов, аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие соли, представляющие собой продукты присоединения к кислотам, способные находить фармацевтическое применение, нетоксичные аддитивны соли предсташ1яют собой соли полученных веществ с такими неоргани-ческими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или перхлорная кислота, или с такими . органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми кислотами как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная винная, лимонная, аскорбиновая, маЛеино- вая, гидроксималеиновая, пировиноградная фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-гидроксибензойная, салициловая, аминосалициловая, эмбоновая или никотиновая кислота1 а также метан- сульфоновая, этансулы новая, 2-гидроксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая бензолсульфоновая, 4-хлорбензолсульфо- новая, 4-толуолсульфоновая, нафталинсульфоновая, сульфаниловая или циклогек- силсупьфаминовая кислота.
Указанные соли или соли, например пикраты, могут быть использо.ваны также для идентификации или очистк .свободных соединений. Так, свободные соединения . могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь могут быть получены свободвые соединения, но уже в более чистом виде. N - Окиси могут быть получены с помощью известных способов, например в результате взаимодействия с перекисью водорода или такими неорганическими
или органическими надкислотами, в част ности карбоновымн надкислотами, как надуксусная, трифторнадуксусная или
надбензоайная кислота.
Полученные результате реакций , смеси изомеров могут быть разделены. на отдельные изомеры известными спотсобами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовления и последующего разделения, в частности, Ь помощью фракционной кристаллизации смеси диаст&т реоизомерных солей, например с cl- или , 1/ - винной кислотой или с - 0 - фенилэтиламином, 4-- - (Х-нафтия) -этиламином или I, - цинхонидином, причем в желаемых случаях антиподы могут быть переведены из солей в свободное состояние.
Эти реакции могут быть осуществлены иавестшлыи способами, например в отсут ствии или в присутствии разбавляющих средств, Неимущественным образом в
присутствии таких разбавителей, которые ведут себя инертно по отношению к р&,акционнь1м компонентам и которые способны растворять их. При необходимости- реакции могут быть проведены в присутствии
катализаторов, конденсирующих или нейтрал зирующих средств, в среде инертного газа, например, в атмосфере азота, а также при .охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.
По предлагаемому способу образующеес на какой-нибудь стадии в качестве промежуточного продукта соединение используют как исходный материал и оставщиеся стади или стадию осуществляют с этим соединенирм или исходные соединения применяют в виде солей. Так, ( - диазокетоны, которые образуются по методу Арндта -Айстерта
обычно из галогенангидридов кислот при их взаимодействии с диазосоединениями, могут быть использованы без предварительного выделения из реакционной смеси для проведения перегруппировки Вольфа.
. В соответствии спредлагаемым cnocoiSoM наиболее предпочтительно применять такие исходные вещества, которые приводят к полученшо особенно предпочтительных соединений.
Пример 1. На раствор 2,1 г 4 ;(З-пирролиН- -ил)-бензоилхлорида в минимальном количестве этиленхлорида воздействуют при 5-IQo раствором диазометана в диэтиловом эфире, добавляя его по капля и перемещивая, пока не установиться жел. - тая окраска. Смесь оставляют стоять в течение 3 час при 20.-25° и затем выпаривают при пониженном давлении, ос-гаток
9 растворяют в 20 мл диоксана и раствор при перемешивании по каплям и при 5О-60 добавляют к смеси из 0,25 г окиси серебр 0,6 г безводного карбоната натрия, 0,4 г тиосульфата натрия и 30 мл воды. Затем температуру повышают медленно до 901ОО и. продолжают перемешивать в тече- ние часа. После охлаждения значение рН доводят при помощи соляной кислоты до 5,5 и смесь экстрагируют диэтиловым эфи ром. Органический экстракт промывают, водой, высушивают и выпаривают; остаток перекристаллизовывают из этанола Ji получают (Л - (3-пирролин-1-ил).-фенилЗ -пропионовую кислоту с-.т,пя.197-Д,,. Путем возде Йстй}; г:-; а; таноловый расвор ( (1-(3-пйрро)1Нр--1-фенил - пропио новой кислоты хлороводородным газом получают этиловый сложный эфир(Д-{4-(3- пирролин-1-)-фени пропионовой кислоты в виде его гидрохлорида. Исходный материал получают следующи образом. Смесь из 16,8 г этилового сложного эфира 4-фторбензойной кислоты 13,8 г 3-пирролина и 75 мл диметилсульфокисида разогревают в течение 30 час на паровой зоне, затем выливают на лед. Экстрагируют диэтиловым эфиром, высушивают органический раствор и выпаривают при пониженном давлении. Получают этиловый сложный эфир 4-(3-пирролин-1-ил)т бе№зойной кислоты. На раствор 17 г этилового сложного эфира 4-(3-пирролин-1-ил)-бензойной кислоты в Ю мл толуола воздействуют 20,8 г пентахло1зида фосфора и затем нагревают в течение 3 час на паровой бане. Смесь азесторопно концентрируют при пониженномдавлении; удаляют избыток хлористого фосфора и получают 4-(3-пир- ролин-1-ил)-бензоилхлорид, который пер&рабатьшают дальше без очистки. Таким образом получают: ( 3-хлор-4-{3-пирролин-1-ил)-фени1 пропионовую кислоту с Т.ПЛ.94-96° после перекристаллизации из смеси бензола и гексана; ( -. з-хлор-4-{3-пирролин-1-ил)-фенил| масляную кислоту с т.пл.ЮЗ-105° после перекристаллизации из гексана; С |3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил )-фенил - (7 - циклопропил-уксусную кислоту с т.пл. 152-156° после кристаллизации и диэтилового эфира; 4- (1,2,5,6-тетрагидро-пиридил )-фенил-
10 уксусную кислоту; соответствующий этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)-фенилуксусной кислоты в ИК-абсорбционном спектре обнаруживают характерные полосы при 5,86 и 6,О8 мкм; 4-(3-пиррояин- -ил )-4|)енилуксусную кислоту с т.пл. 162-165°. Пример2.К раствору, приготовленному из 25,1 г d, t -(Л (3-хлор-4-(3-) пирролин-1-ил )-фенил - пропионовой кислотьц которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира прибавляют при Дере1у1е1иивании 17,1 4- С - {1-нафтил). этиламйна. Реакционную смесь упаривают при пониженной йавлении, а.остаток после упаривания сеЦК .рай пёр:ей|рйе1галлйзовь - ; вают из смеси этйлое г Р ;Спир±а и эфира. Раствор 5 пда ченЙ10й;-.;у«аз щньгм способом соли,-.и1У1е1о:щей;-т.Ш1., в минимальном..коайЧе тйв;:5%гт-нЬго водного ; раствора.:.г.идроокисй натрия про мьгвают эфиром, С помощью соляной кислбть доводят значение рН раствора до 5,5 и затем экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровьюают и упа- , ривают, В результате получают d Х - j З-хлор-4-(З-пирролин-1-ил) -фенил|-пропионовую кислоту. 34,8° (этиловый спирт). П р и м е р 3. Смесь, состоящую из . 5 г сА - L -хлор-4-(3-пирролин-1-ил)- : фенил - пропионовой кислоты, 20О мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 4О мин при перемешивании и температуре от -5 О раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90%-ной водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2-.дихлррэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавляют ЗОО г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтро- вьюают и концентрируют. В результате получают N -окись -о - 3-хлор-.4- (З-пирролин- -ил)- фeнилJ -пропионовой кислоты, которая имеет т.пл. 140-142°С. Пример4.К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-пирролин1-ил)-фенилуксусной кислоты, 10О мл диме тилэтилформамида и 10О мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натрия. минеральном масле. После этого реакци
