ристого бора или трйалкилоксониевой соли тетрафторбората и полученное соединение формулы I, где Z имеет формулы W и 1У, а алкоксикарбонил в случае необходимости, подвергают кислотному гидролизу, полученное .соединение формулы 1, где Z представляет собой формулу Ш или IV, а R атом водорода, восстанавливают с помощью восстанавливающего агента, выбранного из группы металлоорганических соединений или гидридоз металлов, таких как борогидрид натрия, диборан, диизоамилборан,,лнтийалюминийгидрид и литийгшюминийтриметоксигидрид, или каталитически, с использованием таких катализаторов как палладий или платина, и полученное соединение формулы I, где Z представляет собой формулу У или 1У, R - атом водорода, а R - оксигруппа, в случае необходимости, подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, так как Серная кислота, метансульфокислота, lnapa-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота и выделяют целевой продукт формулы I, в которой 2- преставляет собой формулу УП, УШ, IX ил
S
X, где R
атом водорода,.или, в
случае необходимости, соединение формулы Г, в которой Z представля- JQ ет собой формулу Ш и 1У, а R атом водорода, подвергают взаимодействию с С , алкил магнийбромидом и полученное соединение формулы (I), где Z имеет формулу У или У1, в 35 которой Я -С. алкил, а R -оксигруппа, в случае необходимости, подвергают взаимодействию с дегидратирующим агентом, таким как серная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота или трифторуксусная кислота, и выделяют целевой продукт формулы 1, в которой Z имеет форму- лу УП, УШ, IX или X, а R -С алкил, или, в случае необходимости, соединение формулы I, ..в которой Z име-5 ет формулу УП, УШ, IX или X, где R - атом водорода или С,
алкил,
-(-4
подвергают восстановлению восстанавливающим агентом, выбранным из группы металлоорганических сое.цинений или jO гидридов металлов, таких как борогидрид натрия, диборан, диизоамилборан, литийалюминийгидр.ид и литийалюминийтриметоксигидрид, или каталитически, с использованием таких катализаторов гг как палладий или платина, и выделяют Целевой продукт формулы Г, в которой Z имеет формулу У или У1, где R атом водорода, а Я - атом водорода или алкил, или, в случае необходимости, соединение формулы 1, в 60 которой I имеет формулу Ш или 1У,
где R - атом водорода, подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфонилгидразином и сильным основанием и выделяют целевой продукт формулы Т, 65
в которой Z имеет формулу УП, УШ, IX или X, где R - атом водорода.
Поскольку соединения формулы Г в положениях 6а, На являются полность насыщенными, то возможно получение несколькихоптических изомеров из-за асимметричных ориентации, возникающих в этих центрах. Когда атом водорода в положении 6а ориентируется в сторону молекулы, противоположную атому водорода, присоединяемому в положении На, молекула имеет трансстереохимическую конфигурацию и определяется как 6а, На-транс-рацемат При этом возможны два оптических изомера с транс-конфигурацией. Например абсолютная стереохимическая конфигурация ба-водородного атома может располагаться ниже плоскости кольца, причем в этом случае он определяется как ба S -водородный атом. Аналогичным образом На- водородный атом может располагаться над плоскостью молекулы, тогда он определяется как На 5 - водородный атом. Наоборот, ба-водородный атом может располагать|СЯ над плоскостью кольца, В этом слуЗчае он обозначается как бaR-вoдopoдный атом, а На-водородный атом может быть ориентирован ниже плоскостиВ этом случае, он обозначается как НаЯ-водородный атом. Два 6а, 11атранс-изомера образуют рацемический право-левовращающий изомер или два (+) изомера. Аналогичным образом оба ба и 1 la-водородных атома могут быть ориентированы на одной и той же стороне плоскости молекулы. В этом случае соединение определяется как цисрацемат или, в частности, как ба, 11а-цис-рацемат. Когда ба-водородннй атом и 1la-водородный атом ориентированы над плоскостью молекулы,это соединение более точно определяется как 6aR, HaS-цис-изомер. Если оба водородных атома ориентированы ниже плоскости молекулы, то этот изомер определяется как баЗ, llaR-цис-изоме а два цис-изомера вместе образуют рацемический право-левовращающий изомер или (+)-пару.
Определение цис - включает не только отдельные изомеры с зеркальным отражением в положениях ба и На у соединений, имеющих вышепредставлен,ную общую формулу, но и смесь право;-левовращак)щих изомеров или ( + )-пары таких цис-изомеров с зеркальным отражением. Аналогично термин трансвключает 6aS, На S изомер и его 6aR и На R зеркальное отражение, а также рацемическую (+)-смесь таких транизомеров. Сложный эфир диазоуксусной кислоты взаимодействует с 9-кетонной группой дибензопиранона. Об.щим результатом такого взаимодейст,ВИЯ является выделение азота и увеличение сопутствующего кольца, в результате чего образуется смесь сложных i -кетоэфиров, которые представ ляют соединения с формулой 1 или алкёнилом в среде инертного растворите ля, например галоидзамещенного углеводорода, включающего дихлорметан, хлороформ, дихлорпропан или простой эфир, включающий простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.д. или аро матические вещества, включающие дихлорбензол, бензол, толуол и относящиеся к ним инертные растворители. Полученную смесь перемешивают при температуре от до, примерно, 20°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. Реагенты обычно используются приблизительно в эквимолярных количествах, однако, может использоваться избыточное количество какого-либо вещества, что не оказывает влияния на выход образованного бензоциклогептапирана. Предпочтитель но алкилдиазоацетат реагирует с избытком от 2 до 3 моль 1-3-молярной смеси дибензопиранона и тетрафторбората триалкилоксония. Продукт такой реакции легко изолируется в результате простой промывки реакционной смеси водным основанием, например )разбавленным едким натром или разбав ленным бикарбонатом натрия. Отделение органического слоя вслед за удалением растворителя выпариванием в условиях пониженного давления позволяет получить в качестве продуктов реакции смесь геометрических изомеро в положениях 9 и 10. В частности, такая реакция позволяет получить сме 9-оксо-10-алкоксикарбонил- и 9-алкок сикарбонил-10-оксо-октагидро.-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиранов. Такая смесь легко разделяется на соответст вующие компоненты обычными методами очистки, такими как адсорбционная хроматография, фракционированная кристаллизация, жидкостная хроматография под высоким давлением и т.п. Кислотный гидролиз осуществляют орга ническими (муравьиной, уксусной,пропионовой и бензойной) и неорганическими (серной, соляной, азотной) кислотами или смесью любых из этих кислот. Процесс проводят предпочтительно при 50-200 С в течение 1-3 ч. Это гидролиз чаще всего проводится с кислотами в качестве растворителя, но может использоваться и вода или водный раствор смешиваемого с водой растворителя, например низшего алканола. Восстановление 9-оксо- или 10-оксо-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пирана с образованием соответст вующего 9-окси- или 10-окси-производ ного осуществляют в результате реакции с любым из числа обычно используемых восстановителей, включающих металлорганические соединения или гидриды металлов, таких как борогидрид натрия, диборан, диизоамилборан алюмогидридлития и алюмотриметоксигидридлития. Может также применяться каталитическая гидрогенизация с использованием таких катализаторов как палладий и платина. Восстановительная реакция, химическая или каталитическая,, обычно осуществляется в таких растворителях как спирты, например этанол, метанол или бутанол, или простые эфиры, например простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или простой диизопропиловый эфир, ароматические вещества, например бензол, ксилол или хлорбензол, либо галоидзамещенные углеводороды, включающие хлорэтан, дихлорметан, д:чхлорэтан или хлороформ, и обычно завершается в течение 2-24 ч. Обычно используемыа реактивы Гринь5фа включают бромметилмагний, бромэтилмагний или - ромизобутилмагний. Эта реакция проводится в инертном растворителе, например тетрагидрофуране или простом диэтиловом эфире, при температуре 0-50°С и завершается через 10-20 ч. Любой из 9-алкил-9-окси- или 10алкил-10-окси-октагидробензо-циклогептапиранов может быть обезвожен, в резу.льтате чего образуются соответ.ствующие 9-алкил- и 10-аллил-гексагидробензоциклогептапираны. Обезвоживание таких 9-алкил-9-окси или 10-алкил-10-оксипроиэводных может осуществляться -такими кислотами как серная, метансульфокислота, пара-толуопсульфокислота или трифторуксусная обычно в безводных условиях, так как вода образуется во время реакции. Эта реакция выполняется в растворителе, который образует с водой азеотроп, в результате чего вода непрерывно удаляется из реакционной смеси посредством перегонки азеотропа. Типичными подходящими растворителями являются бензол, толуоп и четыреххлористый углерод. Эта реакция обычно проводится в колбе, оснащенной отделителем Дина-Старка для удаления воды. Существующие другие способы для удаления воды, которая образуется в процессе реакции, включают использование молекулярных сит. Реакция дегидратации обычно осуществляется при 40-110 с, когда азеотроп кипит, и в основном завершается в течение 1-10 ч. Гексагидробензоциклогептапираны, которые являются незамэ:денными в кольце С, т.е. соединения, имеющие выЫе.приведенную формулу 1,в которой R атом водорода, могут быть получены в результате обезвоживания 9-оксиили 10-окси-октагидообензоциклогептапиранов при температуре в интервале от до температуры окружающей среды, в результате чего образуется соответствующий тозилгидразон, который при обработке таким основа.нием как натрий в этиленгликоле
или дийзопропиламид лития в тетрагидрофуране, способствует удалению тозилгидраэона с образованием .гексагидробензациклогептапирана. Эта реакция может выполняться при температурах в интервале от до температуры окружающей среды. Также могут использоваться различные сильные основания, включающие киллитий, амиды щэлочных металлов (амид натрия и , калия) или фениппитий. Соединения формулы I входят в фармацевтические составы с одним или бэльшим числом фармацевт.ичес си приемлемых разбавителей, носителей И.ПИ сред для этого соединения, В состав, содержащий соединение формулы Т, может включаться одно или большее, число других фармакологически активных лекарств. Составы могут вводится млекопитающим, в частности Людям, лечении беспокойства, депрессии., глаукомы и боли. Предпочтительным составом является состав, используемый при лечении гипертонии, и включающий эффективную для снижения давления, дозу соединения, имеющего вышеприведенную формулу 1, наряду с носител.ем для него.
Составы могут принимат.ь форму, корорая легко воспринимается при определенном способе введения, желательном в каждом отдельном случае. Для приема через рот, что является предпочт иг ельным, соединение смешивается с носителями и разбавителями, такими как декстроза, лактора, маннит, силикат кальция, картофельный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, це.плеолоза, бензойнокислый калий и относящимися к ним средами. Такие составы могут быть .сформованы в виде таблеток или заключенъа в желатиновые капсюли. Эти смеси могут альтернативно растворяться в жидкостях, таких как lOi-ный водны .раствор глюкозы, изотонический со.ляной раствор, стерильная вода и вводиться внутривенно или в виде инъекций. Такие растворы при желании можн . лиофил -1зировать и хранить в стерильной ампуле готовыми для восстановленич добавлением стерильной воды для выполнения внутримышечных инъекций.
Производные бензоциклогептапирана форм/лы 1, являющиеся активными в отношении снижения кровяного давления, могут вводиться любым способом, включая прие.м через рот, подкожное, внутримышечное и внутривенное введение. Типичные дозы, оказывающиеся полезными пр-и лечении людей, могут изменяться в зависимости от степени гипертонии, подлежащей лечению, но обычно варьируются от 0,1 до 10 мкг/ кг от веса тела больного. Ежедневные дозы, обычно используемые при лечении гипертонии, могут, например, изменяться от 1 до 500 мкг для больного, вес которого составляет 5075 кг. Обычно используемая доза составляет 50-100 мкг.
Пример 1. (+) -ба, 11а-тран1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксо-10а-этоксикарбонил-б.6а 7,8,9,10,11,11а-Октагидро-бензо (о) циклогепта (d) пиран.
Раствор 12,97 г { + )-6а, 10а-транс1-окси-З-(1,1 диметилгептил)-6,6-диметил-ба,7,8,9,10,10а-гексагидро-дибензо (t),cJ) пиран-9-она в 175 мл дихлорметана перемешивают под слоем азота и охлаждают в ванне со льдом. К холодной реакционной смеси добавляют 14 г тетрафторбората триалкилойсония, за которым следует добавление 7,7 мл этилового эфира диазоуксусной кислоты. После этого реакционную сме перемешивают при температуре около 5°С в течение 1 ч, а затем разбавляют 250 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют органический слой, а водный слой экстрагируют свежим дихлорметаном. Органические слои соединяют, высушивают и из них удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении, в результате чего получают 16,2 г продукта в виде красного масла, которое помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, после чего колонку элюируют 2%-ным этилацетатом в дихлорметане. Фракции, которые, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат желаемый продукт соединяют друг с другом и из них выпариванием при пониженном давлении удаляют растворитель, получая 5,36 г желаемого продукта в виде светлого масла. Светлое масло кристаллизуется из гексана и дихлорметана с образованием (+)-6а, 11а-транс1-окси-3-(1,1-диметйлгептил -6, б-диметил-9-окси-10а-этоксикарбонил-б,67,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (4) пирана с . 101-102° Вычислено: С 73,33 Н 9,23
Найдено:С 73,10 Н 9,44
Примерз. ( + )-6а, Иа-транс1-окси-З-(1,1-диметилгептил)6,6-диметил-9-этоксикарбонил-10-оксо-6,ба, 7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо СЬ) циклопепта (cj) пиран.
Дальнейшее хроматографическое разделение сырого продукта, полученного так, как описано в примере 1, позволяет получить фракции, содержащие, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, желаемое соединение. Соответствующие фракции соединяют друг с другом, из них удаляют растворитель выпариванием при пониженном давлении, в результате чего получают 2,74 г желаемого продукта в виде светлого желтого масла, которое кристаллизуют из гексана с образованием (+)-6а, 11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9этоксикарбонил-10-оксо-б,6а,7,8,9,11 11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пирана с ТПА 121 124С. Вычислено: С 73,33 Н 9,23 О 17,44 28 42 °S Найдено: С 73,07 Н 9,05 О 17,34. Пример 3. (+)-6а, 11а-транс1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,6-диметил-9-оксо-10р-этоксикарбонил-6,ба 7, 8, 9 ,10,11, llfb-октагидро-бензо сЬ) циклогепта (d) пиран. Раствор 1,0 (+)-6а, 11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-оксо-10а-этоксикарбонил-б, 6а, 7, 8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (3). пирана в 25 мл пиридина при 25С в течение 48 ч. Раакционную смесь разбавляют водой и 100 .мл этиладетата, после чего водную смесь дважды промывают 200 мп порциями 1 и. раствора соляной кислоты, один раз 100 мл воды и один раз 50 мл раствора рассола. Оставшийся органический слой высушивают, удаляют из него выпариванием при пониженном давлений растворитель, в результате чего получают 900 мг продукта в виде желтого масла, которое кристаллизуют из гексана с образованием (+)-ба, Иа-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-9-оксо-10-зтоксикар бонил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро.-бензо (Ъ) циклогепта (d) пирана с Трл. 96-98,. Вычислено: С 73,33 Н 9., 23 С28 5 С 73,59 Н 9,29. Найдено: Пример 4. (+)-ба, 11а-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-оксо-6,6а,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пиран Раствор 6,0 г смеси, состоящей из ( + )-6а, 11а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-9-OKCO-lOa-этоксикарбонил-б,ба,7,8,9,10,11.11а-октагидро-бензо (bVциклогепта (а) пирана и соответствуьэщего lOfi-этокси карбонильного производного, растворе ного в 800 мл уксусной кислоты, содержащей 320 мл концентрированной соляной кислоты и 100 мл воды, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 1 л воды. Водный раствор реакционной смеси экс трагируют три раза 200 мл порциями дихлорметана. Органические экстракты собирают, промывают водой, %-ны1л раствором бикарбоната натрия, рассолом и высушивают. Удаление растворителя выпариванием при пониженном дав лении позволяет получить 4,8 г зеленоватого масла, которое помещают в хроматографическую колонку, заполнен ную силикагелем, и элюируют 3%-ньш этилацетатом и бензолом. Фракции, которые, как показьшает тонкослойный :хроматографический анализ, содержат тдельный продукт, собирают, удаляют з нкх выпариванием растворитель, в езультате чего получают 2 г светлого асла, которое кристаллизуется иэ ексана с образованием (+)-6а,11атранс-1--окси-3- (1,1-диметилгептил 6, б-диметил-9 оксо-б, ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта ) пирана в виде белых кристаллов с 102,5-104,. С 77,68 Н а,91 Вычислено: 25 38 °3 Найдено: С 77,62 Н 9,88. П р и м е р - 5. (+)-бa,lla-тpaнcl-oкcи-3- (1,1-диметилгептил -6,%иметил-10-оксо-б,ба,7,8,9,1О,11,11аоктагидро-бензо СЬ) циклогепта (d) иран. Раствор 3,3 г (+)-ба,11а-транс-1окси-3- 1,1-диметилгептил)-б,бхциметил-9-этоксикарбонил-1О-оксо-6,ьа,7, 8, 9,10,11,11а-октагидро-бензо (ti) цикогепта (d) пирана в уксусной кислоте, воде и концентрированной соляной кислоте нагревают с обратным холодильником и перемешивают в течение 2 ч. Продукт изолируют и очищают посредством хроматографии и кристаллизации от метилциклопропана и дихлорметана, в результате чего получают ( + )-6а, 11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил) -б, б-диметил-10-оксо-б,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (4)пиран в виде белых кристаллов с Тпл. 81,5-83,5°С. Вычислено: С 77,68 Н 9,91 2Б 38 °3 Найдено: С 77,56 Н 10,18 Пример б. (+)-ба,11а-транс-1, 9ci-диокси- 3- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиран. Раствор 1,005 г {+)-ба,11а-транс-1-окси-З-(1,1-диметйлгептил)-б,бдиметил-9-оксо-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта () пирана, растворенного в 50 мл этилового спирта, добавляют к одной порции перемешанной суспензии 0,6 г боргидрида натрия в 30 мл этилового спирта. Рекакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем добавляют к 125мл холодного раствора 0,1 н. раствора соляной кислоты. После этого отделяют органический слой, а водный слой экстрагируют простым диэтиловым эфиром. Органические слои соединяют вместе, промывают водой и высушивЕцот. Удаление растворителя выпариванием при пониженном давлении позволяет получить белую пену,- которую помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем и элюируют 5%ным ацетонитрилом и дихлорметаном. Фракции, которые, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат основной ко1.тонент, соединягот вместе, из них выпариванием удаляют растворитель, в результате чего получают продукт в виде белой пены, состоящий из смеси (, 11а-тра;нс-1,9оС-диокси-(к-179/ -диокси)-3-(1,1-диметйлгептил)-6,б-диметил-б,ба,7,8,9,10,11,11а-октаги 5:рбензо (t)) циклогепта (d) пирана. Вычислено: С П,21 Н 10,38. С 77,18 Н 10,15. Найдено: Пример 7. (,11а-транс-1,10а-диокси-3-(1,1-диметилгептил)-6,б-диметил-6,6а,7,8,9,10,11,11аоктагидро-бенэо (Ь) циклогепта (d/ пиран. Раствор 1,335 г {±)-ба, 10а-транс -1-окси 3-(1,1-Дг1метйлгептил -б,б-ди метил-10-оксо-6, ба-, 7,8,9,10,11,11а -октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (с) пирана в 75 мл этилового спирта восстанавливают в результате реагирования с 800 мг борогидрида натрия в 35 мл этилового спирта. Продукт зо лирузот так, как описано в примере б в результате чего получают 1,242 г неочищенного масла, хроматография которого на колонке, заполненной силикагелем, в результате элюирования 2%-ным ацетонитрилом и дихлорметаном позволяет получить 468 мг масла, которое после кристаллизации из гексана образует белый кристаллический (+) -ба, На, транс-1,10а-диокси-3- (1,1 -диметилгептил)- 6, 6-диметил- б , ба, 7 , 8,9,10Д1,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиран с Тпл. 109-110° С Вьр-шслено: С 77,27 Н 10,38, С25Н4оОз Найде 1о: С 77,09 Н 10,28. Пример 8. Дальнейшее хрома тографическое разделение сырого про дукта, полученного в примере 7, при водит к образованию фракций,которые после их соединения и концентрирования до сухого состояния при пониженном давлении, позволяют получить 1,013 г масла. Это масло кри таллизуется из гексана с образовани ем белого Кристаллического (+)ба, 11а-транс-1,10 -диокси-3- (1,Т-диметилгептил)-б,б-диметил-6,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пирана с Т ПЛ. 146, 5- 147,5°С. Вычислено: С 77,26 Н 10,38. С25 40-з Найдено: С 77,20 Н 10,41. Пример 9. (+)-ба,11а-транс -1,10а-диокси-3-(1,{-диметилгептил -б,6,10-триметил-б,ба,7,8,9,10,11, 12а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (,d) пиран. Раствор 1,051 г (+)-ба, 11а-транс -1-ОКСИ--3 (.1,1-диметилгептил)-б, б.диметил-10-оксо-б,ба,7,8,9,10,11, 11а-октагидро-бензо (Ь) циклогептаЙ пирана в 40 мл сухого простого диэти лового эфира в течение 10 мин по кап лям дрбавляют к перемешанному,нагреваемому с обратным холодильником, раствору 10 мл 3- молярного раствора бромметилмагния в 10 мл сухого простого диэтилового эфира. Затем реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение -18 ч, охлаждают до комнатной температу смл и разбавляют 100 мл 0,1 н. раствора соляной кислоты, который охлаждают до в ванне со льдомКислотность реакционной смеси доводят до рН 5, добавляя по каплям 1н,раствор соляной кислоты. После этого отделяют органический слой, а водный слой экстрагируют 50 мл свежего простого диэтилового эфира. Органические части соединяют вместе и дважды промывают 100 мл порциями воды, один раз 50 мл порцией рассола и высушивают. Удаление растворителя посредством выпаривания при пониженном давлении позволяет получить 804 мг белой пены, которую помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, и элюируют равномерно изменяющимся растворителем, начиная с . 2%-ного ацетонитрила в дихлорметане и кончая 3%ным ацетонитрилом в дихлорметане. Фракции, которые, -как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат один компонент, соединяют вместе, из них выпариванием при пониженном давлении удаляют растворитель, в результате чего получают 649 мг белой пены, которая кристаллизуется из гептана с образованием (+)-ба,1la-транс-1,10-диокси-З-(1,1-диметилгептил )-б , 6, lOfi-триметил-б, 6а,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо СЪ) циклогепта (d) пирана с Т 113115°С. Вычислено: С 77,56 Н 10,52. С„, HxoOjНайдено: С 77,62 Н 10,33. Пример 10. Дальнейшее хромато.графическое разделение сырого продукта, полученного так, как описано в примере 9, приводит к образованию фракций, которые,как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат один компонент, отличающийся от продукта,представленного в примере 9.Такие фракции соединяют вместе,Удаляют из них растворитель,в результате получают 56 мг,,( + ) право-левовращающего-ба. На-транс-1,10-диокси-3-( 1,1диметилгептил)-6,6,1Оа-триметил-6, 6а,7,8,9,10,11,11а октагидро-бензо(Ъ) циклогепта (d) пирана в виде белого твердого вещества. Примеры 11и12. (+ )-ба, 11а-транс-1,9с -диокси-3- (1,1 диметилгептилТ-б,б,9р-триметил-6,ба,7,8,9, 10,11,11а-октагидро-бензо ( Ь) циклогепта (d) пиран и (+)-ба,11а -транс1, 9|Ь-диокси-3- (1,1-диметилгептил -б, б, 9с(.-триметил-б,ба, 7,8, 9,10,11,На-октагидро-бензо (b) циклогепта (d) ниран.
К перемешанному, нагреваемому с обратным холодильником, раствору 9,7 мл З-молярного раствора бромметилмагния в 20 мп простого диэтилово- г го эфира в течение 10 мин добавляют раствор 957 мг (.+ )-ба, 11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептилJ-6,6-диметил-9-оксо-б,ба.7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта 1в) .,. пирана в 40 мл простого диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратнЕлм холодильником в течение 12 ч, а затем охлажг ают до комнатной.температуры и выливают в 50 мл ледяной воды. В холод- 5 ный водный раствор реакционной смеси добавляют 1н, раствор соляной кислоты, с тем чтобы довести рН раствора до 7. После этого отделяют органический слой, а водный слой экстра- 20 гируют 50 мл свежего простого диэтилового эфира. Органические фазы соединяют вместе, один раз промывают 100 мл воды и один раз - 50 1лл рассола, а затем высушивают. Выпаривание 25 растворителя при пониженном давлении позволяет получить 943 мг светлого масла, которое кристаллизуется из ацетонитриЛа и дихлорметана с образованием белого кристаллического про- Q дукта - (+}-ба, 1 la-транс-1, 9о1-диокси3-(1, 1-диметилгептил)-б,6,9 р -триметил- 6,ба,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пирана с Тпл. 155,5-157°С.,
Вычислено: С 77,56 Н 10,52 2б 42-э
Найдено: С 77,29 Н 10,28.
Фильтрат,.полученный в результате вышеописанной кристаллизации, концентрируют до сухого состояния вы- 40 париванием растворителя при пониженном -давлении, после чего образовавшийся остаток помещают в хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, и элюируют 5%-ным раство- 5 ром метанола в дихлорметане. Фракции, Которые,как показывает тонкослойная хроматография, содержат один компонент, соединяют вместе, удаляют из них выпариванием растворитель, в ре- JQ зультате чего получают 50 мг белого твердого вещества, которое представляет собой ( + )-ба, lla-тpaнc-l,9| диoкcи-3- (1,1-диметилгептил )-б,б, 9o(-тpимeтил-б,бa, 7,8,9,10,11, На- ее октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) ; пиран.. .
Масс-спектроскопиЧеской анализ.
Вычислено: 402,31338.
.0, Найдено: 402,31316.. 0
Пример 13. (+)-ба,11а-транс-1-окси-З-fl,1-диметилгептйл)-6,6,9-триметил-б,6а,7,8,9,10,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (d-) пиран и (+)-ба,11а-транс-1-окси-3-(1,1-ди- 65
Гметилгептил;-б,6,9-триметил-6,ба,7, 10,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) цикло.гепта (d) пиран..
Раствор, состоящий из 100 мг смеси с отношением 50:50 (+)-6а,11а-транс-1,9о(.-диокси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б,9р-триметил-6,6а,7,8,9,10, 11,11а,-октагидро-бензо (.Ь) циклогепта (d} пирана и соответствующего 9/5-окси-9сз(-метильного соединения, растворенного в 100 мл бензола, содержащего 100 мг пара-толуолсульфокислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в колбе, оснащенной отделителем Дина-Старка для удаления воды. Реакционную.смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1ч а затем охлаждают до комнатной температуры и дважды промывают 50 мл порциями воды, один раз 25 мл 5й-ног водного раствора бикарбоната натрия и ОДИН раз 25 мл рассола. Органический слой отделяют и высушивают и из него выпариванием при пониженном давлении удаляют растворитель, в результате чего получают сырой продукт в виде ,коричневатого масла, которое очищают посредством хроматографии на колонке, заполненной фторосиликатом, и элюируют 2%-ным раствором простого диэтилового эфира в петролейном эфире. Фракции, которые, как показывает тонкослойный хроматографический анализ, содержат основной компонент, соединяют вместе, из них удаляют растворитель, в результате чего получают смесь (+)-6a,lla-тpaнc-l-oкcи-3-(l,l-димeтилгeптил }-б ,6,9-триметил-6,ба,7,8,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (о) пирана и соответствующего ,ба,7,10,11,11а--гексагидро-бензо (Ь) циклогепта пирана.
Вычислено: 384,30281. Найдено: 384,30181. Пример 14. {+;-ба,11а-транс-1-окси-З- (1,1-диметилгептил}-6,б, 10 триметил-б,ба,7,8,9,11,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пиран и (+)-ба,11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)-6,6,10-триметил-6, ;ба, 7,8,9,11а-гексагидро-бензо (Ъ) iциклогепта d) пиран.
После выполнения общей процедуры, представленной в примере 13, осуществляют реакцию 500 мг смеси (+)-6а, 11а-транс-1,10-диокси-3- (1,1-диметилгептил) -6,6,10а-триметил-б,ба,7,8,9, 10, ИуНа-октагидро-бензо (Ъ) цикло;|гепта (d) пирана и соответствующего .10р-окси-10с1-метильного соединения ic 50 мг пара-толуолсульфокислоты в .75 мл бензола. Эту реакционную смесь обрабатывают обычныг- образом. Сырой продукт очищают посредством хроматографии на фторосиликате с элюиро анием 2%-ным простым ДИЭТИЛОВ Е эфиром в петролейном эфире. Соответствующие фракции соединяют вместе И концентрируют до сухого состояния, в результате чего получают продукт, определяемый как смесь ,11а-транс-1-окси-З-(1,1-димётилгептил}6,6,10-триметил-6,6а,7,8,11,11а-гексагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d пира на и соответствукицего 6,6а,7,8,9,11а -гексагидро-бензо ( Ъ) циклогепта(в) пирана. Вычислено: 384,30281. Найдено: , 384,30234. . ,.П р и м е р 15. (+)-ба,11а-транс -1-окси-3- 1/1-диметилгептил)-6,6-диметил-6,6а,7ilO,ll,11а-гексагидро-бензо (Ь) циклогепта (d) пиранИ ( +}-6а,11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил -6,6-диметил-6,6а,7,8, 11,11а-гексагидро бенэо (Ь) циклогепта (в) пиран. Раствор 707 мг (+)-ба,11а-транс-1-Окси-3-(1,1-яиметйлгептил) -6,6диметил-9-оксо-6,6а,7,8,9,10,11,11аоктагидро-бензо (Ь) циклогепта {) пирана в 25 мл метанола, содержащего 341 мг пара-толуолсульфонилгидразида, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Удаление растворителя выпариванием при пониженном давлении- позволяет получить 1,05 г {+)-ба,11а-транс-1-окси-3-(1,1-диметилгептил)6,6-диметил-9-пара-толуолсульфонилгидразин -6, 6а, 7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиран. Раствор последнего соединения в 50 мл тетрагидрофу рана в течение 30 мин по каплям добавляют в холодный перемешанный раст вор 0,77 мл диизопропиламина в 10 мл тетрагидрофурана, содержащий 3,43 мл 1,0-молярный раствор н-бутиллития в гексане. После этого реакционную смесь нагревают до комнатной темпера туры, перемешивают в течение 3 ч, разбавляют затем добавлением 20 г льда и выливают в 100 мл 50%-ного простого диэтилового эфира в воде. Эфирный слой отделяют,- промывают водои и рассолом, а затем высушивают. Удаление.растворителя выпариванием при пониженном давлении позволяет .получить 500 мг масла, которое очиц ают при, помощи жидкостной хроматогр фии под высоким давлением и элюирования дихлорметаном, в результате че го получают. ,306 мг (+)-бa,10arтpaнc-l-oкcи-3-3-{l,l-димe илгeптил)-б 6-димeтил-6 ,ба,7,10,11,11а-гексагидро бензо(Ь) циклогепта (d) пирана и соответствующего 9,10-изомера. Расчет масс-спектроскопического анализа для CjgHjgO, Вычислено: 370,28668. 2S 38 2 Найдено: 370,287. Пример 16. (+)-6а,11а-транс -1-окси-З- (1,1-диметилгептил)-6,6,10 -триметил-6,6а,7,8,9,10,11,11а-окта|гид1Ю-бензо (Ъ} циклогепта (S) пиран 117 мг смеси (,11а-транс-1окси-3-(l,1-диметилгептил)-6,6,10триметил-6,6а,7,8,11,11а-гексагидробензо (Ъ) циклогепта (d) пирана и (+) -ба, Иа-транс-1-окси-3-.(1,1-диметилгептид) -6,6,10-триметил-6,6а, 7, 8,, 9,11а-гексагидро-бензо {Ъ циклогепта (d) пирана гидрогенизируют в присутствии катализатора из 5%-ного палладия на угле в денатурированном этаноле в течение 24-ч при комнатной температуре. Зтот продукт извлекают фильтрованием катализатора из реакционной смеси и выпариванием растворителя до сухого состогщияи определяют как ( + )-6а, На-транс-1-окси-З (1,1-диметилгзптил)-6,6,10,-триметил-6, 6а,7,8,9,10,11,11а-октагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) плран. Установлено, что в нем присутствуют оба изомера, имеющие -оС и р 10-метильные группы. Масс-спектроскопический анализ. вычислено: 386,31846. Найдено: - 386,31854. Пример 17. Состав, пригодный для лечения гипертоний, мбжетвключать следующие компоненты: (+)-транс-1-окси-З-Tl, 1-диметилгепт-ил) -6,6,9,-триметил-6, 6а,7,10,11,11а-гексагидро-бензо (Ъ) циклогепта (3) пиран 50 мкг . {+)-транс-1-окси-З-(1,1-диметилгептил)-6,б,9,-триметил-6, 6а, 7, 8,11,11а-ге} сагидро-бензо (Ъ) циклогепта (d) пиран50 мкг Моноолэат полиоксиэтиленсорбиташа50 мкг Порошок крахмала 250 мг Перечисленные компоне-нты должны быть тщательно перемешаны и могут быть помещены в пустую желатиновую капсюлю. Такие капсюли могут приниматься человеком через рот 1-4 раза в день для регулирования высокого кровяного давления. Формула изобретения Способ-получения производных октагидро- или гексагидро-бензо СЬ) циклогепта (d) пиранов общей формулы .7. R;, - атом водорода; алкил;
