Способ получения аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D223/16 A61K31/55 

нием в соответствующем случае при н тревании до названных пределов. Исходные соединения можно подвер гать взаимодействию непосредственно т.е. без прибавления разбавителей или растворителей. Однако целесообразно проводить взаимодействие в пр сутствии инертного разбавителя или растворителя, например низшего спир с l-k атомами углерода, метанола, этанола или пропанола, предпочтительно изопропанола или этанола, простого насыщенного низшего диалкилового эфира, простого диалкилгликолевого эфира или простого циклического эфира, такого как, диэтиловый эфир, 152-диметоксиэтан, гетра гидрофуран или диоксан, бензол глеводорода, такого как бензол, или алкилбенэола, например толуола или ксилола, или алифатического углеводорода, например.гексана, гептана или октана, низшего алифатического кетона, например ацетона, метилэтил кетона или метил-изобутилкетона, диалкилформамида, например диметилили диэтилформамида, диметилсульфок сида или в присутствии воды или в смеси с названными растворителями. Также пригоден применяемый в избыточном количестве амин формулы HjN-R в соответствующем случае в качестве разбавителя или растворите ля . Предпочтительными растворителями при взаимодействии 6-(2-3 эпокси-пр покси)-2,3,,5-тетрагидро-1Н-1-бенз азепин-2-она с амином R-NHa. являются низшие спирты, главным образом этанол или изопропанол, причем взаимодействие проводят при 50-100° и при нормальном давлении. Полученные .соединения формулы (I имеют у второго углеродного атома алифатической побочной цепи центр хиральности и их получают в виде ре цематовц которые можно расщеплять на оптически активные антиподы известными методами, например посредством образования диастереомерных со лей с оптически активными вспомогательными кислотами, дибензоилвинной кислотой, камфора-10-сульфоновой кислотой, дитолуолвинной кислотой или Збром-камфора-З-сульфоновой кислотой, 8 соответствующем случае получен ные соединения переводят в соль с физиологимески совместимой кислотой Как обычные физиологически совместимые органические или неорганические кислоты можно применить, например, соляную, бромистоводородную, фосфорную или серную кислоты, а как органические кислоты - щавелевую, малеиновую, фумароеую, молочную, винную, яблочную, лимонную, салициловую, адипиновую или бензойную кислоты. Соли с кислотами обычно получают известным способом посредством перемешивания свободного основания или его растворов с соответствующими кислотами или их растворами в органическом растворителе, напри ер низшем спирте, таком как метанол, этанол или пропанол, или низшем кетоне, таком как ацетон, метилэтилкето.н или метилизобутилкетон, или простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Для лучшего выделения кристаллов можно применять также смеси названных растворителей. Кроме того, фармацевтически совместимые водные растворы кислотно-аддитивных соединений производных аминопропанола общей формулы (О можно получить посредством растворения свободных оснований общей формулы (I) в водном растворе кислоты. Получение исходных соединений. Пример 1 а . б-Окси-2, 3, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-он (расщепление А С Е5/диметил.формамид). К б5 мл безводного хлористого алюминия прибавляют при интенсивном перемешивании и возможном охлаждении 10 мл ДМФ. К образующемуся расплаву прибавляют по порциям г {0,07 моль) 6-метокси-2,3t 5 тетрагидро-1Н-}-бензазепин-2-она и затем содержимое колбы нагревают до llO-l iO C, 10 мин выдерживают при этой температуре и затем перемешивают еще 10 мин без дальнейшего нагревания. Содержимоеколбы выливают на ледяную воду, образовавшийся осадок отсасывают, фильтрат несколько раз экстрагируют эфиром, эфирные фазы очищают, сушат и подвергают вращению. Соединенные остатки перекристаллизовывают с добавкой животного угля из ацетона (циклогексана) сложног уксусного эфира. Получают 6,3 г -окси-2, 3,+,5-тетрагидро-1Н- 1-Р,-нзазепин-2-она выход ,т.пл.. 59 Найдено, 68,5; Н 7, 1; N 7,2 С,о1п N02(177,2) Вычиспено, %: С 68.7; Н 7,3; N 7,3; Пример 16. б-Окси-2, Зг, 5-тетрагидро- 1Н- 1-бензазепин-2-он (расщепление хлористого пиридиния). 3,8 г (0,02 моль) 6-метокси-2,3, k, 5-тетрагидро 1Н-1-бенэазепин-2-он и 10 г хлористого пиридиния нагревают в течение 2 ч до 200-220С. Расп лав охлаждают, выливают на воду, подкисляют 2 н, HjSOi, и экстрагируют несколько раз эфиром. Органическую фазу высушивают, концентрируют и остаток с добавкой животного угля перекристаллизовываот из ацетона (циклогексана) сложного уксусного Эфира. Получают 1,6 г 6-окси-2,3, ,5 тетрагидро- 1Н-1-6ензазепин-2-он с т.пл.2 3-2«|°С. .Пример 2. 6-Метокси-2,3,, 5-тетрагидро-,1Н-1-бензазепин-2-он. 9,7 г (0,029 моль) 5 метокси-тет ралон-1-оксим6ензолсульфоната выдер живают на водяной бане в 800-900 мл уксусной кислоты до полного растворения (приблизительно 60 мин) Затем разбавляют двукратным количес вом воды и экстрагируют несколько раз эфиром. Соединенные эфирные экстракты промывают сначала водным раствором бикарбоната, затем несколько раз во дой, высушивают и концентрируют. Ос тавшийся остаток кристаллизуют выдерживанием (он является чистым, что устанавливается анализом). Полу чают А, 2 г 6-метокси-2, 3,+, 5 тетрагидро-1Н-1-бензозепин-2-она (выход 75,7%}, т.пл. . Найдено, %: С 68,8; Н 6,9;N 7,2. Си H,NOj (131,2) ВычисленоД: С 6Э,0; .Н 6,8; N 7,3 Пример 3. 5-Метокси-тетралон-1-оксибензолсульфонат. 10 г (0, моль) тетралон-1-оксима растворяют в 80 мл безводного пиридина. При комнатной температуре прибавляют по каплям 10,8 г хлористой бензолсульфоновой кислоты в течение 15 мин и раствор выдерживаю 12 ч. Затем прибавляют 5 мл воды, после чего раствор выливают в 300 м ледяной k Н. НС Р. Образовавшийся осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизовывают из эталона. Получают 13,6г (выход 92,8%) 5-мето си-тетралон-1-оксимбензолсульфоната с т.пл. ,k°C. Найдено, %; С 61,7; И 5,3; N k,3; S 9,7. С„ Н,-,МОц5 (331) Вычислено, %: С 61,6; Н 5,2; N Ц,2; S 9,6. Пример . 5-Метокси-тетралон-1-оксим. 17,7 г (0,1 моль) торгового 5-меткси-1-тетралон (фирмы Aid rich) выдерживают вместе с 18,4 г (0,2бмоль) гидрохлорида амина и 22,6 г бикарбоната натрия (о,26 моль) в мл метанола и 80 мл воды в течение 36 ч при температуре дефлеимации. Затем удаляют растворитель с помощью ротационного испарителя, остаток перемешивают с водой и осадок отсасывают, высушивают и перекристаллизовывают из толуола. Получают 15,2 г 5-метокси-1-тетралон-оксим с т.пл. 158159С (выход 79,6%). Найдено, %: С б9,1; Н 6,6; N7,1. С„ HjjNOj (191,2) Вычислено,: С 69,0; Н 6,8; N7,3. Пример 5. 6-(2,3,-Эпоксипропокси -2, З,, 5-тетрагидро- 1Н- 1-бензазепин-2-он. 5,3 (0,03 моль) 6-ОКСИ-2, 3,,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-онавыдерживают при температуре дефлег- мации вместе с 5 мл эпибромгидрина и ,5 г углекислого калия в 250 мл метилизобутилкетона в течение 48 ч. После охлаждения отфильтровывают и фильтрат концентрируют на ротационном испарителе при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана с помощью животного угля. Получают 4,2 г 6-(2, 3-эпоксипропокси)-2, 3, t, 5 тетрагидро- 1Н- 1-бензазепин-2-она (выход 60%), т.пл. 121-123°С. Найдено, 1: С 66,6; Н 6,6; N 5,8. C.jH.yNO, (233) Вычислено,%: С 66,9; Н 6,5; N6,0. Получение целевых продуктов. Пример 1. 6-(2-Окси-3-изопропиламинопропокси)-2 , 3, , 5-етрагидро-1Н-1-бензазепин-2-он. 3, 3 г (0, моль) 6-(2,3-эпоксипропокси)-2, 3, 4, 5 тетрагидро- 1Н- 1-бензазепин-2-она растворяют в 400 мл н-пропанола, прибавляют 3 г изопропиламина и выдерживают на водяной бане в течение ч. Затем растворитель и избыточный амин отгоняют на ротационном испарителе, дважды растворяют метанолом и опять отгоняют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (метанол в качестве растворителя). Получают 1,б5 г 6-(2-окси-3-изопропиламинопропокси)-2,3, k,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она с т.пл, 143-143С, выход 39,9%. Найдено, %: С 65,; Н 8,4; 14 9,. С,бН24«Оз (292) Вычислено,: С 65,7 Н 8,3 М 9,6 Пример 2. Гидрохлорид 6-(2-окси-3-трет.-бутиламинопропокси)-2, 3,,5тетрагидро-Ж-1-€ензазепииа, Аналогично примеру 1 к г (0, моль) 6-(2, 3-эпоксипропокси), 3, , 5 тетрагидро- 1Н- Нбенз зепин-2-она прибавляют г трет.-бутиламина. Соединение получают в виде гидрохлорида из этанола/ацетона с эфирной НС, которое перекристаллмзо бывают из этанола/ацетоиа/эфира. Получают 3,6 г гидрохлорида 6-{2-окси-З-трет. -бутиламинопрогюкси)-2, 3 k, 5,-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-он с т.пл. , выход 26,2. Найдено,: С 59,6; Н 8,2; N7,6; eg to,b (,5). Вычислено,: С 59,6; Н 7,,2; СЕ 10,4. Пример 3- Гидрохлорид 6-(2-окси-3 втор.-бутиламинопропокси)-2, 3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-он. Из 1,7 г (0,007 моль) 6-(2,3-эпоксипропокси)2, 3, 4,5 тетрагидро-tH-1-бензазепин-2-она и 2,5 г аминобутан аналогично примеру 1 и выделения в виде гидрохлорида аналогично примеру 2 получают 1,05 г гидрохлорида 6-(2-окси-3 втор.-бутиламинопропокси)-2, 3 4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она с т.пл. 177С, выход 42. Найдено,: С 59,3; И 8,1; N ,; СЕ 10,2. СЕ (342,5) Вычислено,: С 59.6; Н 7,9;М8,2; СЕ 10, 4. Пример 4. Гидрохлорид 6-(2-окси-3-(З-метил-1-бутил-З-иламино)-ПРОПОКСИ/-2,3, 4, 5-тетрагияро-1Н-1-бензазепин-2-он. Из 1,7 г (О,007 моль) 6-(2,3-зпоксипропокси)-2,3, 4, 5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она и 1,25 г 3 амино-З-метил-1-бутина по примеру 1 получают 0,85 f гидрохлорида 6-1 2-окси-3-(З-метил-1-бутил-3-иламино)-пропокси/-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1 -GeHsasenHH-Z-OHa с т,пл. ТУУС, выход 33%. Найдено,: С 61,2; Н 7, 3; N 7,7; СЕ 10,3. CjgH sNaOjCt (352,5) Вычислено,: С 61,3; И 7, N7.9; С 10,1. Полученные таким образом соединения формулы (I) и их физиологически совместикаме соли с кислотами обпадают ценными фармакологическими свойст8а(4и и их можно применить при заболеваниях серд($а и сердечно-сосудистой систе а. На основании их |5-симпатолитического действия они особенно пригодны для лечения заболеваний коронарного кровообращения, нарушения сердечного ритма и гипертонии . Их высокая -симпатолитическая активность значительно превосходит, например, таковую известного соединения - пр6пра«олола. Этот резуяь- тат является неожиданным, поскольку изомерные к соединениям формулы () 7 /2-окси-3-алкиламинопропокси/-2,3, 4,5,-тетрагидро-Ж-t-бензазепин-1-оны,т.е. соединения, в которых /2-окси- 3-aлкия-a 1tтoпpoпoкcи/- группа находится в положении 7 и одновременно еще в бензазепиновом кольце группы NH- и поменялись положениями, представляют собой лиигь очень слйбые Д -симпатолитические средства. И сводные с соединениями формулы ( О 5 / 2 окси-З ал кил аминопропо кси/ 3 4-дигидрокарбостиролы не достигают активности предлагаемых соединений. -Симпатолитическое действие было исследовано на кошках и собаках. В качестве сравнительного вещества служило симпатолитическое средство - пропранслоя. Для исследования применяли «)дель тахикардии, вызванной изог отеренолом. Изопротеренол (1 мкг/кг внутривенно) обусловливает на наркозитирбванных гексакарбиталом (200 мг/кг внутримышечно) непородистых кошках (самки и самцы весом 1,7 4,0 кг) повышение частоты сердечных сокращений в среднем на 612,4 биений/мин. -Симпатолитические средства проявляют тормозящее действие на эту тахикардию. Изопротеренол инъецируют перед и через 10 мин после внутривенного или через 30 мин после интрадуоденального введения испытуемого вещества. Устанавливают

9900

дозы, тормозящие тахикардию, обуспоеленную изопротеренолом на .

На ненаркотизированной собаке изопротенерол (1 мкг/кг внутривенно) вызывает повышения частоты сердечных сокращений приблизительно до 100 биений/мин. -Симпатолитические средства тормозят такую тахикардию. Изопротеренол инъецируют перед и через 10 мин после внутривенного введения исследуе «эго вещества.

Между логаритмами инъецированных доз испытуемых веществ и торможением тахикардии, обусловленной изопротеренолом, существуют линейные отношения, По этим отношениям устанавливают как ЭД 5б% те дозы, которые тахикардию, обусловленную протеренолом, тормозят на 50%.

Помимо )}-симпатолитического действия была установлена острая токсичнооть на 10 мышах-самках типа NMP1 весом 22-27 г, при внутрибрюшинном введении. При этом значением LO 50 признали ту дозу, при которой 50% животных умирают в течение 2k а (пробит анализ).

10

Соединения формулы (I) оказывают высокое р-симпатолитическое действие. Из таблицы видно, что дозы необходикаде для торможения тахикардии, обусловленной изопротеренолом, на 50-60, при фармако-терапевтически важном кишечном (интрадуод 1(Нальном) введении кошкам 2 раза (пример 1} или 4,7 раза (пример 2) ниже, чем у пропранолола. При внутривенном введении необходимые дозы в t, 7 раза ниже (пример 2) или 2 раза выше (пример 1) чем у пропранолола.

Высокую -симпатолитическую активность по примеру 2 можно установить также и на собаке. Здесь установили значение ЭД ,00t3 мг/кг. Таким образом, вещество в 2 раза активней, чем пропранолол (ЭД 50% О,10 мг/кг).

Токсичность по примеру 2 слабее, чем токсичность пропранола, LD50 при внутрибрюшинном введении мыши составляет 237 мг/кг, а у пропранола 108 мг/кг.

-Симпатолитическое действие на кошке приведено в таблице.

10,21559

20,021557 Пропранолол 0,1 52

Таким образом, изобретение относится также к терапевтическим средствам или препаратам, которые кроме обычных носителей и разбавителей содержат соединение формулы (I) в качестве действующего начала, а также к применению новых соединений для терапевтических целей.

Примеры препаратов, которые можно получить известными приемами.

Таблетки, мг:

а) Действующее вещество формулы (I)5

56 52

57

Лактоза

Метилцеллюлоз а

Кукурузный крахмал

Тальк

Стеарат магния

б)Действующее начало формулы (I) Лактоза Авииель Поливоск 6000 Стеарат магния

в)Соединение формулы (I ) Поливинилпирролйдон (средняя210 мол.молю 25000) Полиэтиленгликоль (средняя мол,молю 4000)И Оксипропилметилцеллюлоз аkQ Талькk Стеарат магния 2 Действующее начало смачивают 0% ным раствором поливинилпирролидона, пропускают через сито с крупной решеткой в 1,0 мм и высушивают при . Этот гранулят перемешивают с полиэтиленгликолем (средняя мол.молю ), Оксипропилметилцеллюлозой тальком и стеаратом магния и прессуют в таблетки по 280 иг. Драже, мг: Соединение форму/ад (I) 2,5 Лактоза90 5 Кукурузный крахмалбО Поливинилпирролидон6 Стеарат магния1 Смесь действующего начала с лактозой и кукурузным крахмалом гранулируют 8%-ным водным раствором поли винилпирролидона через сито в 1,5 мм при 50°С сушат и еще раз протирают через сито в 1,0 мм. Получен 1й таким образом гранулят перемешивают со стеаратом магния и прессуют в яд ра драже. Полученные ядра драже покрывают оболочкой известными прие мами, которые главным образом состо ят из сахара и талька. Капсула, мг: Соединение формулы (1) 5,0 Стеарат магния2,0 Молочный сахар19 3 Раствор для инъекций, мг: Соединение формулы (I) 1,0 . 2 Хлористый натрий 9 Дистиллированная вода До 10 Формула изобретения Способ получения аминопропанолпроизводных 6-ОКСИ-2, 3, , 5 тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она общей формулы I -€Hf-f n K; где R - означает алкильный остаток с 3 атомами углерода или 3 -метил-1-бутинильныЙ остаток, или их солей, о тличающийс я тем, что 2,3,,5-тетрагидро-1Н-1-бензазипен-2-оны общей формулы . , подвергают взаимодействию с амином бщей формулы ,V HgN - R г R имеет вышеуказанные значения, в органическом растворителе с послеующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые ю внимание при эиьспертизе 1. Бюпер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, м.1, с.530.