Изобретение относится к способу получения новых соедннений - меркапт ациламинокислот формулы Н RI ) II CeHsCOS-CHa-CHt-CO-W-CH-COOH, (if где R) обозначает - алкил., проявляюиях биологически актившзе свойства и обладающих свойствами сн$ жать или ослаблять повышенное давле ние, связанное с применением противо гипертонических лекарственных ярепаратов, в частности, ангиотензина. - Способ получения соединений фсчрмулы (1) на реакции взаимодействия хлорангидридов кислот с соответствующими кислотами в среде инертного органического растворителя в широком температурном интервале ведения процесс ( от пониженных тем ператур до превышающих ) . Процесс ведут в присутствии основания (неорганического или органического), например триэтил амин а L1 . Однако этот способ не позволяет получать соединения указанными значениями радикалов. Цель изобретения - получение новых соединенийформулы (1), обладающих свойствами снижать или Ослаблять повышенное давление/ обусловленное применением противогипертонических препаратов .. Поставленная цель достигается тем, что аздтнокисло у формулы НК -Си I I К RI где Щ Ш4еет в яиеуказанные значения пс Евергают взаимодействию с 3-бромроийояилхлоридом при те1 пературе от 0®С вр 20 в среде инертного органического растворителя (воды или метиленхлорида) в присутствии основания (гидроокиси или карбоната металла или триэтиламина),с последующим взаимодействием полученного при этом соединения формулы Н R, Зг-СНг-СН -СО-И-СК-СООН (ш) с тиобензойной кислотой в присутствии вышеуказанного основания при рН 7-8.
Пример 1. К-(3-Бенэоилтиопропаноил)- -аланин.
L-Аланин (4,45 г) растворяют в водном 1 н, растворе гидроокиси натрия (50 мл). Раствор охлаждают в ледяной бане и при перемешивании добавляют 2 н. раствор гидроокиси натрия С27мя) и 3-бромпропионилхлорид (8,5 г), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Добавляют смесь тиобензойной кислоты (7,5г) и карбоната калия (4,8 г) и смесь
перемешивают при комнатной температуре в течениеночи. После подкисления концентрированной соляной кислот водный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу промлвают водой, высушивают и концентрируют досуха. Остаток (14,9 г) кристаллизуют из эфира и получают 7,1 г (выход 50%) N-(3-бензоилтиопропаноил)- -L-аланина, т.пл. 99-100°С.
П р и м е р 2. Ы-(3-Бензоилтиопррпаноил)-L- лейцин.
Заменяя L - аланин по примеру
1L-лейцином (6,55 г) получают 16,7г сырого N-(3-бензоилтиопропаноил)-L-лейцина. Это вещество растворяют з смеси этилацетата (200 мл)и дициклогексиламина. Кристаллическую соль отфильтровывают и высушивают. Выход 19,5 г, т.пл. 178-180°С. Эту соль ди циклогёксиламмония обрабатывают смесью этилацетата (200 мл) и 10%ного водного раствора бисульфата калия (50 мл). Органическую фазу осушают над сульфатом магния, концентри руют досуха в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном, получсиот 8,8 г (выход 635) чистого N-(3-бензоилтиопропаноил)-L-лейцина, т.пл. 99-10l C.
Пример 3. И-(3-Бензоилтиопропаноил)-L-фенилаланин.
Заменяя L-аланин по примеру 1 L-фенилаланином (8,25 г), получают 18,8 г сырого N-(3-бензоилтйопропаноил) -L-фенилёшанина. Это вещество кристаллизуют из ацетонитрила и получают 11,1 г продукта (выход 62%), т.пл. 123-124°С.
Пример 4. N-(3-Бензоилтиопрпаноил)-L-аргинин.
.L-аргинин (8,7 г) растворяют в водном 1 н. растворе гидроокиси натрмя (50 мл) и раствор охлаждают в ледяной бане при Перемешивании. Добавляют
2н. гидроокись натрия (25 мл) и 3.бромпропионйлхлорид (8,5 г) и смесь
перенашивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют смесь тиобензойной кислоты (7,5 г) и карбоната калия .(2,4г) в воде (10 мп) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добешляют ионообменную смолу (полистиролсульфокислотная смола Дауекс-50), сУЬпензию загружают в колонку с той же смолой (300 мл). После вымывания кислых веществ водой N-(3- -бензоилтиопропаноил)- L-аргинин элюируют буферным раствором пиридина и уксусной кислоты в воде(рН б,5).фракции,содержащие нужное вещество,объединяют, концентрируют досуха и остаток растирают в порошок с эфиром, получая 7 г продукта (выход 38%), т.пл. 345°С (разложение).
Пример 5. №-(3-Бензоилтиопропаноил)-саркозин.
Заменяя 1л-аланин примере 1 саркоэином (4,45 г), получают 7,9 г (выход 56%) N-(3-бeнзoилтиoпpoпaнoил capкoзинa, т.пл. 139-140 С.
Пример 6. Н-(3-МеркаптопрпаноилЬглицин.
Заменяют L-аланин по примеру 1 на глицин и спустя 1 ч смесь разбавляют водой, отфильтровывают и Фильтрат экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют концентрированно соляной кислотой и°экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и концентрируют досуха в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном и получают 3-бензоилтиопропаноилглицин (т.пл. 125-126 с) и №- (3-мерк аптопропаноил)глицин, т.пл. 100-102с.
Пример 7. N-(3-Меркаптопропаноил ) триптофан .
Заменяя L-ёшанин по примеру I на L-триптофан и обрабатывая затем продукт реакции по методике примера 6, получают N- ( 3-бензоилтй6пропаноил)-L-тpнптoфaн (т.пл. 184-186°С) и N- (3-меркаптопропаноил)-L-триптофан {Т.Ш1. 122-124с).
Пример 8. Ы-(3-Бензоилтиопропаноил)-глицин.
Глицин (3,8 г) растворяют в . 50 мл 1 н. NaOH в ледяной бане при перемешивании. К этому раствору добавляют 25 мл 2 н. NaOH после чего добавляют 3-бромпропионилхлорид (8,5 г). Этот мутный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч (раствор становится прозрачным через ib мин). К этому раствору добавляют смесь тиобензойной кислоты (7,5 г) с KoCOiT, (4,8 г) в 50 мл воды. Величина рН 7-8. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре подкисляют концентрированной соляной кислотой и она кристаллизуется при перемешивании. Кристаллы отфильт ровывают, проьывают водой и высушивают. В результате .перекристаллизации, из ацетонитрила получается целевой продукт в количестве 8,6 г, т.пл. 125-126 С, выход продукта 64%.
Пример 9. М-(3-Бензоилтиопропаноил)-L-триптофан .
L-триптофан (4,08 г) растворяют в 23,5 мл 0,85 H.NaOH 1 перемешивают в ледяной бане. К этому раствору добавляют 10 мл 2 н. NaOH, после чего добавляют 3-бромпропионилхлори (3,428 г). Ледяную баню убирают. Че рез 1,5 ч вводят дополнительно 0,5 мл 2 н. NaOH с тем, чтобы рИ опять достигло значения 7-8. Через 3,5ч вводят суспензию тиобёнзойной кислоты (3,0 г) и ,(1,92 г) в 20 мл воды, и смесь перемешивается в течение ночи. Эту реакционную сме подкисляют твердым КHSO4 и экстраги руют этмлацетатом. Количество получаемого сырого продукта составляет 7,9 г. Дициклогексиламиновую соль перекристсшлизовывают из 250 мл изо пропанола, в результате чего выход продукта составляет 7,3 г, т.пл. 184-18бс. Этот продукт превращаетс в свободную кислоту при .обработке этилацетатом и 10% KHSO. Выход 5,2 26%. Для того чтобы, достичь значител ной степени биологической активности соединений формулы 1, асимметричный атом углерода, несущий остаток R, должен иметь L - конфигурацию. Такие меркаптоациламинокислоты являются предпочтительными. . Ингибирование превращающего ангиотензин фермента соединениями формулы 1 может быть измерено in vitro на превращающем ангиотензин ферменте выделенном из легких кролика, -и по пробе-на вырезанной гладкой мышце. Показано, что эти соединения являются мощными ингибиторами сократительн активности ангиотензина и усилителями двигательной активности брадикинина. Чтобы снизить повышенное кровяное давление, связанное с применением ангиотензина, назначают одну дозу или, предшочтительно, две -четыре дозы ежедневно, из расчета 11000 мг на 1 кг в день, предпочтительно 10-500 мг на 1 кг в день. Состав предпочитают вводить перораль но, но можно применять также и парентеральные способы, такие как. под кожное, внутримышечное, внутривенное или внутрибрюшинное введение. Соединения формулы (1) применяют для облегчения гипертонии, связанной с ангиотензином, путем введения в состав таблеток, капсул нли элексиров перорально. От 10 до 500мг соединения или смеси соединений формулы (1), или физиологически приемлемой соли, вводят вместе с физи-. ологически Д1риемле1 1м растворителем, носителем, эксципиентом, связующим, консервирующим веществом, стабилизатором, вкусовым веществом. формула изобретения Способ получения меркаптоациламинокислот формулы вН|ео$-еиг-а1,-со-11 ск-еоок, ц) где R,( обозначает Cj -С -гшкил, отличающийся тем, что аминокислоту формулы -f-eooH, (а) и | где R/ имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с 3-бромпропионилхлоридом при температуре от до 20С в среде инертного органического растворителя (воды или метиленхлорида) в присутствии основания (гидроокиси или карбоната металла или триэтиламина),с последующим взаимодействием полученного при этом соединения формулы tt В| Вг-Й1 -СН,-СО-11-«К--СООН (и) с тиобензойной кислотой в присутствии вышеуказанного основания при рН 7-8. Источни,ки информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер, К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., Мир, 1973, с. 288.
