Способ получения 1,2-дигидрохино-ли-2-OHOB или иХ СОлЕй (ЕгО ВАРиАН-Ты) Советский патент 1981 года по МПК C07D401/12 A61K31/4704 

где R, Rj, Rj и n имеют указанные значения, х - реакционноспособный остаток подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы HN Nгде А и R имеют указанные значения и в случае,, если R« обозначает водород, полученное соединение алкилируют с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве реакционноспособного остатка X или х применяются все обычные .нуклеофильные группы, особенно предпочтительны хлор и бром,, а также мезилокси-и тозилоксигруппы Реакцию осуществляют известными методами. В первом варианте способа окиси-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИН-2-ОНЫ общей формулы (11) в присутствии алкоголята щелочного металла в подходящем растворителе, как этанол, и-зопропанол или предпочтительно это сиэтанол, конденсируют с пиперазина формулы (III) при повышенной температуре. В качестве растворителя используют также димeтилфopмaмид димe Ьилсульфоксид или гексаметанол.Во в ром варианте способа взаимодействие дигидрохинолин-2-она формулы (IV) с пиперазинами формулы (V) можно проводить в названных растворителях, предпочтительно ПРИ добавлении основного агента. Исходные соединения общей формулы (11), (1ГТ), (1У) и (У) являются известными или могут быть получены известными способами. Фармакологически coвмecти иe соли получают обы ными методами, например, путем нейт рализации соединений формулы (I) не токсичными неорганическими или органическими кислотами, как соляная, серная, фосфорная, бромистоводородная, уксусная, молочная, лимонная, яблочная, салициловая, малоновая, малеинования или янтарная кислоты. Для получения лекарственных препара тов соединения общей формулы (I) из вестными методами смешивают с подходящими фармацевтическими носителя ароматизирующими, вкусовыми добавка ми и красителями и оформляют в виде таблеток или драже или суспендируют .и растворяют в воде или масле, как например, оливковом масле, при добавлении соответствующих вспомогательных веществ. , Соединения общей формулы (I) моХКТ вролиться в жидкой или твердой форме оргшьно и парентерально. В ка честве инъекционной среды предпочти тельно применение воды, которая содержит стабилизирующее средство, употребительное для инъекционных растворов, или буфер. Такого типа добавками являются, например тартрат илн бооат, в качестве буфера, этанол, диметилсульфоксид, комплексообразователь (как этилендиаминтетрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости или производные полиэтилена сорбитангидридов. Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, высокомолекулярные полимеры (как полиэтиленглнколи). Готовые препараты для орального введения могут содержать при желании сладкие вещества и вещества для придания вкуса. ,Цпя наружного применения соединения формулы (I) могут использоваться в виде порошков и мазей, для чего их смешивают, например, с порошкообразными физиологически совместимыми разбавителями или обычными основами для мазей. Структура соединения в приведенных примерах подтверждена с помощью анализа СНЫ, ИК-, УФ-, ПМРт- и масс-спектрами . Пример 1. 4-Метил-7 (3-)4 4-хлорбензил (пиперазин-1-ил) пропокси- -2 оксо-1,2-дигидрохинолин. 2,3 г натрия (0,1 моль) растворяют в 320 мл этоксиэтанола и непосредственно после этого смешивают 17,5 г (0,1 моль) 4-метил-7-окси-2-оксо-1,2дигидрохинолина. Смесь перемешивают 15 мин, затем прикапывают 31,6 г (0,Ц моль) (4-хлорбензил)-пиперазинчл-1 -пропилхлорида в 30 мл этоксиэтанола и нагревают в течение 10 ч до 90°С. После этого растворитель испаряют в вакууме, а остаток смешивают с водой, экстрагируют метиленхлоридом и органическую фазу испаряют после высушивания. Остаток после испарения очищают перемешиванием с эфиром. Остается 22,9 г (53,8% от теории) 4-метил-7-(3-)4 4-хлорбензил (-пиперазин-) 1-ил} - пропокси 2-ОКСО-1,2-дигидрохинолина, т.пл. 170-17lc. Основание растворяют в «1етиленхлориде и небольшом количестве метанола при добавлении эфирного раствора соляной кислоты, и непосредственно после этого при разбавлении эфиром выпадает соответствующий дигидрохлорид, т.пл. 271-272°С. Пример 2. 3,4-Диметил-7(3-)4- 4-хлорбензил (-пиперазин-1ил)-пропокси -2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин . Из 9,46 г (0,05 моль) 3,4-диметил7-ЛИДРО-2-ОКСО-1, 2-дигидрохинолина и 15,8 г (0,055 моль) (4-хлорбензил)-пиперазинил-1 -пропилхлорид получают аналогично способу, описан ному в примере 1, 12 ,,8г (58-2% от теории) целевого соединения, т.пл. , 143-144°С.Соответствующий гидрохлор плавится при 273-274°С, содержание воды 4,2%. П р и м е р 3. 1-4-Циметил-7-(34- 4-хлорбензил(пиперазин-1-ил)-про ПОКСИ -2-ОКСО-1,2 ДИГИДРОХИНОЛИН. Из 9,46 г 1,4-диметил-7-окси-2Гбксо-1,2-дигидрохинолина и 15,8 г 3 4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил пропилхлорида получают аналогично примеру 1 15,2 г (63,8% от теории) целевого соединения в виде моногидрохлорида, т.пл. 198°С. Соответству щий дигидрохлорид плавится при 260263 С. . П., р и м е р 4. 4-Метил-7-(3-)4 З-хлорфенилСпиперазин -1-ил)-пропокси-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин. Аналогично примеру 1 из 8,76 г (0,05 моль) 4-метил-7-окси-2-оксоI1,2-дигидрохинолина и 15 г (0,055 моль) и (3-хлорфенил)-пиперазин 1-ил -пропилхлорида с 1,55 (0,05 моль) натрия в 160 мл этоксиэтанола после пяти часовой реакции при получают целевое соединение, т.пл. 212-214 С. Выход 10,5 г (51% от тео рии) . Пример 5, 4-Метил-6-(3-)4 4-хлорбензил(-пиперазин-1-ил)-проПОКСи -2-ОКСО-1,2-ДИГИДРОХИНОЛИН. Растворяют 0,69 г (0,03 моль) натрия в 75 мл изоь-ропанола, смешивают с 4/89 г (0,03 моль) 4-метил/6 ОКСН-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолина и перемешивают в течение 10 мин при к натной температуре. После добавлени 9,5 г (0,033 моль) (4-хлорбензил) -пиперазин-1-ил пропилхлори да в 25 мл изопропанола его нагрева ют в течение 16 ч до кипения, после этого испаряют в вакууме, остаток вносят в метилхлорид и встряхивают с 1н, раствором едкого натра. После этого высушенную органическую фазу испаряют и остаток растирают с эфиром и твердый продукт перекристалли зовывают из спирта, йлход 6,25 г (49% от теории) целевого соединения т.пл. 195-197°С. О р и м е Р .6, 4-Мет41л-6-(3-) 4 4-фторбензил(-пиперазин-1-ил)-пропокси -2-оксо-1,2-дигидрохинолин. Аналогично примеру 5 в результат взаимодействия 4-метил-6-окси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина с (4фторбеизил)-пиперазин-1-илJ-пропилхлоридом получают целевое соединение в виде основания, т. пл. 178-180С (из спирта). .. П р и м е р.. 7.Метйл-6-(3-) 4 4-трет-бутилбензил (-пиперазин-1- ил) -пропокси -2-оксо-1, 2-дигидрохинд ЛИН. Аналогично примеру 5 в результате взаимодействия 4-метил-6-окси-2-оксо1,2-дигидрохинолина с (4-трет- ((Зутилбензил) -пиперазин-1-ил)-пропилзОюридом получают целевое соединение в виде основания, т.пл. 171172с (из этилацетата) . Пример 8. 4-Метил-6-(3-)4- 4-метилбензил (-пиперазин-1-ил) пропокси -2-оксо-1,2-дигидрохинолин. Аналогично примеру 5 подвергают взаимодействию. 4-метил-6-окси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин с 3- 4-метилбензил- (пиперазин-1-ил)-пропйлхпоридом, получают целевое соединение в виде основания, т. пл. 162-163С (из эфира). П.р и м е р 9. 6-(3-)4-(4-Хлорбензил(-пиперазин-1-ил)-пропоксиЛ-2оксо-1,2-дигидрохинолин. 4,8 г (0,03 моль) 6-ОКСИ-2-ОКСО1,2-дигидрохинолина растворяют в воде (60 мл) и 30 МП 1 н. раствора едкого натра. Непосредственно после этого раствор испаряют, остаток переносят в 75 мл диметилформамида и смешивают с 14,3 г (0,05 моль) (4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил -пропилхлорида. После 4-часового перемешивания при 100°С растворитель уда ляют в вакуум и остаток вносят в ме- тиленхлорид. Встряхивают все с 1 н. раствором едкого натра и водой, органическую фазу высушивают и испаряют в вакууме. Остаток непосредственно после этого растирают с этилацетатом и перекристаллизовывают из спирта. Выход целевого соединения 6,3 г (51% от теории т.пл. основания 180-182°С. Пример 10. 4-Метил-6-(3-) 4- 2-пропокси-бензил(-пиперазии-1-ил) -пропокси}-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин. Аналогично примеру 9 подвергают взаимодействию 4гметил-6-окси-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин с 3-f4-(2-npoпоксибензил)-пиперазин-1-ил -пропилхлоридом. Выход целевого соединения 53% в виде маслянистого основания. Из раствора в ацетоне при добавлении эфирного раствора ооляной .кислоты получают соответствующий гидрохлорид, который выпадает в аморфном виде, т.пл. 140-145С. Пример 11. 1,4-Диметил-6(3-)4- 4-хлорбензил(-пиперазин-1-ил) пропокси -2-оксо-1,2-дигидрохинолин. Аналогично примеру 3 подвергают заимодействию 1,4-диметил-6-окси-2ксо-1, 2-дигидрохинолин с 3-j/}-(4лорбензил)-пиперазин-1-ил -пропиллоридом получают целевое соединеие в виде гидрохлорида, т. пл. 15-220 С (разлагается).. . Пример 12. 4-Метил-7-(3-)4 З-метоксибензил(-пиперазин-1-ил)ропокси lr-2-оксо-1, 2-дигидрохинолин. Аналогично примеру 1 подвергают заимодействию 8,76 г (0,05 моль) 4-метил-7-окси-2-оксо-1,2-дигидрохинолина с 15,5 г (0,055 моль) (3-метоксиСензил)-пиперазин-1-ил пропилхлорида в этокскэтаноле при нагревании до в течение 4 ч, После обработки сырой продукт растирают с эфиром. Выход 12,2- г (57,9% от теории) целевого продукта, т. пл 149-150 с. Соответствующий гидрохлорид плавится при 265-2б8 С. П р и м ер 13. 4-Метил-7-(3-) 4 4-метоксибёнзил (-пиперазин-1-ил)-пропокси -2-оксо-1,2-дигидрохиналин Аналогично примеру 12 при применении 3- 4-(4-метоксибензил)-пипераэин-1-ил -пропилхлорида получают целевое соединение в виде основания. Выход 11 г (52% от теории), т. пл. 167-168с. Соответствующий дигидрохлорид плавится при 248-250°С. Пример 14. 4-Метил-7-(3-)4 2-метоксибензил(-пиперазин-1-ил)-пр покси- -2-оксо-1,2-дигидрохинолин.. Аналогично примеру 12 подвергают взаимодействию 8,76 г (0,05 моль) 4-метил-7-окси-2-оксо-1, 2-дигидррхинолина и в течение 15,5 г(О,О55 мол 3- (2-метоксибензил) -пиперазин-iил}-пропил хлорид а 4 ч при 90° С, полу чают целевое соединение в виде основания . Выход 11,7 г (55,5% от терории), т. пл. 151-152С. Соответствующий гидрохлорид плавится при 265-266°С. Пример 15. 4-Метил-7-(3-) 4-бензил-пиперазинил-1-(-пропокси)2-оксо-1,2-дигидрохинолин. Аналогично примеру 12 подвергают взаимодействию 8,76 г 4-метил- 7-ок си-2-к: -1,2-дигидрохинолина с 3 4-бензил-(пиперазин-1-ил) -пропилхлоридом в течение 4 ч при 90°С. Вы деляют целевое соединение в виде ос нования. Выход 11,4 г (58,3% от теории) , т.пл. 185-18бс. Соответст вующий гидрохлорид плавится при 279 28lc. Пример 16. З-н-Бутил-4метил-7-(3-)4- 4-хлорбензил(-пиперазин-1-ил) -пропокси -2-оксо-1,2-ди гидрохинолин . Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 3-н-бутил-4-метил-7ОКСИ-2-ОКСО-1,2 дигидрохинолин с 3.4- (4-хлорбензил) -пиперазин-1-ил пропилхлоридом в этоксибутаноле. Ц левое соединение выделяют в виде ос нования, йлход 57,5%, т.пл. 148149С. Такое же соединение получают, ес ли 7-(3-хлорпропокси-3-н-бутил-4метил)-2-ОКСО-1,2-дигидрохинолин, т. гш. 203с, подвергают взаимодейс вию с 4-(4-хлорбенэил)-пиперазином в тетрагидрофуране в присутствии тр тичного основания, как например,Nэтил-ди-изопропиламин, в течение 8 нагревая до кипения. Пример 17. 4-Метил-7-(3-)4дифенилметил(-пиперазин-1-ил)-проокси- J-2-оксо- 1,2-дигидрохинолин. Аналогично примеру 1 подвергают заимодействию 8,76 г и 4-метил-7-окИ-2-ОКСО-1,2 дигидрохинолина с 18,1г -4-(дифенилметил)-пиперазин-1-ил пропилхлоридом в этоксиэтаноле. Целевое соединение получают в иде основания (15 г), т. пл. 20810°С. Выход 64% от теории. Формула изобретения 1. Способ получения 1,2-дигидроИНОЛИН-2-ОНОВ общей формулы (f) 0(dH,)-W N-A де R, R,, R являются одинаковыми ли различными и обозначают водород ли алкип с 1-4 атомами углерода, R - водород, гаЛоген, алкил с 1-4 томами углерода или алкоксигруппу 1-4 атомами углерода, п - число 3, А - валентная связь или в соотествующем случае замещенная фенильым остатком метиленовая группа, или их солей, отличающийя тем, что 1,2-дигидрохинолин-2-он бщей формулы (ТГ) где Н, R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулы ИГ) . 1,л /-V Х-(ЙНг)-К где п. А, R4 имеют указанные въпае значения, X - реакционноспособный остаток и в случае, если R обозначает водород, полученное соединение алкилируют с выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли. 2. Способ получения 1,2-дигидроХИНОЛИН-2-ОНОВ общей формулы (I). Вз -OfCiHzl-lf N-A0 где К, Rj, Ry являются одинаковыми или различными и обозначают

водород или алкил с 1-4 атомами углерода,

R4. водород, галоген, алкил с 1-4 атомами углерода или алкоксигруп пу с 1-4 атомами углерода;

п - число з;

А - валентная связь или в соот, вествующем замещенная фениль(Ным остатком метиленовая группа, или их солей, отличающийся тем, что 1,2-дигидрохиноnкн 2 o общей формулы (ly).

о(ЙНг)„-х

где R, Rg, Rj, и fi имеют указанные BbEue значения; х- реакционноспособный остаток, подвергают взаимодействию- с производным пиперазина общей формулы (У).

HfQj-Aгде А и R имеют указанные выше значения и в случае, если R обозначает водород, полученное соединение алкилируют с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К,, Пирсон Д. Орга1нические синтезы ч. 1, М. изд.Мир, 1973 г. с. 504,