Способ получения пиперазинсодержащих углеводородов или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07D295/18 A61K31/495 A61P37/08 C07D241/04 C07D243/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина, обладающих ценными фармаколиче- скими свойствами, и которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых производных пиперазина, обладающих более высокой антиаллергической и противовоспалительной активностью.

Ш

П р и м ер 1. Тетрагидрохлорид 1,3-бкс -4-(4-хлор-З-трифторметилбен- зил)-1-пиперазиншт пропана (соединение 1).

Смесь 11,5 г З-хлор-4-триФторме- тилбензилхлорида, 5,3 г 1,3-бис(1- пиперазинил)пропана, 50 г этанола и 7,0 г триэтиламина кипятят с обратным холодильником в течение 16ч. За- тем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток смешивают с 150 мл воды и смесь экстрагируют 5 раз простым эфиром в количестве по 100 мл. Объединенные эфирные экстракты про- ывают 3 раза 1М раствором карбоната |натрия.в количестве по 100 мл, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают до получения желтого масла (6,8 г). Это масло растворяют в

100 мл гексана и фильтруют. Фильтрат экстрагируют 3 раза 2%-ной водной уксусной кислотой в количестве по 20 мл, причем желаемый продукт обнаруживают во втором или третьем экст- ракте (проверку осуществляют путем тонкослойной хроматографии). Эти экстракты объединяют, сильно подщелачивают 2 н. едким натром и экстрагируют 100 мл смесью простого эфира и гексана (1:1). Экстракт сушат безводным карбонатом калия и затем растворитель упаривают. Получаемое масло (2,6 г) растворяют в 10 мл метанола. После добавления насыщенного раствора хлористого водорода в простом эфире получают белый осадок. Затем добавляют еЕ .е 50 мл простого эфира, отфильтровывают осадок и перекристал- лизовывают из метанола. Получают со- единение 1 в виде бесцветных кристаллов, т..пл. 265-268°С (разложение при -250°С). Выход 28% от теории.

Пример 2. 1,3-бис 4-(4- -хлорфенил) -1 -пиперазиншЛпропан

(соединение 2).

Смесь 10 г хлорида 4-хлорфенэти- ла, 5,3 г 1,3-бис(1-пиперазинил) про- нана, 50 г этанола и 7,0 г триэтиламина кипятят с обратным холодильником в течение 16ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток смешивают с 150 мл воды. Получаемую смесь экстрагируют 5 раз 100 мл простого эфира и экстракты промывают 3 раза ТОО мл 1 н. раствора карбоната натрия. Получаемый эфир. ный раствор экстрагируют 3 раза 300 м 1 н. соляной кислоты. Годный экстрак

п Q

5

0

подщелачивают 2 н. раствором гидроокиси натрия и продукт 3 раза экстрагируют по 200 мл простого эфира. Эфирный экстракт сушат сульфатом магния, Фильтруют, упаривают и остаток пере- кристаллизовывают из гептана. Получают соединение 2 в виде кристаллического продукта, т.пл.87-88°С. Выход 42% от теории.

I

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения:

тетрагидрохлорид 1 ,3-бис 4-(4-хлорбензил) -1 пиперазинил пропэна (соединение 3) , т.пл. 261-274°С (разложение, этанол/вода). Выход 31% от тео- РИИ,1 ,3-бис (4- (4-хлорбензил) -1 -пипе- раэинил -2-оксипропан (соединение 4), т.пл.85-86,5°С (гептан). Выход 26% от теории ,

полугидрат 1,4-бис 4-(4-хлорбензил) -1 -пиперазиншЛ бутан (соединение 5), т.пл. 101-105°С. Выход 30% от теории;

тетрагидрохлорид 1,3-бис(4-бензил- -1-пиперазинил)пропана, (соединение 6), т.пл.250-265°С. Выход 20% от теории;

тетрагидрохлорид 1,3-бис -4-(4- -фторбензил)-1-пиперазинил пропана (соединение 7), т.пл. 228-237бС (разложение, этанол/вода) . Выход 22% от теориитригидрохлорид 1 ,3-бис 4-(4-хлорбензил) -1-пиперазинил - -оксопропана (соединение 8), т.пл.222-250°С (разложение; этанол/вода). Выход 27% от теории1;

полугидрат тетрагидрохлорида 1,3- -бис L4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил - -1-метилпропана (соединение 9), т.пл. 228-232°С. Выход 30% от теории.

дигидрат дигидрохлорида 1,3-бис Ј4-(4-хлорбензгидрил)-1-пиперазинил .пропана (соединение 10), т.пл. 163- 169°С (разложение). Выход 23% от теории

моногидрат тетрагидрохлорида 1,3- -бис(4-фенацил-1-пиперазинил(пропана (соединение И), т.пл, Г 94-204° С. Выход 24% от теории,

тетрагидрохлорид 1,3-бис 4-(2-Фе- нил-2-оксиэтил)-1-пиперазинил пропана (соединение 12), т.пл.233-240°С. Выход 36% от теории.

дигидрат дигидрохлорида 1,3-бис (4-фенэтил-1-пиперазинил)пропана (со51

единение 13), т.пл.2Ю-225°С. Выход 41% от теории;

моногидрат дигидрохлорида 1,3-бис Г4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил -1 ,3г -диоксопропана (соединение J4), т.пл . 199-206°С (этанол). Выход 40% от теории ,

тетрагидрохлорид 1, З-биг -и-фе- нилэтшОЧ-пиперазинил пропана (сое- динение 15), т.пл. 236-246°С (разложение, этанол/вода), Выход 37% от теорииj

дигидрат тетрагидрохлорида 1,3,- -бис 4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1- -пиперазинил } пропана, (соединение 16), т.пл.204-214°С. Выход 36% от теории}

1,3-бис 4-(4-метоксибензил)-пипера зинил пропан (соединение 17), т.пл. 86-87°С (гептан). Выход 35% от теории;

тетрагидрохлорид 1,3-бис|4-(3,4- -дихлорбензил)-1-пштеразинил пропана (соединение 18), т.пл. 245-2518С. Выход 41% от теории

тетрагидрохлорид 1,3-бис 4-(2-хлор бензил)-1-пиперазинил пропана (соединение 19) т.пл. 251-255°С (этанол/вода) . Выход 33% от теории} ,

тетрагидрохлорид 1,3-бис 4-(4-ме- тилбензил)-1-пиперазинилЗпропана (соединение 20), т.пл. 245-252 С (разложение). Выход 42% от теории}

моногидрат дигидрохлорида 1,3-|Ч- (3-хлорбензил)-1-пиперазинил пропана (соединение 21), т.пл. 248-257°С (разложение, вода) . Выход 43% от теории:

моногидрат тетрагидрохлорида 1,3- -бис (4-хлорфенил пропил -1- -пиперазинил5 пропана (соединение 22) т.пл.245-246°С. Выход 45% от теории;

1,3-бис 4-(4-оксибензил -1-пипера- зинил пропан (соединение 23), т.пл. 1 97-201 °С. Выход 39% от теории ,

тетрагидрохлорид 1,3-бис Ь-(4- -бромбензил)-1-пиперазинил пропана (соединение 24) , т.пл.237-243°С. Выход 28% от теории;

746

тетрагидрохлорид 1,3-бисЈ4-(4-хло бензил)-1-гомопиперазинил пропана (соединение 25), т.пл. 218-224°С (разложение, водный этанол). Выход 22% от теории ,

тетрагидрохлорид 1,3-бис (4-хлорфенил)бутил -1-пиперазинил пропана (соединение 26), т.пл, 213- 217°С (разложение, этанол). Выход 25% рт теорииЈ

1,3-бисЈ4-(4-ацетоксибензил)-1- -пиперазинил пропана (соединение 27) т.пл.102-105°С (гептан). Выход 38% от теории

тетрагидрохлорид 1 ,3-бис 4-(4-бу- токсибензил) -1-пиперазинил пропана (соединение 28), т.пл.207-218°С (этанол/вода) . Выход 44% от теории

, тетрагидрохлорид 1,3-бис 4-(4-. хлорбензил-2,3,5,6-тетраметил-1-пиперазинил пропана (соединение 29). Выход 26% от теории.

тетрагидрохлорид 1,3-бис (4-хлорФенил)пропил - -гомопиперазинил пропана (соединение 30). Выход 34% от теории/

дигидрохлорид 1,3-бис 4-(4-хлор- бензил) -1 -гомопиперазинил -1 ,3-диок- сопропана (соединение 31). Выход 39% от теории.

Лучшая активность предлагаемых пиперазинсодержащих соединений по сравнению с известным соединением подтверждается результатами испытани в опыте по определению концентрации, обеспечивающей 50%-ное торможение (КТ5о ) выделения гистамина из лейкоцитов человека, приведенными в таблице .

Предлагаемые соединения имеют ту же токсичность, что и известное соединение, т.е. 1000 мг/кг (орально, мыши).

Формула изобретения

50

Способ получения пиперазинсодержащих углеводородов общей Формулы

Изобретение касается производных пиперазина и, в частности, способа получения пиперазинсодержащих углеводородов (ПУВ) общей формулы М - Z - М, где М - группа - (CH₂)_M - CR₃R₄ - (CH₂)_N - C₆H₃R₁R₂

R₁ и R₂, одинаковые или различные, - Н, СН₃, С₁-С₄-алкоксил, C, BR, F, - CF₃, ацетоксигруппа

R₃ - H или OH

R₄=H или (R₄+R₃) - кислород, если M=1 и N=0

M и N означают 0,1,2, причем (M+N)≠3

Z - -K-CR₆R₇ - X - CR₈R₉-K-

R₆-R₉, одинаковые или различные, - H или CH₃, или R₆ и R₇ и/или R₈ и R₉ - кислород

X - C₁-C₂ - алкилен (он может быть замещен - OH)

K - группа - @

А- -СН₂- или - CH₂-CH₂-

R₅-H или 2-4 метильные группы у атомов углерода пиперазинового кольца, или их кислотно-аддитивных солей, обладающих антиаллергической и противовоспалительной активностью, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПУВ ведут реакцией соединения формулы H - Z - H и соединения формулы M - Y, где Z, M - см.выше

Y - галоген, взятых в соотношении 1:(2-3). Процесс ведут в среде этанола и триэтиламина при кипячении в течение 16 ч. Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. ПУВ имеют аналогичную известным веществам токсичность - Δ₅₀*981000 мг/кг и концентрацию, обеспечивающую 50%-ное торможение выделения гистамина - КТ₅₀=2-800 мкмоль (против *98 1000 мкмоль). 1 табл.

R

R,

& В

РЦ

(CH{ln-C-(CH,)m-KQN-C-X-C- QN4CH)m-C4CH n

Я3Rs R7 Кэ Rsиз

где R, и R4 одинаковые или различные- водород, метил,i

& В

РЦ

C-X-C- QN4CH)m-C4

С,- Сф-алкоксигруппа - хлор, бромк фтор, трифторметил, ацетоксигруппа

RI - водород или гидроксил,

R4 - водород или вместе с Вз оксо- групиа, если m 1, а п О,

m и п 0,1,2, причем их сумма не означает 3;

А - метилен или этилен,

Rt - водород или 2-4 метильные группы у атомов углерода пиперази- нового кольца

К - одинаковые или различные - Эодород или метил, или F6 и R7 и/или Re и R«) вместе оксогруппа ...

X - С .-алкилен, незамещенный

или замещенный гидроксйлом, Или их кислотно-аддитивных солей, Отличающийся тем, что соединение общей формы

R6

Re

HN( )N-C-X-C-N мн

А-д

R5 R7 R9 R5

где Rj-R, X и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы

5

fyA

RS

имеют значения, Y - галоген,

в соотношении 1:(2-3) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно- аддитивных солей.

где R4, m и n