Способ получения производных 1-пирролидинкарбоновой кислоты Советский патент 1981 года по МПК C07D207/24 

Изобретение относится к получени .новых производных пирролидинового ряда, которые могут найти применени в качестве промежуточных соединений в синтезе азапростагландинов. Известны З пирролидиноны общей формулы О V-T-СН г(А)т(СН г)пСОг1 (1V -И- CHjCHjCR- С - (СНг)рО ОН Rj используемые в качестве промежуточных продуктов для синтеза азапроста ландинов 13 Однако эти соединения получают сложным многостадийным синтезом. Цель изобретения - разработка сп соба получения, новых промежуточных соединений для синтеза азапростагла динов. Поставленная цель достигается тем, что в способе получения производных 1-пирролидинкарбоновой кисло ты общей формулы Am где R является гиткильным радикгшом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, а А является группой где R, является 3-оксоалкильным ра- дикалом R -C-CH -CHrjили 3-оксоалкенильным радикалом R.-C-CH CH-, R, является водородом. Ъ и . или R и R,2, когда они идентичны, каждый- является водородом R,-С-СН -СН или R,-C-CH CH-, о о где RO. является алкильным радикалом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода , при условии, что когда R, и R одновременно являются водородом, А является группой А, на З-оксо-1-пирролидин-алкилкарбоксилат общей формуО

N

COjR f

где R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе действуют пирролидином в присутствии пара-толуолсульфокислоты при температуре кипения реакционной смеси, полученный при этом енамин общей формулы

V

CO,R

где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы

R -C-1Z ,

где RO, - алкил с 1-5 С, R -является ,2, или CsCH- в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, образовавшийся енаминокетон или енаминодикетон общей формулы

tT

л,

CjR

R - алкил R - радикал /

Р„-С-сн -сн

2

R,-c-CH CH,,

о

Rrj - водород или R и RIJ идентичны и представляют каждый R,j-C-CH,,j или о

Rj-C-CH CHj О

RI - алкил С. -Cg,

или ВБщеляют или подвергают гидролибу в воде, содержащей буферный раствор уксусная кислота /ацетат щелочного металла при температуре кипения среды. В качестве инертного органического раствоителя могут быть использованы, например, этиловый эфир или бензол.

Пример 1э) Получение 3-(1 -пирролидинил}-2,5-дигидро-1-пирролэ.тилкарбоксилата (К. А при R. RU H:).

в 150 мл безводного бензола растворяют 17,7 г (0,113 моля) этил-3-оксо-1-пирролидин-карбоксилата, а затем добавляют 10 г (0,141 моля) пирролидина, после чего 0,1 г паратолуолсульфокислоты. В аппарате Дина Старка реакционную смесь нагревают при температуре кипения среды с обратным холодильником в течение 12 ч в атмосфере азота, так что вода отгоняется азеотропной перегонкой. Затем бензол выпаривают и остаток перегоняют в атмосфере азота.

Таким образом, получают 9,7 г 3- ( -пирролидинил) -2,5-ДИГИДРО-1-пиррол-этил-карбоксилата в виде жидкости, которую хранят в атмосфере азота в холодильнике.

Выход 41%. Т. кип. 138°С при О,5 мм рт. ст. .

б) Получение этил-4-(3 -оксо-бутил)-3- ( -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-карбоксилата ( А. при R, СН2,-СО-СН2-СН - и R Н).

.При комнатной температуре 0,7 г (0,01 моля) свежеперегнанного метилвинилкетона, растворенного в 20 мл простого эфира, по каплям добавляют к раствору 2,1 г (0,01 моля) 3-(l -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата, полученного на стадии 1а. Реакцию проводят в атмосфере инертного газа (азот или аргон), реакционную смесь защищают от света и перемешивают в течение б ч. Затем эфир отгоняют в вакууме. Получают 4-(з-оксо-бутил) -.3- (1 -пирролидинил) -2, 5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилат в виде неочищенного продукта.

с) Получение 4-(3 -оксо-бутил)-3-оксо-1-пирролидин-этил-карбоксилата (А В при R СНл-CO-CHrj-СН,и R5 Н). . ,

4-(3 -оксо-бутил)-3-(1 -пирролидинил) -2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилат, полученный на-предыдущей стадии, обрабатывают в неочищенном виде в 10 мл уксусного буферного раствора, приготовленного из одного моля уксусной кислоты и одного моля ацетата натрия, растворенного в 1 л воды. Обработку проводят при перемешивании смеси в течение 2 ч при 20с. Затем реакционную смесь нейтрализуют, добавив карбонат натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой выделяют, промывают несколько раз водой, а затем высушивают над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и полученный остаток, выделяют с помощью смеси этилацетат ггексан (10:1). Полученный таким образом раствор хроматографируют на колонке с силикагелем, а затем выпаривают растворитель.

Таким образом, получают 1,0 г 4-(з -оксо-бутил)-З-оксо-1-пирролидин-этил-карбоксилата в виде маслянистого продукта. Выход 47%, 1,501. Инфракрасный спектр (в СС Ц )гтк( Г : 1750 ( цикла) , 1710 ( боковой цепи и -СОО-). Спектр ядерного магнитного резонанса (в CDCI,j) сР . ррт: 1,3 (т.СН,,.СН,з, ) ; 2,2 (с.СН2,С); 2,7 (м.СНзО); 4,2 (KB,CH,CHj) . Тонкослойная хроматография: подл на - Мегск F 254; растворитель и элюент - этиладетат; проявитель УФ и иод. R. 0,5. П р и м ер 2. а) Подучение-4-(3 -оксо-октил)-3-(пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбокси лата (АГП А при R-( CgH -CO-CHj и Rr, H) . К раствору 2,1 г (0,01 моля) 3-(l -пирролидинил)-2 ,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата), получен ного согласно примеру 1а, добавляют в атмосфере аргона раствор 1,26 г (0,01 моля) 1-октен-З-она в 20 мл бензола. Затем полученную смесь ки пятят с обратным холодильником в те чение 4 ч и растворитель отгоняют, Таким способом получают -4-(3 -оксо -октил)-3- ( -пирролидинил)-2, -дигидро-1 - пиррол-этил-карбоксилат в виде неочищенного продукта. б) Получение -4-(з-оксо-октил)-3-оксо-пирррлидин-этил-карбоксилата (АР В при R, Cj Hg-CO-CHj-CH и Rgi Н) , 4-(3 -оксо-октил)-3-( -пирролид нил-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карб(оксилат, полученный на стадии 2а в неочищенном виде подвергают гидроли зу в течение 2 ч при комнатной тем пературе, добавив 10 мл -IM-yKcycного буферного раствора. Среду нейтрализуют, добавив карбонат натрия, а затем экстрагируют хлористым метиленом. Органический слой выделяют, промывают несколько раз водой, а затем высушивают над сульфатом натрия. Затем растворител .выпаривают при пониженном давлении и остаток вьщеляют смесью этилацетатггексан (10:1). Полученный раствор хроматографируют на колонке с силикагелем, а затем растворитель отгоняют. Таким образом, получают 1,16 г -4-(3 -оксо-Октил)-З-оксо-1-пирролидин-этил-карбоксилата в виде маслянистого продукта. Выход 41%, 1,486. Инфракрасный спектр поглощения (в CCl4))max О ( цикле); 1710 ()-, 1670 ( в боковой цепи) . Спектр ядерного магнитного резонанса (в COCIn) cf , ррт: 0,9 (T.CHj,), 1 до 2 (M.CHot , боковой цепи, СНд. цикла, ), 4,3 (кв. , и N-CHg)- 2,2 (т. СНдСО) . Тонкослойная хроматография: подложка - Мегск F 254; растворитель и элюент-эгилацетат; проявитель -УФ и иод. Rf. 0,56. Пример 3. aj Получение -4-(3 -OKco-l -октенил)-3-(1 -пирролидинил) -2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата (А А при R, -СО-СН СН- и ). К раствору 2,1 г (0,01 моля) -3- ( -пирролидинил)-2,5-ДИГИДРО-1-пиррол-этил-карбоксилата, полученного по примеру 1а, медленно добавляют при перемешивании раствор 1,25 г (0,01 моля) 1-октин-2-она в 20 мл простого эфира. Реакция экзотермическая, перемешивание продолжают в течение 2 ч. После того, как эфирный раствор охлаждают до около -5с, выкристаллизовывают целевой продукт. Осадок отфильтровывают с подсосом и высушивают. Таким образом, получают 1,9 г -4-(3 -оксо-1 -октенил-3-(1 -пирролидинил) -2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата. Выход 57,5%. Т. пл. . Инфракрасный спектр поглощения (в CCl4)Vrr,ax г СМ- : 1710 (); 1670 ( в боковой цепи); 1600 (). Спектр ядерного магнитного резонанса (в сое 1 ) сГ , ррт: 0,9 (т.СН,,); 1,25 (T.CHrjCHa и СНц цепи), 1,85 (т, СН,; пиррол1шин): 2,3 (т.), 4,1 (кв. COOCHj CH,,) ; 5,4 (д. ); 7,55 (д. С СН-С-Т. Пример 4. а) Получение 2,4-ди-(3 -оксо-бутил)-3-( -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-зтил-карбоксилата (А А при R R СНа,-СО С Hrt с Нл / к раствору 2,1 г (0,01 моля) -3- ( -пирролидинил)-2,5-ДИГИДРО-1-пиррол-этил-карбоксилата, цолученного по примеру 1а, добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 2,1 г (0,03 моля) метилвинилкетона в 20 МП простого эфира. Эту операцию проводят в атмосфере азота и защищают от света. Перемешивание продолжают в течеиие б ч, после чего растворитель отгоняют, и полученный остаток выделяют смесью этиловый эфир/петролейный эфир, в которой он кристаллизуется. Затем полученный осадок отфильтровывают. Таким образом, получают 1,5 г -2,4-ди-(3 -оксо-бутил)-3-( -пирролидинил)-2,5-дигидро-1-пиррол-этил-карбоксилата в виде твердого продукта светло-желтого цвета. Выход 43%. Т. пл.1090с после перекристаллизации из смеси этиловый эфир:петролейный эфир (95:5). Инфракрасный спектр поглощения (в CCl4) CMS 1710 ( и ); 1640 (). Спектр ядерного магнитного резонанса (Б CDCU)cf , ррт: 1,25 (т.СНл, СН), 1,8 (м.СН, цикла и боковых цепей), 2,15 (с. СН,,СО). 3,05 и 3,4 (т. СНо пирролидина), 4,15 (кв. ,,). б) Получение -2,4-ди-(3 -оксо-бу Тил)-3-оксо-1-пирролйдин-этил-карб оксилата (А,п В при R R2 CHo,-C -CHi-CH -). Нагревая при кипячении с обратны холодильником течение 1 ч 1,5 г 2,4-ди-(3 -оксо-бутил)-3-( -пирро лидинил) -2, 5-ДИГИДРО-1- пиррол-этил -карбоксилата, полученного по спосо бу 4а, подвергают гидролизу с 10 мл Ш-уксусного буферного раствора. Среду нейтрализуют, добавив карбонат натрия, и экстрагируют хлористым метиленом. Органический раствор нес колько раз промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. После того, как растворитель отгоняют, по лучают желтое масло, которое помещают в небольшое количество этилового эфира. Среду охлаждают до и желтоватый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этиловый эфир:петролёйный эфир (95:5). Таким образом, получают 1,03 г 2,4-ди-(з -оксо-бутил)-3-оксо-1-пир ролидин-этилкарбоксилата. Выход 83%. Т, пл. 104°С. Инфракрасный спектр поглощения (пленка)то,х , см : 1750 (С О, цикл), 1710 (с О в боковых цепях и 0-С-О), Спектр ядерного магнитного резонанса (в соси) (Я , ррт: 1,3 (т. CHjjCHa); 1,35 (м. СН„ боковых цепей); 2,15 (с. ) 2,4 (т. CH,)i 4,2 (т. СН и ). Формула изобретения Спобоб получения производных 1ролидинкарбоновой кислоты общей фо МУ.ПЫ . . где R - алкил с 1-4С, А является группой V - Ч., где R - 3-оксоалкильный радикал R,j-C-CH j -СН,- или 3-оксоалкенильный О радикал R -C-CH CH, R,j - водород, или R;, и RJJ, , когда они идентичны, каждый является водородом R -C-CH -CI О или R,-C-CH CH-, где R, - алкил с 1-5 С, при условии, что когда R и R одновременно являются водородом, А является группой А, о т л и ч а ющ и и с я тем, что на З-оксо-1-пирролидин-алкилкарбоксилат формулыгде R имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе действуют пирролидином в присутствии пара-толуолсульфокислоты при температуре кипения реакционной смеси, полученный при этом енамин общей формулы где R. имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с кетоном общей формулы в «t-C-R. где Rft, - алкил с 1-5 С, R является СН CHjj или С СН-, в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды, образовавшийся енаминокетон или енаминодикетон общей формулы I .CjH/ где R - алкил Ci.-Сл, RI - радикал R,,-C-CH,-CH,j или - -С II О Rj-C-CH CH,j, R, - водород или R и Rn идентичны и представляют каждый R.-C-CH,-СН„ - или R.-C-CH CH , ъ II я 2. 5, „ ОО где RT, - алкил С -Сд , или выделяют или подвергают гидроли984373710

ЗУ в воде, содержащей буферный раст-Источники информации,

вор уксусная кислота/ацетат щелоч-принятые во внимание при экспертизе кого метгшла при температуре кипе- 1. Патент США I 4003911,

НИН среды.кл. 260-326.2, 1977.